过渡金属催化肟类化合物的反应研究进展_冉陇飞

有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW * E-mail: guanzhh@nwu.edu.cn Received June 9, 2012; revised August 29, 2012; published online September 10, 2012. Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21272183, 21002077), the Fund of New Scientific Stars of Shanxi Province (No. 2012KJXX-26) and the Fund of Education Department of Shaanxi Provincial Government (No. 12JK0611). 国家自然科学基金(Nos. 21272183, 21002077)、陕西省科技厅“陕西省青年科技新星”基金(No. 2012KJXX-26)和陕西省教育厅基金(No. 12JK0611) 资助项目. 66 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 DOI: 10.6023/cjoc201206011 综述与进展 过渡金属催化肟类化合物的反应研究进展 冉陇飞 梁 浩 关正辉* (合成与天然功能分子化学教育部重点实验室 西北大学化学与材料科学学院 西安 710069) 摘要 按照反应类型的不同, 对近年来过渡金属催化肟类化合物反应的研究进展进行了综述, 主要包括酮肟的还原酰 化反应, 肟类化合物的催化偶联反应, 胺化反应以及肟类化合物与炔烃的环化反应. 关键词 肟; 过渡金属; 还原酰化; 催化偶联; 胺化; 环化 Progress in Transition Metal-Catalyzed Reactions of Oximes and Their Derivatives Ran, Longfei Liang, Hao Guan, Zhenghui* (Key Laboratory of Synthetic and Natural Functional Molecule Chemistry of Ministry of Education, Department of Chemistry & Materials Science, Northwest University, Xi'an 710069) Abstract The recent progress in transition metal-catalyzed reactions of oximes and their derivatives is reviewed in this pa- per. The reactions mainly based on reductive acylation, catalyzed coupling, amination, and cyclization of oximes and their derivatives. Keywords oximes; transition metal; reductive acylation; cross coupling; amination; cyclization 肟是一类非常重要的有机化合物, 其在醛酮的保护 与脱保护、贝克曼重排合成酰胺、醛肟脱水合成腈等方 面具有广泛的用途, 另外肟在合成手性胺、药物中间体 以及具有生物活性的各类杂环化合物等方面也具有巨 大的潜力. 因此, 用肟类化合物构筑结构复杂的碳-碳、 碳-杂原子键一直是化学工作者所关注的重要领域之一. 近几十年来, 人们在钯、铑、铜等过渡金属催化的 肟类化合物新反应研究方面, 已经取得了巨大的进展, 发现了许多有效的催化体系. 在此, 我们结合自己的研 究课对该领域的一些研究进展进行了总结. 1 酮肟的还原酰化反应 烯酰胺及其衍生物广泛存在于天然产物及合成药 物之中. 它们是非常重要的有机合成中间体, 常作为原 料用于亲核加成、环加成、交叉偶联等反应中. 在立体 选择性构筑 C—C, C—N 键, 特别是在不对称催化氢化 合成手性胺等领域具有重要的用途. 因此, 烯酰胺的合 成一直是化学工作者研究的一个热点. 1975 年, Barton 等[1]报道了用酮肟和乙酸酐为原料, 吡啶为溶剂合成烯酰胺的方法(Eq. 1). 该小组研究了不 同还原剂对反应的影响, 结果发现Ti(OAc)3比Cr(OAc)2 具有更好的还原效果, 并随后又报道了用 Fe 粉作还原 剂的酮肟还原酰化反应[2]. N HO H H Ac2O N H Ac H H py, reflux (1) Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 67 1998 年, Burk 等[3]研究发现在乙酸和甲苯作用下, 用 Fe/Ac2O 也可以将肟转化成烯酰胺(Eq. 2). 