化学药品技术转让审评要点及相关要求刘军田详解

化学药品技术转让审评要点及相关要求山东省食品药品监督管理局审评认证中心主要内容一、概述二、原料药生产工艺部分三、制剂处方工艺部分四、质量研究与质量标准部分五、稳定性研究部分一、概述药品技术转让：药品批准文号的所有者按照国家规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。目的：在保证药品的安全、有效和质量可控前提下，促进药品研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，药品技术转让注册行为。法规基础：中华人民共和国药品管理法及其实施办法药品注册管理办法《药品技术转让注册管理规定》（518号文）《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》（38号文）《关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》（101号文）…技术要求：“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”(国食药监注[2010]387号)《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》…概述基本要求：（38号文、101号文）技术审评标准不降低技术转让前后药品质量一致（不降低）技术转让过程不得涉及CFDA审评审批事项内容的变更，例如：修改药品注册标准改变影响药品质量的原料药生产工艺改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺…概述与药品相关的各种改变都可能与产品质量相关“变化是绝对的，不变是相对的”产地发生了改变转出方和转入方对产品理解、把握、经验积累方面的差异生产、质量管理体系、理念有所不同转出方和转入方知识、技术方面积累与生产习惯…概述充分重视技术转让中的“变更”变更需要研究风险必须控制Changemaygenerate“risk”－变化可能产生“风险”　变更研究—针对拟进行的变化所开展的研究验证工作应从技术层面对变更给予充分的评估和验证　变更的原因，变更的程度及对产品的影响求证变更事项对产品质量的影响　评估变更事项对产品安全性产生的风险制定风险控制的具体措施并进行系统验证　　…　概述申报单位必须保证申报资料的真实性并为其负责证明性文件药学研究资料图谱……….概述每项研究均需要进行综合评价、避免仅提供研究资料、数据，无相应的分析评价概述技术转让研究验证工作涉及有实验图谱的需提供全部的实验图谱，如IR、UV、HPLC、GC、MS、NMR、电泳图等，根据图谱上可追溯关键实验信息（如带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、色谱峰保留时间、峰面积、峰高等）等审评时依照《化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准》（国食药监注[2008]271号）来审查图谱的真实性；存在真实性疑问时，还可结合现场核查、图谱溯源来判定概述二、原料药生产工艺部分生产工艺基本要求：详细说明转入方的工艺路线、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转出方的一致性，生产规模的匹配性等提供转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料，并附相关的证明材料，证明该工艺与相关部门批准的生产工艺的一致性建议以表格的形式提交转让双方的设备、工艺步骤、参数、产能和生产中质量控制等的对比。提供转让前后工艺差异的描述，并说明依据及目的转出方工艺步骤（设备）转入方工艺步骤（设备）主要变化及依据原料药生产工艺关注要点：1、转让前后起始原料、工艺路线、工艺参数、试剂级别等原则上应保持一致，不允许发生变更。指导原则：按变更程度分类Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更I类变更：变更试剂、起始原料的来源II类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线…变更程度越大，引发风险越高，需要研究的内容越多原料药生产工艺2、主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更。转让过程中因设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应有充分的验证性研究资料　如：采用不同的搅拌器，影响反应的进程或结晶的过程。　　