艰难梭菌感染

艰难梭菌感染诊疗Clostridiumdifficileinfections,CDICONTENTS病原体01定义02流行病学04诊断与评估05发病机制及高危因素03治疗及预后062生长特性严格厌氧（对氧极敏感）结肠中以功能状态的繁殖体存在，且对抗菌药物敏感繁殖体离开肠腔24h死亡芽孢卵圆形抗逆性强外环境中可生存数周或数月非结肠部位以孢子状态存活，对热、酸、化学物质及抗生素高度耐受分离培养环丝氨酸-头孢西丁-果糖-卵黄琼脂平板（CCFA）病原体——艰难梭状芽胞杆菌C.difficileG+杆（1.3-1.6）μm×（3.6-6.4）μm3CONTENTS病原体01定义02流行病学04诊断与评估05发病机制及高危因素03治疗及预后064艰难梭菌感染（CDI）腹泻其他伴随症状：发热，腹痛等无症状CDI抗生素相关性腹泻（AAD）抗生素应用史病因多样伪膜性结肠炎（PMC）组织学，病理学粘膜面附有一伪膜非CDI特异性表现（结合临床）中毒性结肠炎严重的结肠炎症和扩张腹胀，腹痛，发热，水样便伴有脱水，脓毒症可为CDI的严重表现几个容易混淆的概念5CONTENTS病原体01定义02流行病学04诊断与评估05发病机制及高危因素03治疗及预后067正常情况下不致病受双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌等优势菌群的抑制，艰难梭菌处于劣势（<3%）菌群失调优势菌的减少和主导菌群的定位转移，艰难梭菌却大量繁殖并释放毒素黏附+毒素释放毒素A：肠毒素毒素B：细胞毒素发病机制内源性感染居多外源性感染较少见：粪-口8近期抗生素暴露96%的无症状病人14d内均有抗生素应用史症状性病人3个月内有抗生素应用史治疗时间>7d，AAD发生率28.9%第三代头孢菌素，氟喹诺酮类，碳青霉烯类，克林霉素高危病人老年、孕妇、围产期妇女免疫抑制/缺陷：HIV，化疗，恶性疾病，长期使用类固醇药物，器官移植，营养不良，IBD，并存疾病如糖尿病、肾衰等近期病人接触：养老院，CDI同伴，近期住院PPI、H2RI抑制胃酸分泌高危因素IBD是CDI独立危险因素门诊获得性感染比例增大IBD可以在无抗生素使用时即发生CDIIBD的治疗中，免疫抑制剂的使用可能增加/不增加CDI风险，现争议较大。激素对CDI的影响也有争议。生物制剂和氨基水杨酸类无明显引起CDI发病率增加的原因IBD患者合并CDI时临床可表现出非典型特点，包括黏液、血性腹泻，而不是非IBD患者的水样便，这就是难与IBD活跃相区别的地方9CONTENTS病原体01定义02流行病学04诊断与评估05发病机制及高危因素03治疗及预后0610流行病学存在于3%健康人粪便中院内感染病原体之一院内暴露无症状性定居者/携带者：医院内8-50%，康复和长期养老院内50%院内传播方式：医疗工作者的手、衣服、所用器械密切接触的操作：直肠测温；口腔护理或吸痰；进食或服药时；紧急插管；手卫生不合格患者间共用的器械消毒不恰当缺乏有效的环境清洁高毒力菌株BI／NAP1／027及078发病率和死亡率均较高产毒素能力提高16—23倍产生一种二元毒素其余重要的院内感染病原体为MRSA和VRE11CONTENTS病原体01定义02流行病学04诊断与评估05发病机制及高危因素03治疗及预后0612临床诊断怀疑CDI时，注意询问其疾病特异性病史症状，危险因素，潜在并存疾病，有无进展性疾病的征象病原学诊断与评估 毒素检测 毒素A+B酶联免疫检测 快速，方便，特异度高，但敏感性低（39-76%），一般与培养结果结合考虑 谷氨酸脱氢酶（GDH）检测 艰难梭菌可产生大量GDH，敏感度高；产毒株和不产毒株、其他菌株均可产生，特异性不够 细胞毒性试验 检测毒素A和毒素B引起的细胞病变，缺乏一定敏感性，周转时间长，设备技术要求高 培养 敏感性高；不能区别急性感染和感染种类（非产毒性和非病理性菌株也可在培养时生长，这些杂菌可能干扰检测结果），特异性低；培养时间长，需要较高的设备与实验室专业水平 基因检测 核酸扩增 染色体毒性基因：通常是毒素基因tcdA、tcdB或毒素调控基因tcdC，快速，改善敏感性和特异性；适合高毒力菌株进一步鉴定13轻至中度CDI伴腹泻，但未出现严重症状和体征，也没有CDI的并发症重度伴低蛋白血症（<3g）+下面两种表现之一：①WBC＞15,000②腹痛；不伴其他复杂疾病。