此反应对 于环状或非环状酮肟都能得到较好的结果, 当 R1 为非 氢原子取代基时, 所得产物为 E/Z 型混合物(E∶Z＝3∶ 2). 同年, Zhang等[4]报道了以DMF作溶剂Fe/Ac2O的酮 肟还原酰化体系, 获得了较好的结果. DMF 溶剂的使用 降低了反应温度, 提高了反应的转化率. R NOH R1 R NHAc R1 Fe, Ac2O, HOAc toluene, 75 ℃ 40% ~ 85% (2) 2008 年, Singh 等[5]使用三烷基膦作为还原剂用于 酮肟的还原酰化反应, 获得了较好的结果(Scheme 1). 他们尝试了一系列有机膦化合物, 其中 1,2-双(二苯基 膦)乙烷(DPPE)、三乙基膦(Et3P)、三丁基膦(n-Bu)3P 都 取得了很好的效果. 该方法操作简单, 所得产物易于分 离纯化, 适用于烯酰胺的大量制备, 但是由于含磷化合 物具有一定的毒性, 并且环境不友好, 所以一定程度上 限制了反应的应用范围. O NOH NHAc NH2OH HCl R3P Ac2O NaOAc MeOH toluene reflux . Scheme 1 2009 年, 我们[6]发展了 Rh/C 催化氢气还原酰化酮 肟合成烯酰胺的新方法(Eq. 3). 该方法催化剂用量较少, 仅为底物的 0.5 mol %, 产率高, 实验方法简单, 条件温 NOH R2R1 NHAc R2R1 NHAc NHAc MeO NHAc NHAc MeO MeO NHAcNHAc NHAc NHAc Ac2O, solvent, r.t. 5 88% 7 82% 8 81% 6 82% 1 65% 3 70% 4 66% ( )n ( )n (3) 2 85% Rh/C, H2 (100 kPa) 和, 反应在室温下即可进行, 特别是对于环状烯酰胺的 合成更为有效. 同年, Tang 等[7]采用 Fe(OAc)2代替 Fe 粉作还原剂 进行肟的还原酰化, 得到了较好的结果(Eq. 4). 此方法 可以避免铁粉在醋酸溶剂中的放热现象, 大大减少铁的 用量, 反应条件温和, 产物易分离纯化且收率高, 是合 成烯酰胺的一条有效途径. R1 NOH R NHAc R1 R Ac2O, AcOH Fe(OAc)2, THF (4) 最近, 我们[8]发展了 CuI 催化的酮肟还原酰化制备 烯酰胺的新方法, 以 NaHSO3 作还原剂, 在 1,2-二氯乙 烷溶剂中, 合成了一系列不同结构的烯酰胺(Eq. 5). 与 其他方法相比, 具有原料易得, 官能团容忍度高, 操作 简便, 成本低等优点, 更为重要的是还原剂 NaHSO3 的 运用, 使该工艺无论在有机合成还是在工业应用方面都 有很好的前景. N OH NHAc NHAc NHAc AcHN NHAc NHAc O2N NHAc F NHAc NHAc MeO NHAc NHAc Cl NHAc MeO NHCOC2H5 n CuI, NaHSO3, Ac2O DCE, 120 oC n (5) 1 83% 9 95% 14 95% 11 77% 12 58% 2 92% 15 92% 5 74% 16 79% 10 71% 13 69% 我们推测该反应的机理可能是通过以下两个主要 步骤完成的, 如 Scheme 2 所示: (1)酮肟在乙酸酐的作用 下生成肟酯中间体A; (2)肟酯A 在Cu(I)作用下, 经过两 步电子转移得到氮负离子中间体 C, 随后 C 被酸酐酰化 得酰亚胺 D, 异构化即得目标产物烯酰胺 E. 有机化学 综述与进展 68 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 Cu+ R N R N O R NHAc Cu2+ Cu+ Cu2+ D R N OH Ac2O R NOAc R N Ac2O A B C NaHSO3 Cu(II) Cu(I) E - Scheme 2 2 肟类化合物的催化偶联反应 过渡金属催化的偶联反应是形成碳-碳键, 碳-杂原 子键最有效的方法之一, 目前已被广泛应用于有机合成 领域. 近年来, 过渡金属催化肟类化合物参与的偶联反 应逐渐被人们关注, 主要集中在寻找新的催化体系和配 体, 探索反应机理和扩大反应的应用领域等方面. 1984 年, Cofffen 等[9]在(PPh3)2PdCl2和 CuI 催化下, 以化合物 17作底物, 室温下即可发生分子内的C—O键 偶联反应, 得到苯并异恶唑衍生物 18, 产率达到 80%, 但因缺乏底物通用性, 该方法并没有被广泛应用(Eq. 6). I Cl N HO Cl Et3N/CH2Cl2, r.t., 2 h O Cl N Cl CuI/(Ph3P)2PdCl2 1817 (6) 在此基础上, Maitra和Wailes等[10]使用 1,10-菲啰啉 作为配体, CuI 为催化剂, 甲苯或DMSO 作溶剂, Cs2CO3 为碱的条件下实现了芳基酮肟及醛肟与溴代、碘代芳香 烃分子间的 C—O 键交叉偶联反应, 用以合成肟醚衍生 物(Eq. 7). 