b半乳糖凝集素-3

半乳糖凝集素-3研究进展半乳糖凝集素是一类糖粘合蛋白家族，具有多种生物学行为。这些蛋白包含至少一个保守的糖识别域(CRD)，其具有大约130个氨基酸，并根据CRD的识别分为3个主要类别；原型、嵌合体型、衔接重复型。至今为止，galectins家族中15个成分已经被分离和识别。在肿瘤中研究最多的galectins家族是galectin-3(Gal一3)。在现代生物学专题课上，老师向我们讲解了galectin-3的研究进展，她的讲解特别是关于galectin-3与肿瘤转移等关系部分的讲解让我受益匪浅，接下来，我将对以下几个方面进行综述。1、galectin-3的命名及结构特点galectin-3存在多种命名方法，包括：galectin-3、Mac-2、L-29、CBP-35、εBP、RL-29、HL-29、L-34、LBP。galectin-3是一个可与细胞内糖蛋白、细胞表面分子和细胞外基质相互作用的细胞内和细胞外凝集素,由CRD与一个胶原蛋白重复结构域融合而成。galectin-3在galectins家族中具有独特的结构，也就是galectins中唯一的嵌合体型，并且具有如下三个独特的结构域：①一个短的N．末端结构域包含一个丝氨酸磷酸化位点；②一个包含氨基乙酸，酪氨酸，脯氨酸的重复序列；③一个包含了一个糖识别域(CRD)的C一末端结构，C端作用有：碳水化合物识别即凝集素作用、抗凋亡作用、核转运——内有核定位信号。2、galectin-3的合成、转运及分泌galectin-3相对分子质量约31×103，人类galectin-3基因位于染色体14q21~22,由6个外显子和5个内含子组成。galectin-3合成、转运、分泌有如下特点：①缺少信号肽②在胞质中由游离核糖体合成③能被转运到细胞核、线粒体等细胞器④能分泌到细胞外。分泌经典途径是由核糖体→内质网→高尔基体→胞内体→细胞膜→细胞外的途径，显然galectin-3的分泌是通过非经典途径的：它在胞浆内合成，不经过内质网、高尔基体，由小泡直接分泌到细胞外。3、在细胞中分布galectin-3常以同二聚体的形式存在,且在CRD上还具有罕见的串联重复氨基酸侧链.galectin-3主要表达在肿瘤细胞、巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和激活的T细胞表面.galectin-3在小鼠大脑、心脏和胰腺低表达,在肝、回肠、肾脏和肾上腺中表达,在肺,脾、胃、结肠、子宫和卵巢高表达[5].galectin-3主要存在于细胞质中,细胞核和细胞表面也有表达。4、galectin-3功能galectin-3不仅与调节细胞的增殖、凋亡、粘附和迁移等细胞活动有关，还参与免疫调节、肿瘤发生和转移等生理和病理活动。以下我将从几个方面进行分别阐述，重点为LBP在肿瘤细胞转移中作用。1.调节细胞生长和凋亡galectin-3可调节多种细胞生长，外源性galectin-3可刺激成纤维细胞、肾小球细胞和平滑肌细胞生长；内源性galectin-3在细胞生长中起作用。通过转染galectin-3反义寡核苷酸或者反义cDNA而使细胞系galectin-3表达受抑制，则人类乳腺癌细胞的生长均受到明显抑制。2.抗凋亡作用目前有许多证据表明galectin-3可以抑制细胞凋亡。galectin-3表达增高,有利于细胞抵抗由各种因素介导的细胞凋亡,例如,弥漫大B细胞淋巴瘤抵抗由Fac抗体介导的凋亡,乳腺癌细胞株BT549抵抗由4-羟苯基维胺酯介导的细胞凋亡,人类膀胱癌细胞株J82抵抗由肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体介导的凋亡,人类前列腺癌细胞株LNCaP抵抗由顺铂介导的细胞凋亡。galectin-3与凋亡抑制蛋白Bc-l2有明显的序列相似性,在羧基端都含有NWGR基序,而该基序是Bc-l2抑制凋亡所必需的。把galectin-3的NWGR基序的甘氨酸置换为丙氨酸后,则galectin-3抗凋亡作用受到抑制。galectin-3通过调节细胞周期蛋白及其抑制因子的表达促使细胞周期停滞在对失巢凋亡不敏感的G1后期，galectin-3介导G1期停滞包括下调G1~S期细胞周期蛋白水平(CyclinE和CyclinA)和上调其抑制蛋白水平(p21和p27)。galectin-3也能促使G1早期细胞周期蛋白(CyclinD1)表达及相关激酶的激活,使细胞快速通过对凋亡刺激敏感的G1早期。在凋亡刺激物的作用下,galectin-3能转移到核周膜,并浓缩于线粒体内,抑制细胞色素C释放和防止线粒体遭受破坏。3.介导细胞粘附galectin-3是介导细胞粘附的一个重要因子，对细胞-细胞以及细胞-基质粘附均有介导作用。galectin-3通过层连接蛋白、纤维连接蛋白、Mac-2结合蛋白以及其他基质成分支持粘附和扩散，并间接地支持不同的细胞的生长和游动性。