复杂型至少发展成下面一种症状：进入重症监护病房低血压，使用/未使用血管升压药体温＞38.5°C肠梗阻明显的腹胀精神状态改变WBC＞35，000或<2,000乳酸＞2.2mmol/L；任何器官衰竭的征象诊断与评估14体检有无腹膜炎体征直肠指检排除其他疾病实验室检查判断病情严重度评估其他脏器功能有无败血症放射学检查判断受累范围40%CDI阴性严重度判断：腹水、显著结肠壁强化、肠系膜静脉气体、腹腔内积气及气腹内镜检查鉴别其他类型的结肠炎诊断与评估15CONTENTS病原体01定义02流行病学04诊断与评估05发病机制及高危因素03治疗及预后0616治疗——控制感染传播，保护易感者感染控制措施一次性器具，用完即丢弃；非一次性器具专人专用，用后严格消毒手消毒+手套：次氯酸钠全面消毒隔离及穿防护服的效果尚待证明筛查潜在感染者：现存争议，不推荐对无腹泻者进行常规筛查暂不推荐治疗无症状感染者17治疗——去除诱因尽可能中止相关抗生素的使用若病人患有一种已知的感染，或者临床上处于不稳定或恶化（如败血症）状态，需要保证继续使用抗生素？停不停？and何时停？需要进一步研究在怀疑到确诊CDI之间立即停止使用相关抗生素对疾病的影响依据病人临床状态和医生判断个体化合理使用抗菌药物选用对特定病原体有效的抗菌药物及时降阶治疗保证治疗效果的前提下尽量缩短使用时间18保证出入液量01维持电解质平衡02营养支持03治疗——对症支持治疗19治疗——抗菌一线药物甲硝唑由于价格优势成为首选万古霉素耐受时可避免肠道产生具有万古霉素抗性的肠球菌成人：200-500mgpoqid500-750mgpotid×10-14d优点：可以静脉注射，用于CDI相关性肠梗阻疗效更佳20治疗——抗菌一线药物万古霉素与甲硝唑疗效相似怀孕和哺乳期间，避免使用甲硝唑甲硝唑治疗5-7d无反应，考虑使用剂量万古霉素成人：125-500mgpotid×10-14d万古霉素灌肠可作为辅助治疗手段，成功率70-89%口服药物不能直接到达肠道（Hartmann袋、回肠造瘘、结肠改道等）时，建议加用万古霉素灌肠21治疗22利福昔明rifaximin01非达霉素fidaxomicin02替加环素tigecycline03治疗——其他抗菌药物——利福昔明利福霉素衍生而来的一种半合成抗生素第一个非氨基糖苷类肠道抗生素同万古霉素一样，很难被胃肠道吸收，也不被胃液灭活，通过抑制细菌RNA合成而发挥抗菌活性，在肠道内完全发挥作用在使用甲硝唑或口服万古霉素一个疗程后再用利福昔明治疗，可治愈复发性CDI。这种治疗策略被称为利福昔明“碾压机”，即挑选有CDI复发史的患者，在完成其他抗艰难梭菌疗法后再给予利福昔明治疗2—4周。未能被推荐常规用于复发性CDI的治疗。已出现耐利福昔明菌株，在临床实践中使用利福昔明出现的耐药性的影响尚未被完全了解。近来，利福昔明用于CDI反复发作的辅助治疗。有学者用利福昔明治疗CDI，疗程4周(400或200mg，3次／d，2周)，6例患者接受治疗，其中5例治愈，未复发。——非达霉素靶向于艰难梭菌感染的口服大环内酯类抗生素，抑制细菌RNA聚合酶全身吸收少，在粪便中达到高浓度200mgbidpo×10d最初治愈率与其他药物无明显差异未普遍推荐替换甲硝唑或万古霉素作为一线治疗药物可降低复发率？。