在该反应体系中, 酒石酸钾钠作为一种添加 剂, 在反应过程中起到了重要作用, 这是因为它可以与 反应过程中生成的 Cu(II)形成螯合物, 有效地抑制了酮 肟的脱肟分解副反应. X RAr N OH RAr N O Cs2CO3 X = Br, I + CuI (0.1 equiv.) 1,10-Phenanthroline (0.2 equiv.) toluene, 110 oC or DMSO, 30 oC R = Aromatic, Alkyl groups, H (7) 2010 年, Tois 等[11]报道了应用 N,N 型配体, 使用 CuI作为催化剂, 以THF作溶剂, t-BuONa为碱在室温条 件下催化了分子内的 C—O 键偶联反应, 成功合成了一 系列异噁唑类化合物 20 (Eq. 8). 他们对多种配体进行 了考察, 发现 N,N 型配体 1,10-菲啰啉 L1, 四甲基乙二 胺(TMEDA) L2, N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA) L3 对于 该反应都现出了很好的活性, 而甘氨酸配体 L4 的活 性却很差. N HO Br R N O R N N N N NH HN H2N OH O CuI (10 mol%) L3 (30 mol%) t-BuONa (200 mol%) THF, r.t. (8) 19 20 L1 L2 L3 L4 同年, Buchwald 等[12]报道了(allyPdCl)2作为催化剂, 二芳基膦为配体, 甲苯为溶剂, CsCO3 为碱, 65 ℃条件 下芳香卤代物与乙酰羟肟酸乙酯 21 的 C—O 键偶联反 应, 反应产率为 70%～95% (Eq. 9). 他们发现加入催化 量的二芳基膦配体 L5, L6 是该反应成功的关键, 主要 原因在于它可以有效地促进钯的还原消除. X R EtO N Me OH Cs2CO3, toluene O N OEt Me R (allyPdCl)2 ( 0.5 ~ 2.5 mol%) L5 or L6 (Pd:L = 1:2) 65 oC, 1 ~ 12 h (9) 21 22 + i-Pr Pr-i Pr-i OMe(t-Bu)2P MeO i-Pr Pr-i Pr-i (t-Bu)2P L5: L6: 此外, 过渡金属催化的肟类化合物与芳基硼酸的偶 联反应由于反应条件温和、有机硼试剂低毒以及稳定性 好, 底物适用范围广, 产物易于分离等特点, 已被应用 于碳-碳、碳-氮键的构筑. 2007 年, Liebeskind 等[13]报道了一种条件温和并且 高效的铜催化 C—N 键偶联反应(Eq. 10). 该反应使用 CuTC 或 Cu(OAc)2作为催化剂, 在无外加氧化剂和碱的 条件下, 肟酯与芳基硼酸(或有机锡化合物)偶联合成亚 胺. 研究者在拓展底物时发现, 当芳基硼酸作为偶联试 剂时, 五氟苯甲酰肟酯相对于乙酸肟酯具有更好的反应 Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 69 效果. 然而, 当有机锡化合物作为偶联试剂时, 乙酸肟 酯化合物则反应的更好. 值得一提的是, E/Z 型的肟酯 化合物均能得到相同比例的目标产物, 表明该反应不会 受到立体化学的影响. R1 R2 N OR' R1 R2 N R3 R3Sn(n-Bu)3 R3B(OH)2 R' = Ac, COC6F5 + or Cu(I) or Cu(II) DMF, Ar or air 50 ~ 70 oC 23 52% ~ 98% (10) R1, R2 = aryl , heteroaromatic, alkyl R3 = aryl, alkenyl for B; aryl, heteroaryl, and alkenyl for Sn 此外, 作者对反应的机理也给出了合理的解释：首 先Cu(I)催化剂与肟酯化合物中的N—O键氧化加成, 随 后参与反应的芳基硼酸或有机锡化合物发生转金属化 反应, 最后还原消除即得最终产物(Scheme 3). R3 R1 R2 N Cu X R1 R2 N Cu X OCOR R1 R2 N OCOR R1 R2 N R3 CuIX IIIIII R3 MRCO2 M Scheme 2 2008 年, Liebeskind 等[14]又报道了采用 DMF 作溶 剂, Cu(OAc)2作催化剂, 在 4 Å 分子筛共同作用下 α,β- 不饱和肟酯和烯基硼酸的 C—N 键偶联反应, 该方法操 作简单, 条件温和, 产物 26 收率从中等到优良(43%～ 91%), 为合成多取代的吡啶衍生物提供了一种有效的 方法(Eq. 11). 