原料药生产工艺3、生产规模应有匹配性原则上转入方生产规模应在转出方规模的1/10～10倍之间超出以上范围的，应重新对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比原料药生产工艺4、明确过程控制要点及措施—关键工艺步骤和关键中间体的控制列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程对转让双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价原料药生产工艺关键步骤：一般认为，重要合成、精制等操作步骤、较难控制的步骤为“关键步骤”关键工艺参数（CPPs）：某工艺参数的变化会对关键质量属性产生影响，因此应进行监测和控制，方可确保能生产出预期质量的产品技术转让应进行整个生产工艺中各单元反应的关键工艺参数界定和控制研究原料药生产工艺关键工艺参数的界定关键工艺参数的制定是基于风险的考虑，通过质量风险分析来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键工艺参数关键工艺参数一般都会对API的CQAs（关键质量特性）产生重要影响，且具有较大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺参数如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数原料药生产工艺关键中间体控制应列出转让前后生产工艺中的重要中间体的内控标准，并提供中间体的质量控制的合理性依据中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的CQAs的控制相关联基于终产品的CQAs控制的需要，来制定中间体中相关项目的控制限度原料药生产工艺工艺验证根据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则等要求，对生产过程工艺参数进行验证。（518号文）应对转入方生产的至少3批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证和工艺验证报告。应结合转入方产品工艺的变化情况对工艺验证结果进行评价。审评关注双方生产规模、主要生产设备是否发生改变：如改变，应提供其生产能力、设备工作原理的差异、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价证明转入方产品具有良好的稳定性，均符合拟定质量标准的规定原料药生产工艺三、制剂处方和生产工艺部分1、原辅料来源以文字或列表的形式提供转入方产品中所用原辅料的来源说明各原辅料来源与转出方产品中的原辅料来源是否一致原料药来源、辅料种类及来源一般不应发生变更。如来源有变更，应评价其变更的合理性，如研究显示转受双方样品的质量未发生变化，可予以认可2、处方组成以列表的形式给出转让双方的处方，并说明是否有变化以及变化的依据等转入方产品的处方应与转出方处方保持一致，不允许发生处方的变更制剂处方工艺制剂处方工艺成分作用转出方转入方主要变化及原因支持依据处方（mg/片）中试处方（mg/片）大生产处方（mg/片）xxxxxxx活性成分*********无变化微晶纤维素填充剂*********乳糖填充剂*********交联聚维酮崩解剂*********硬脂酸镁润滑剂*********薄膜包衣预混剂包衣材料*********工艺中使用到并最终去除的溶剂乙醇制粒溶剂*********纯化水包衣溶剂*********批量20万片5万片20万片3、制剂生产工艺详细说明转入方的生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、过程控制与转出方的一致性，生产规模的匹配性提供转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料，并附相关的证明材料，证明该工艺与相关部门批准的生产工艺的一致性制剂生产工艺原则上不允许发生变更；如有微小差异，应说明理由，并提供相应的研究资料制剂处方工艺关注要点：（1）主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更。主要设备原理不应发生改变；如在转让过程中根据设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应有充分的验证性研究资料。制剂处方工艺（2）生产规模应有匹配性原则上受让方的生产规模应在转让方规模的1/10～10倍之间。如果超出该范围，应对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料。如因规模变更需要对工艺参数进行相应的微小调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。制剂处方工艺4、关键工艺步骤和中间体的控制列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程。