galectin-3参与细胞粘附的机制可能是：与配体结合后，galectin-3的效价发生改变，改变发生的直接影响即以单价结合配体的lectin发生空间位阻，在空间上阻碍了与细胞表面整合素的黏着；活化整合素后产生的间接影响，即整合素是galectins的受体，它与galectins的多价结合能以类似于聚集整合素形成活化的复合物。galectin-3可与细胞表面糖基化的CD98结合促使整合素在细胞表面聚集成簇，借鉴增强整合素与其配体的亲和力。galectin-3也能直接结合整合整合素α1β1和CD11b/18，正性或负性调节整合素活性，影响整合素与胞外配体的结合。4.参与炎症反应galectin-3可促进中性粒细胞核层粘连细胞的结合，也介导进入淋巴结的活化树突细胞和通过L-选择的淋巴细胞相结合。galectin-3与IgE和IgE受体结合可以激发肥大细胞和是碱性粒细胞的活化，从而发挥炎症调节作用。Fornarini等人研究发现galectin-3配体90K/Mae-2BP参与保护婴儿免受急性呼吸系感染。研究表明婴儿用富含90K/Mae-2BP的乳汁喂养比用缺乏90K/Mae-2BP的乳汁喂养的婴儿患急性呼吸系感染的机会要小得多。5.galectin-3与肿瘤的关系（1）galectin-3与肿瘤的发生与发展Yoshii等研究发现,正常甲状腺滤泡细胞转染galectin-3cDNA后,galectin-3表达增加,导致细胞获得恶性表型,提示galectin-3可能在维持甲状腺癌细胞的恶性表型中发挥作用；反义抑制galectin-3在人类甲状腺乳头状癌细胞的表达,则该细胞不依赖于贴壁的生长和饱和密度均受到明显的抑制。很多研究表明galectin-3的表达水平与肿瘤的恶性程度有密切关系。（2）galectin-3在肿瘤细胞转移中的作用galectin-3参与肿瘤细胞的增殖、粘附、侵袭、克隆存活以及肿瘤血管生成等过程。肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,迁徙到它处继续生长,形成与原发肿瘤同样类型的肿瘤的过程。这个过程由一系列复杂的步骤组成,包括肿瘤细胞对基底膜和基质的浸润,迁徙能力的增强,免疫监视的逃脱,在靶器官的种植和新生血管形成等。在正常分化上皮细胞,galectin-3的分泌通常是朝着细胞的顶端而不是基底面,而在某些肿瘤细胞,galectin-3的表达增多,并分布于整个细胞表面,增强肿瘤细胞与基底膜和基质的黏附,促进肿瘤细胞向基底膜和基质浸润。galectin-3表达增强使某些肿瘤的迁徙能力增强。通过转染galectin-3cDNA使人类非小细胞肺癌细胞株DLKP过度表达galectin-3,则该细胞株的移动能力、与细胞外基质的黏附能力和在体外的侵袭力均增强。直肠癌细胞株LSLIM6和HM7的galectin-3表达水平下调,细胞株转移能力减弱。进入血管的单个肿瘤细胞绝大多数被机体的自然杀伤细胞消灭。galectin-3介导的肿瘤细胞间的同型聚集有助于肿瘤细胞形成癌栓,抵抗免疫细胞的杀伤作用。外源性的galectin-3与T细胞表面的糖蛋白结合,直接介导T细胞的死亡。新血管的形成是肿瘤细胞在原发部位和继发部位生长的必须条件，同时提供肿瘤细胞随血流传播的途径。galectin-3的糖亲和性能促进血管内皮细胞的有丝分裂，刺激体内和体外毛细血管的形成。galectin-3与ECM中的层黏蛋白(laminin)、Lamp1、Lamp2、IgE和Mac-2等蛋白结合而增强细胞与ECM的黏附作用。galectin-3直接调节如整合素类的黏附分子的分泌，而整合素与层黏蛋白的结合调节细胞与ECM的黏附，从而间接促进细胞与ECM的结合。Mac-2结合蛋白在黑色素瘤细胞表面与galectin-3相互作用可诱导同型细胞聚集，这种聚集作用可被乳糖或抗galectin-3抗体抑制。galectin-3聚集肿瘤细胞、栓塞微血管，从而增加肿瘤细胞的转移潜能。此外，galectin-3能够抑制肿瘤细胞的失巢凋亡，使肿瘤细胞易于随血液传播而不发生凋亡，还能促进肿瘤细胞与基底内皮细胞结合，促进肿瘤的扩散与转移。galectin-3的MMP-2裂解产物可能对肿瘤的转移也有一定作用。5、galectin-3的抑制剂因为galectin-3参与的抗凋亡作用和肿瘤转移等过程，是肿瘤致死的重要因素。而在肿瘤细胞凋亡和转移中，它主要通过受体-配体作用发挥生物学效应。因此，利用糖类等galectin-3抑制剂，干预galectin-3与内源性配体相结合等途径，能调节由galectin-3介导的细胞凋亡、细胞粘附、血管形成和肿瘤转移等过程，实现抗瘤。galectin-3抑制剂包括两大类：①化学及生物合成的小分子（如小肽、寡糖等）②天然产物或经过修饰的天然产物（多糖类如人参多糖）。6、通过本节课的学习，我对galectin-3有了初步的了解，它作为半乳糖凝集素中研究比较广泛的成员之一，被发现参与多种生理和病理过程。其异常表达不仅与肿瘤生物学特征密切相关，还可作为某些肿瘤的诊断、治疗和预后评价的标志物。而galectin-3的许多生物学功能和效应发挥机制还有许多尚不清楚，有待进一步研究，并有可能成为人们研究肿瘤的新目标、新方法。