体外实验已证明非达霉素能抑制艰难梭菌芽孢的形成已证明非达霉素对CDI的疗效不亚于万古霉素，且最初对此疗法有反应的患者在完成治疗后的28天内CDI的复发率下降。其窄谱抗菌活性和较长的抗生素后效应的特点，其应用前景巨大．——替加环素新的二甲胺四环素，它能够广泛地抑制革兰阳性或阴性菌的活性。但对铜绿假单胞菌无作用半合成的甘胺酰环素类抗菌药物严重CDI患者中使用万古霉素和甲硝唑治疗失败后，替加环素作为补救治疗措施，有比较明确的好处新兴菌株（如具有较高侵袭力的核糖核酸型027、耐药菌株）的出现可能会改变未来抗生素的选择？23益生菌益生菌和益生元的组合制剂益生元选择性促进宿主肠道原有的一种或几种益生菌生长繁殖，而不被宿主消化的物质。治疗——调节肠道菌群合生元能够促进肠道内菌群生态平衡，对宿主起有益作用的活的微生物制剂益生菌及免疫学治疗：目前用于临床辅助治疗的益生菌主要有乳酸杆菌、布拉酵母菌和包含双歧杆菌的混合菌。常用的益生菌疗效有限：细菌种类及数量无法完全模拟正常人体肠道菌群辅助使用肠道益生菌是否可减少复发性艰难梭菌感染尚需进一步研究辅助使用肠道益生菌是否可减少复发性艰难梭菌感染尚需进一步研究(Saccharomycesboulardii)益生菌能够促进肠道内菌群生态平衡，对宿主起有益作用的活的微生物制剂目前应用较多是双歧杆菌和乳酸杆菌。乳酸菌以及其产物细菌素、过氧化氢、生物表面活性物质等可能会刺激产生某种能够抑制或破坏病原体的复合物耗氧菌如铜绿假单胞菌、金葡菌、D组链球菌、粪肠球菌、轻型链球菌、链球菌属，厌氧菌有拜氏梭菌、类杆菌属、青春双歧杆菌、婴儿型双歧杆菌、长双歧杆菌、乳酸菌属、酪酸菌属、非产毒性艰难梭菌和酵母菌等均对艰难梭菌有拮抗作用（营养竞争(氨基酸的消耗等)、代谢产物拮抗、减少毒素产量）益生元选择性促进宿主肠道原有的一种或几种益生菌生长繁殖，而不被宿主消化的物质。可通过胃液屏障直接到达肠道，并被双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道益生菌所利用，并且促进其生长代谢合生元益生菌和益生元的组合制剂益生菌可以补充肠道菌群的数量，促进肠道菌群恢复益生元的加入可以促进益生菌在肠道的有效定植和存活，使益生菌能够更好的发挥生理作用，进一步加强了对宿主健康的调节作用24难治性CDI——常规治疗无效粪便移植粪便替代疗法粪便液体悬液（健康供体的胃肠菌群）鼻胃管，胃镜或结肠镜，直肠导管灌肠/制成胶囊口服给药恢复和补充正常肠道菌群，恢复结肠微生物多样性，增加定植抗力（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）（fecalreplacement）*粪人工组合菌群治疗(syntheticmicrobiotatransplantation，SMT)：人工培养特定的细菌，并组合成最佳比例和数量级的菌群，做成冻干粉或胶囊，以处方药的形式直接口服或经内镜直接输入肠道25指征伴有潜在炎症性肠病近期手术治疗前静注IVIG需要血管加压药物维持血压者，有败血症征象者需要血管加压药物的休克精神状态改变呼衰低白蛋白血症多系统器官衰竭术前急性肾衰干预时机及方式结肠全切除术联合回肠末端造口+直肠残端吻合术（回肠襻造口联合结肠灌洗）无最优时间的直接证据：早期请会诊治疗——外科治疗需要注意的人群内科治疗无效，仍继续进展的严重结肠炎弥散性腹膜炎结肠穿孔粪便移植后仍病情迁延26治愈多脏器衰竭，白细胞<4×109，杆状核粒细胞>10%，休克，中毒性巨结肠，消化道穿孔复发抗生素，毒素吸附剂，细菌疗法（益生菌，粪便移植），免疫球蛋白预后预后不良口服甲硝唑及万古霉素对大部分CDI病人有效27对于抗生素相关腹泻，除针对艰难梭菌进行经验性治疗外，要排除其他病原体所致腹泻可能毒素（+）和培养（+）的意义不同，要客观看待微生物学检查结果几点思考28