对转让双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价。制剂处方工艺285、工艺验证应对转入方生产的至少3批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证方案和工艺验证报告。审评时结合转入方产品工艺的变更情况对工艺验证结果进行评价。关注转让双方的生产规模、主要生产设备是否发生改变；如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价；证明转入方产品具有良好的稳定性，符合质量标准的规定。制剂处方工艺工艺验证的基本要素：批号、批量、生产设备工艺条件和关键工艺步骤关键工艺参数及工艺参数的可接受范围中间体控制各项检测的抽样方法及检测方法验证结果…………制剂处方工艺工艺验证的重点关注点：1.工艺验证的时间、场所、设备情况2.生产工艺描述：应包括详细的工艺步骤和参数的控制3.工艺验证的批次和批量：至少为连续生产的三批；(三批?)批量与拟定商业化规模匹配；批量与设备相适应；………..制剂处方工艺eg.工艺验证的批量应与设备的生产能力相匹配风险：无法模拟真实生产的状态设备生产能力混合制粒机40kg总混机80kg验证批量1万片2kg（片重200mg）严重不匹配！制剂处方工艺工艺验证的重点关注点：4.工艺验证内容：验证项目应依据确立的关键工艺步骤和参数范围以及变更内容合理设置验证内容与工艺研究情况相匹配，结合工艺研究和结论开展相应的工艺验证对关键工艺步骤和工艺参数进行监测对中间体和终产品进行检测说明取样计划、评价指标、检测结果对出现偏差时的分析溯源方法及控制偏差的措施…………制剂处方工艺工艺验证的重点关注点：5.评价方法科学可行性；评价指标能够科学反映工艺和质量情况6.验证结论拟定的生产工艺和生产过程控制措施是否可行确定的关键工艺条件、关键工艺步骤和关键工艺参数（范围）是否合理可行如果出现偏差，是否进行了分析，控制措施是否可行…………..制剂处方工艺灭菌工艺验证基本要求：终端灭菌工艺：　1.灭菌前微生物污染水平测定：参考控制限度为100CFU/100ml（小容量注射液）2.热分布和热穿透试验：验证中采用的样品情况，温度探头的放置，热分布试验中各温度探头测定结果，恒温阶段温度差异和波动，热穿透试验的F0测定结果。热分布试验重点关注空载和满载热分布试验，小水针可不进行热穿透试验3.微生物挑战试验：微生物指示剂来源、种类、规格，试验结果制剂处方工艺终端灭菌工艺残存概率灭菌法过度杀灭灭菌法验证要求微生物污染水平测定热分布和热穿透试验微生物挑战试验热分布和热穿透试验灭菌工艺验证基本要求：无菌生产工艺：1.培养基模拟灌装验证：培养基种类灌装批次灌装量检验结果其他内容：培养基选择、培养基质量控制、最差条件、试验频次等制剂处方工艺生产工艺过滤除菌工艺无菌分装工艺验证要求培养基模拟灌装验证除菌过滤系统适应性验证培养基模拟灌装验证2.除菌过滤系统适应性验证：滤膜完整性控制微生物截留研究滤器相容性研究—析出物研究、化学兼容性研究、药液吸附研究审评关注：①过滤前后的滤膜完整性测试：提供具体测定方法和结果；②微生物截留试验：挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的具体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试验结果；③普通溶液型注射液：滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，是否提供了供应商总结性的报告；特殊的注射液：是否进行了药液与滤器的相容性研究。…制剂处方工艺376、包装材料和容器列出转让双方产品所用的包装材料/容器，并说明新产地产品的包材/容器与原产地使用的包材是否一致。原则上不允许对包装材料/容器进行变更。直接接触药品包材须符合CFDA目前相关要求制剂处方工艺四、质量研究与质量标准部分总体要求：需根据原料药的理化性质和/或剂型特性以及质量标准等，转入方应选择适当的项目与转出方原生产的药品进行比较性研究，重点证明技术转让并未引起药品中与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变推荐同时与原研产品进行质量对比如果国内外对该品种质控要求已经提高，转入方不能仅采用转出方质控水平较低的质量标准（缺少某些关键项目的，如残留溶剂、有关物质、溶出度等）进行质量对比研究工作；对于缺少必要项目的，需研究增加对比研究项目，提供方法学研究资料，以确证建立起的质量控制方法能有效地控制转让后产品的质量质量研究与质量标准要求增加对比研究项目，非修订质量标准技术转让批准后，仍应执行原标准若转入方希望提高质量标准，可以在文号落地后适时提出修订标准的补充申请，报国家总局审评审批质量研究与质量标准应至少采用三批转入方样品与至少三批转出方样品进行对比研究如果能得到原研产品，推荐同时与原研产品进行质量对比质量研究与质量标准沿用转出方已批准质量标准检验项目的，如转让前后处方工艺、原辅料来源、关键设备、检测项目、方法、限度等均未发生变更的，可不要求提供分析方法验证资料，但需要简要说明转让前后各分析方法的一致性情况；如发生任何变更的，需对有关物质、溶出度、含量等重要项目的检测方法的适用性进行分析，并决定是否需要进行全面的方法学验证。