他们研究发现, 该反应对硝基、酯基、腈 基、氯和溴等取代基都具有很好的官能团容忍性, 碘代 化合物也能够得到对应目标产物, 4 Å 分子筛的作用是 防止中间体氮杂三烯的水解. R1 N R3 R2 OCOC6F5 B R5 R4HO OH N R5 R4 R3 R2 R1 + Cu(OAc)2 (10 mol%) DMF air, 4 A MS 50 oC, 2 h; 90 oC, 3 h (11) 24 25 26 。 反应可能的机理如 Scheme 4 所示：首先 α,β-不饱和 肟酯与烯基硼酸在铜盐的催化下发生 C—N 键偶联, 随 后偶联产物发生电环化反应, 再经过空气氧化即得目标 产物. R1 N R3 R2 OCOC6F5 B R5 R4HO OH N R5 R4 R3 R2 R1 R2 R5 R1 N R3 R4 N R1 R3 R2 R5 R4 cat. Cu+ a) heat b) air Scheme 4 2009 年, Huang[15]和 Meyer 等[16]几乎同时报道了使 用 Cu(OAc)2 作催化剂, 以吡啶为碱, 1,2-二氯乙烷作溶 剂, 在室温条件下芳香肟和苯基硼酸的 C—O 键偶联反 应(Eqs. 12, 13). N R2 OH R1 (HO)2B R3 Cu(OAc)2, py N R2 O R1 R1 B(OH)2 R2 N O R1 R2 N OH R3 + DCE, r.t., 24 ~ 36 h Cu(OAc)2, DCE py, 4 A MS air, 72 h, r.t. + (12) (13) 。 2010年, Cai等[17]将一种新型固载Cu的聚合物作为 催化剂用于苯基硼酸和肟的 C—O 键偶联反应, 取得了 很好的效果(Eq. 14). 由于这种聚合物固载的金属催化 剂有着很高的催化活性和选择性, 并可回收循环利用, 因此在有机合成化学中具有一定的应用前景. 虽然关于肟类化合物的催化偶联反应研究已经取 得了一定的进展, 但寻找高效、多功能和更简单的催化 体系仍然是本领域的研究热点之一. 最近, 我们[18]报道 了 CuBr 催化肟酯与醛的偶联反应合成吡啶类化合物的 新方法(Eq. 15). 我们首先研究了以 CuI 作催化剂, DMSO 作溶剂的 条件下苯乙酮肟酯与苯甲醛的偶联反应情况, 令人满意 有机化学 综述与进展 70 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 B(OH)2 R3 R1 R2 N OH R1 R2 N O R3 N O PS O O N OSP O O Cu AcO AcO + Cat. Cat. = (14) DCE, py, 50 ℃ N OAc O H R2 N R2 R1 R 1 R1 + CuBr (10 mol%) NaHSO3, DMSO 120 oC( )n ( )n ( )n n = 1, 2 (15) 地得到了对称的三取代吡啶化合物, 产率达 30%. 在此 基础上, 对反应条件进行了系统研究(结果见表1), 发现 DMSO 是理想溶剂, 在反应温度 120 ℃, 催化剂 CuBr 用量为 10 mol%的条件下, 催化反应效果最佳. 在该催 化体系中加入 NaHSO3 能够有效地抑制肟酯的分解, 提 高反应效率. 表 1 不同催化剂和溶剂对肟酯与醛偶联反应的影响 a Table 1 Influences of different catalysts and solvents on the coupling of oxime acetate with aldehyde Entry Catalyst Additive Solvent Yield/% 1 CuI — DMSO 30 2 CuI NaHSO3 DMSO 79 3 CuBr NaHSO3 DMSO 89 4 CuCl NaHSO3 DMSO 77 5 Cu2O NaHSO3 DMSO 61 6 Cu(OAc)2 NaHSO3 DMSO 60 7 CuBr NaHSO3 NMP 78 8 CuBr NaHSO3 1,4-Dioxane 42 9 CuBr NaHSO3 Toluene 35 10 CuBr Na2SO3 DMSO 32 a Reaction conditions: acetophenoe oxime acetate, 0.9 mmol; benzaldehyde, 0.3 mmol; catalyst, 10 mol%; additive, 0.9 mmol; solvent, 5 mL. Ar at 120 ℃ for 2.5 h. 实验表明：该催化体系具有广泛的底物适应性, 含 有不同官能团的底物都能得到很好的结果. 