质量研究与质量标准现质控项目对转入方产品适应性的研究与验证系统且有针对性的方法学研究与验证药物溶出/释放方法适应性及验证杂质检测方法适应性考察特殊杂质（聚合物、分子量及其分布…）检测方法适应性含量测定方法的适用性…转让后产品与转让前产品质量的比较研究溶出/释放行为考察杂质谱对比研究特殊杂质及质量对比…质量研究与质量标准方法学对比研究与验证的一般原则检测效能不低于国家标准、中国药典以及现行版ICH成员国药典同品种质量标准方法—专属性、灵敏度、准确度等以及相同多批样品的检测结果对比研究的支持性数据及图谱、相关对比分析、说明检出效能的对比专属性、灵敏度、精密度…相同多批样品检测结果的对比检出更多的杂质相同杂质的检出量更高…科学分析—说明新方法对相应检测的适用性及优势质量研究与质量标准杂质对比分析方法适用性验证：使用新来源的原辅料、工艺变化等可能引入新的杂质，应对原检测方法的适用性进行验证。质量研究与质量标准杂质对比分析应以列表的形式对转让前后的杂质谱情况进行对比研究，并加以分析判断。与转出方样品进行了比较研究的情况，应结合比较研究结果进行评价：①转入方样品杂质种类和含量均未超出转出方样品，或者转入方样品出现新杂质但新杂质未超过鉴定限度，均可以认可；②转入方样品出现新的超过鉴定限度的杂质，原则上不能接受。如申请人已对该杂质进行了详细研究和控制的，可结合变更的具体情况和研究情况进行具体分析处理。质量研究与质量标准释放度/溶出度对比分析　方法具有区分能力与敏感性方法适用性验证：对检测方法的适用性、所进行的验证工作进行评价。采用转让方已批准的质量标准中的溶出度检查方法，必要时也应通过方法学研究确认方法（包括溶出方法、介质、转速等）是否适用于转入方的样品，如果不利于有效控制样品溶出特性（如溶出介质中含有有机溶剂或者较高浓度的表面活性剂、转速过高等），应通过比较研究修订完善或者重新建立溶出度检查方法。质量研究与质量标准释放度/溶出度对比分析　对转让前后样品的溶出情况进行比较研究：普通制剂：属于高溶解性（按BCS分类标准）的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可；属于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与转出方样品进行溶出曲线比较，介质可选择水、0.1M盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液等。对于15分钟溶出不少于85%的情况，可认为溶出一致，不计算f2因子；否则一般应计算f2因子进行比较。质量研究与质量标准释放度/溶出度对比分析　对转让前后样品的溶出情况进行比较研究：缓（控）释制剂：应采用三种不同介质进行释放度的比较研究，计算f2因子，应符合要求；同时与原研品进行对比的，若与原研品采用相同的释放控制机理，在各介质中的溶出度应一致；若采用不同的释放控制机理，释放度对比研究结果仅供参考，审评可不要求释放曲线一致。质量研究与质量标准五、稳定性研究部分应提供受让方3批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，并与转出方产品的稳定性数据进行比较，分析技术转让后产品的稳定性有无差异。考察指标是否全面，涵盖杂质、溶出度、含量等。可参考相关指导原则和中国药典确定稳定性考察项目，不要遗漏加速和长期试验条件、考察时间跨度、取样时间点试验图谱……根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应采用3批转入方样品进行6个月加速及长期留样考察，并与转出方产品的稳定性情况进行对比。重点关注CQAs（溶出度、杂质种类、杂质含量等）等项目的变化非注射剂品种，如转让前后样品均进行了6个月加速试验和至少6个月长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的有效期，但最长为24个月对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为12个月。如与原稳定性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定有效期。稳定性研究如果转受双方产品的原辅料来源、处方工艺等保持严格一致，也可适当减少研究批次和研究时间。518号文：药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。稳定性研究