富电子芳环 较缺电子芳环的肟酯化合物具有更高的反应活性, 相 反, 对于芳环上带有吸电子基团的醛类化合物则表现出 了更好的反应效果, 并且发现位阻效应对反应的影响甚 小. 值得注意的是, 在该反应条件下, 两种不同的肟酯 与醛也可以进行交叉偶联, 三种吡啶化合物的总产率高 达 82%～92%, 其中非对称的吡啶化合物为主要产物, 这为合成非对称的三取代吡啶化合物提供了一种新方 法(Eq. 16). N MeO OAc O H N MeO X N X OAc N MeO OMe N X X ++ CuBr (10 mol%) NaHSO3, DMSO 120 ℃ (16) + + major 35% ~ 39% X = H, F Cl, Br 根据实验观察和相关文献报道 , 我们提出了如 Scheme 5 所示可能的机理. Ph N OAc A B C D F Ph N Ph N Cu2+ Ph HN Cu2+ Ph O Ph NH Ph OCu2+ Cu+ Cu2+ Ph N OAc Ph N Ph OCu2+ Ph NH2OAc (HO)Cu2+ Ph N Ph Ph 2 Cu2+ 2 Cu+ N Ph PhPh Cu+ E Scheme 5 3 肟类化合物的胺化反应 1999年, Narasaka等[19]用Pd(PPh3)4/Et3N体系, DMF 作溶剂, 在 80 ℃的条件下催化 γ-δ 不饱和肟酯化合物 发生分子内的胺化反应(即Heck胺化反应), 顺利合成了 吡咯类化合物 27. 随后, 他们[20]还将该反应运用到异喹 啉 28, 吡啶 29 等含氮杂环化合物的合成, 也都取得了 很好的效果(Scheme 6). 2005 年, Abell 等[21]也用该催化体系成功合成了咪 唑类化合物 31 (Eq. 17). Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 71 OCOC6F5 Ph N HN Ph N OMe OCOC6F5 N N R OCOC6F5 N Me R Me3SiClPd(PPh3)4, Et3N DMF, 80 oC, 1 h 27 85% DMF, 80 oC 29 62% DMF, 80 oC R = Me, Et, Ph 28 63% ~ 77% CH2Cl2, r.t., 0.5 h Pd(PPh3)4, (n-Bu)4NCl, Et3N Pd(PPh3)4, (n-Bu)4NCl, Et3N Scheme 6 R N N Bn OCOC6F5 N N Bn R Me[Pd(PPh3)4] (10 mol%) Et3N (5 equiv.) DMF, 80 ℃ R = PhCH2 Ph(CH2)2 CO2Me (17) 30a 30b 30c 30 min 30 min 3 h 31a 72% 31b 70% 31c 30% 30 31 随后, Kamijo 等[22]对该类反应的机理给出了较为合 理的解释, 如 Scheme 7 所示：首先加入的 Pd(0)催化剂 与脒肟 30 中的 N—O 键发生氧化加成生成 Pd(II)中间体 A, 然后分子内迁移插入到碳碳双键生成中间体 B, 接 着 β-H 消除得到二氢咪唑 C, 最后异构化生成产物 31, 反应过程中生成的 Pd-H 物种在 Et3N 作用下, 重新生成 具有催化活性的 Pd(0)络合物实现催化剂的循环. Et3N N NR Bn PdC6F5OCO R N N Bn OCOC6F5 R N N Bn Pd OCOC6F5 N NR Bn N NR Bn C B A C6F5CO2H Et3N Pd0 Pd 31 30 . H OCOC6F5 Scheme 7 尽管传统的钯催化 Heck 胺化反应在合成各类含氮 杂环化合物方面起着重要的作用, 但这种方法主要适用 于 γ-δ 不饱和肟酯类化合物的分子内胺化, 所以在一定 程度上限制了该类反应在有机合成中的应用[23]. 2010 年, Hartwig 等[24]使用 Pd(dba)2 作催化剂, 以 Cs2CO3 为 碱, 甲苯作溶剂, 150 ℃温度下实现了肟酯类化合物分 子内芳环 C—H 键直接胺化合成取代吲哚(Eq. 18). 该反 应无需外部氧化剂, 克服了传统方法利用芳香卤代物制 备芳胺类化合物所带来的环境污染, 为研究肟酯类化合 物的催化胺化反应提供了一种新的策略. R2 N OAc R3 R1 R3 H N R2R1 Pd(dba)2 (1 mol%) Cs2CO3 (1 equiv.) Toluene, 150 oC, 24 h (18) Hartwig 等对该反应的机理也进行了深入研究, 并 给出了合理的机理解释(Scheme 8). 首先催化剂 Pd(0)与 肟酯化合物32中的N—O键发生氧化加成, 生成中间体 I, 然后异构化得中间体 II, 中间体 II 发生邻位 C—H 键 活化得到中间体 III, 最后通过还原消除生成目标产物 和 Pd(0)催化剂, 或者是中间体 I 先发生 C—H 活化最后 再异构化生成吲哚产物 33. Pd OAc Ph N Ph NH Pd OAc Ph NH Pd HOAc Ph N OAc Ph H N I II Ln Ln Ln 3233 LnPd0 Scheme 8 值得注意的是, 他们用Pd(PCy3)2代替Pd(dba)2作催 化剂与肟酯化合物 34 进行反应, 首次分离得到了 Pd(II) 化合物 35, 并用 X 射线衍射方法对 35 的结构进行了证 实. 在适当的反应条件[150 ℃, 甲苯作溶剂, Cs2CO3 (1.0 equiv.)]下, 化合物 35 可得到 31%的目标化合物 36, 为该类反应的机理研究提供了重要线索(Scheme 9). 几乎同时, Chiba 等[25]报道了使用 PdCl2(MeCN)2/ MgO 催化体系, 1,2-二氯乙烷作溶剂, 80 ℃条件下催化 肟酯类化合物 37 经过分子内芳环 C—H 键的直接胺化 合成取代吲哚 38 的反应(Eq. 19). 为了探索反应的机理, 他们选用氘标记的肟酯化合 物 39 为底物, 结果发现该反应的动力学同位素效应值 为 1, 这说明该胺化反应经历的是一个亲电芳香取代过 有机化学 综述与进展 72 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 Ph Ph N OCOC6F5 Pd(PCy3)2 Ph Ph N Pd Cy3P C6F5OCO PCy3 Cs2CO3 (1 equiv.) H N Ph + toluene, r.t. toluene, 150 oC, 2 h 36 31% 35 56% 34 Scheme 9 O N N Me OCOC6F5 O N H Me O N O R R PdCl2(MeCN)2 (25 mol%) MgO (5 equiv.) ClCH2CH2Cl, 80 oC (19) 37 38 程, 而不是 σ 键裂解或者碳氢活化过程(Eq. 20). O NMe2 N Me OCOC6F5 D H N H Me O NMe2D N H Me O NMe2H + PdCl2(MeCN)2 (25 mol%) MgO (5 equiv.) ClCH2CH2Cl, 80 oC (20) 39 KH/KD = 1 : 1 最近, Bower 等[26]报道了 P[3,5-(CF3)2C6H3]3作为一 种高效的配体被用于温和条件下的钯催化 Narasaka- Heck 环化反应(Eq. 21). 实验结果发现, 不同类型的膦 配体如 Xantphos, P(p-FC6H4)3, P(p-CF3C6H4)3 等在 Pd2(dba)3 的 作 用 下 对 反 应 都 有 影 响 , 当 采 用 P[3,5-(CF3)2C6H3]3作为配体时效果最好, 目标产物40收 率可达 93%. 有趣的是, 含有环戊烯、环庚烯的底物也 能完成反应, 而且都得到了满意的结果; 含有氯、溴取 代基相对于无取代基的反应来说, 所需温度较高, 反应 时间较长, 产率偏低. 4 肟类化合物与炔的反应 近几年来, 研究肟类化合物与炔烃在过渡金属催化 下的偶联反应也倍受关注. 2007 年, Cheng 等[27]报道了 RhCl(PPh3)3 作催化剂, 以甲苯作溶剂, α,β-不饱和酮肟 R1 N R2 C6F5OCO R1 N R2 H H Cl N H H Br N H H N H H Ph N H H Ph ( )n [Pd2(dba)3] (2.5 mol%) P(3,5-(CF3)2C6H3)3 (10 mol%) DMF (0.1 mol/L), Et3N (4 equiv.) 60 ~ 120 oC ( )n R = alkyl,aryl,cyclopropyl 40 20% ~ 93% (21) 44 63%43 20% 41 82% 42 89% 45与炔的反应, 合成了取代吡啶类化合物 46, 收率可达 92% (Eq. 22). 该方法也可以应用于异喹啉类化合物的 合成. R1 R2 R3 N OH R4 R4 RhCl(PPh3)3 NR3 R2 R4 R4 R1 + (22) 45 46 (3 mol%) toluene,130 oC 此外, Cheng 等还深入研究了肟 47 和 48 与不对称 炔烃进行加成环化反应时, 这一催化体系对反应区域选 择性的影响(Scheme 10). RhCl(PPh3)3 N OH Ph R5 N Ph Ph R5 RhCl(PPh3)3 N R5 Ph N OH N Ph R5 toluene,130 ℃+ + toluene, 130 oC + R5 = Me R5 = Et 48% 30% 58.5% 16.5% R5 = SiMe3 80% R5 = H 51% 47 48 R5 Scheme 10 随后, Cheng 等[28]进一步利用 RhCl(PPh3)3作催化剂 研究了不同类型酮肟化合物(49a, 49b, 49c)和炔的反应, 合成了异喹啉和四氢喹啉类衍生物 50 (Scheme 11). 该 体系对含有不同取代基团的肟类化合物都表现出了良 Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 73 好的适应性, 反应的产率都较好. 对于此反应 , 他们提出了一个可能的机理 , 如 Scheme 12所示：首先, 苯乙酮肟49a中的N原子与Rh(I) 配位, 接着发生邻位C—H活化生成中间体B, 中间体B 脱去一个 PPh3 配体后与炔烃配位, 再经过炔烃的顺式 插入, 得到中间体 C 或 C', 随后还原消除得加成产物 D, 最后发生电环反应, 脱一分子水即得目标产物 50a. 2011 年, Zhao, Jia 和 Li 等[29]在 CH3OH 溶剂中, 采 用[RhCp*Cl2]2作催化剂, CsOAc 作添加物, 在 60 ℃条 件下通过肟与炔烃的交叉偶联反应制得了异喹啉化合 物(Eq. 23). 该方法只需要 1 mol%的催化剂, 产率就高 达 95%, 而且无需隔绝空气与水, 在温和条件下便能顺 利进行. N R2 OH R1 N R2 R3 R4 R1 R3 R4 + [RhCp*Cl2]2 (1 mol%) CsOAc (30 mol%) MeOH, 60 oC, 12 h (23) 此外, 作者对反应的机理也进行了深入研究, 先是 提出了三种可能的机理(Scheme 13), 并逐一通过实验 对其进行了验证, 最终认为 Pathway c 所描述的机理最 为可能. 首先, Rh(III)化合物与苯乙酮肟(51)发生亲电金 属化形成物种 I, 接下来与炔配位形成中间体 II, 随后 在酸作用下质子化脱水生成铑(V)物种 III, 经还原消除 即得目标产物, 同时释放出 RhX3, 从而完成催化循环. 最近, Ellman 等[30]又报道了 α,β-不饱和酮肟与末端 炔烃在[RhCl(coe)2]2/P(O-i-Pr)3 催化下的偶联环化反应, 一锅法顺利合成了多取代吡啶化合物, 产率从中等到优 良, 并且表现出了较高的立体选择性(Eq. 24). 研究者发 现, 在该反应中三异丙氧基膦(P(O-i-Pr)3)作为一种简单 廉价的有机磷配体可以有效抑制末端炔的自偶联. N R2 R3 R1 HO R4 N R1 R2 R3R4 N R4 R3 R2 R1 + + [RhCl(coe)2]2 (5 mol%) P(OPr-i)3 (20 mol%) THF, 134 oC, 24 h (24) R3 R4 RhCl(PPh3)3 (3 mol%) N OH N R3 R4 N HO Ph O N OH O N R4 R3 N Ph R4 R3 toluene, 130 ℃,12 h 49a 49b 49c 50a 50b 50c Scheme 11 N OH R3 R4 [Rh(PPh3)3Cl] N OH H N OH H Rh(I) N OH Rh H R3 R4 N OH Rh H R3 R4 N OH Rh R3 R4 N OH R3 R4 Rh H N R3 R4 H OH -H2O N R3 R4 -PPh3 -PPh3 A BC D 50a [Rh(PPh3)2Cl or +PPh3 electrocyclization 49a C' E Scheme 12 有机化学 综述与进展 74 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 RhX3 R N R R N R HX R R N OH R R RhX2 X N Ph Ph O N R R HX N OH R R H N RhX2 OH N R R RhX3 HX H2O Ph Ph OH N RhX - RhX3 - H2O III I II 51 base, -HX Pathway c Pathway b Pathway a Scheme 13 2010 年, Chiba 等[31]将[Cp*RhCl2]2-NaOAc 催化体 系应用于肟酯化合物和炔烃的反应, 得到了较好的结果 (Eq. 25). 该反应在中性氧化还原体系里, 以 CH3OH 为 溶剂, 反应温度为 60 ℃, 顺利得到了异喹啉类化合物 52. 此反应的特点是肟酯化合物中的含氮定位基团可以 作为一种良好的内部氧化剂作用于催化循环, 避免了以 往该类反应中的常用外加养化剂[32]. N Me OAc Ph Ph N Ph Ph Me+ [Cp*RhCl2]2 (2.5 mol%) NaOAc (30 mol%) MeOH, 60 oC (25) 52 在此研究基础上 , 该课题组 [33] 还报道了使用 Cu(OAc)2-[Cp*RhCl2]2 双金属催化体系, 以 DMF 为溶 剂, 60 ℃条件下用芳基酮肟酯与炔烃合成杂环化合物 的新方法(Eq. 26). 通过这种方法, 无论顺式和反式的肟 酯化合物都能得到很好的结果, 甚至含有吲哚、苯并呋 喃、呋喃、吡咯、噻吩基的酮肟化合物反应也都得到较 高的产率. 当用 Cu(OAc)2-[Cp*RhCl2]2 催化体系代替 [Cp*RhCl2]2-NaOAc 催化体系时, 可显著提高部分产物 的收率, 如化合物 55 的产率可从 42%提高到 82%. 最近, Chiba 等[34]对该反应体系作了进一步优化, 使用[Cp*RhCl2]2-CsOPiv 作催化剂, 以 CH3OH 作溶剂, 空气为氧化剂, 60 ℃条件下用 α,β-不饱和酮肟 61 与炔 顺利合成了吡啶类化合物 62 (Eq. 27). 与此同时, Rovis 等[35]也对该类反应进行了深入研 究, 使用[Cp*RhCl2]2 和[CptRhCl2]2 作催化剂, 以三氟乙 醇(TFE)作溶剂, 在过量的 K2CO3 存在下实现了肟类化 合物与非对称炔烃的反应(Eqs. 28, 29). 该反应条件温 和, 催化剂简单易制备, 为合成多取代吡啶和异喹啉类 化合物提供了一条新的合成途径. N N PhPh Boc Me N N Pr-nn-Pr Boc n-Bu O N Pr-nn-Pr Me N N Pr-nn-Pr Ts Me N Me Me Me Ph Ph N Ph Ph Ph Ph O N Pr-nn-Pr Me S N Pr-nn-Pr Me N R OAc Ph Ph N Ph Ph R Cu(OAc)2 (10 mol%) 56 91% 57 86% 60 91% 58 91% 59 91% 53 99% 54 78% 55 82% (42%) + [Cp*RhCl2]2 (2.5 mo%) DMF, 60 oC (26) N R3 H R2 R1 OH Ph Ph N Ph Ph R1 R2 R3 CsOPiv (30 mol%) + [[Cp*RhCl2]2 (2.5 mol%) CH3OH, 60 oC under air (27) 61 62 N R OH R1 Y X N R Y X R1+ [ [Cp*RhCl2]2 (2.5 mol%) or [ [CptRhCl2]2 (2.5 mol%) K2CO3 (200 mol%) TFE, 45 oC (28) Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 66～75 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 75 Ph Me/Et N R OH Y X Me/Et N R Ph Y X + (29) [ [Cp*RhCl2]2 (2.5 mol%) or [ [CptRhCl2]2 (2.5 mol%) K2CO3 (200 mol%) TFE, 45 oC 根据实验结果和相关文献报道[32b,32d], 他们对反应 的机理进行了研究. 他们认为该反应可能的机理是：首 先α,β-不饱和醛肟与Rh原子中心配位形成络合物A, 络 合物 A 在碱的作用下继而发生转化次数限制的 C—H 活化反应形成新的五元环络合物 B, 接着插入炔烃得到 七元环金属络合物 C, 最后还原消除即得目标产物, 并 释放出 OH－(Scheme 14). t-Bu Bu-t Rh N OH MeHO O KO R t-Bu Bu-t Rh N OH Me Rt-Bu Bu-t Rh N OH Me R R R R R N Me R R R N Me HR OH OH- A B C + + + [RhCpt(OCO2K)n] Scheme 14 5 结论和展望 综上所述, 肟类化合物正越来越广泛地被应用于天 然产物或生物活性化合物的合成中[36]. 尽管在过去的 十几年里, 金属催化的肟类化合物反应研究已取得一些 进展, 但是许多方法仍然有待进一步提高, 如催化剂昂 贵, 反应效率差, 对底物结构有局限性等, 因此发展更 为有效的肟的新反应具有重要的意义. 我们相信新的进 展和应用还会不断涌现, 过渡金属催化的肟类化合物反 应将会在有机合成以及相关研究领域占有越来越重要 的地位. References [1] (a) Boar, R. B.; McGhie, J. F.; Robinson, M.; Barton, D. H. R.; Horwell, D. C.; Stick, R. V. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1975, 1237. (b) Boar, R. B.; McGhie, J. F.; Robinson, M.; Barton, D. H. R. J. Chem. 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