1侵袭性真菌感染治疗及指南的变迁-2013西安-GHM

null天津市南开大学第一中心医院ICU 高红梅天津市南开大学第一中心医院ICU 高红梅 侵袭性念珠菌感染治疗及指南的变迁 - Guideline Understanding目 录目 录-*-指 南 简 介要 点 解 读临 床 启 示1234指南变迁ESCMID-2012年念珠菌病诊治指南 ─非中性粒细胞减少成年患者ESCMID-2012年念珠菌病诊治指南 ─非中性粒细胞减少成年患者-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012:ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012:Developing European guidelines in clinical microbiology and infectious diseases。 Diagnostic procedures Non-neutropenic adult patients prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT) patients with HIV infection or AIDS指南制定的背景及目的-*-指南制定的背景及目的侵袭性念珠菌病仍是一项极具挑战性的临床并发症，好发于伴一种或多种基础疾病或手术干预的患者。 最新的时点患病率研究报道显示：ICU患者中念珠菌血症的发病率为6.9/1000，7.5%ICU患者接受了抗真菌治疗。 念珠菌血症可导致死亡率增加20%-49%。 由于目前临床尚缺乏充分可靠、快速的真菌检测手段，多数患者的起始治疗被延迟。 抗真菌治疗最佳起始时点的确定仍是一项严峻的挑战 。 Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 指南制定专家组指南制定专家组学术机构： EFISG── ESCMID(欧洲临床微生物与感染性疾病学会) 真菌感染研究组 通讯作者： Oliver A. Cornely 德国科隆大学 内科医学博士 Andrew J. Ullmann 德国Julius-Maximilians大学 内科Ⅱ感染病 医学博士指南推荐强度及证据质量级别指南推荐强度及证据质量级别推 荐 强 度 (SoR)-*-证 据 质 量 级 别 (QoE) Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, II级证据补充索引II级证据补充索引为提高证据评估的透明度， II级证据增加了以下可靠性定义-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 指南内容指南内容侵袭性念珠菌病感染的治疗 - 预防治疗、经验性治疗、抢先治疗、靶向治疗 特殊情况真菌感染的治疗 - 导管相关性血流感染、尿道感染、眼部念珠菌病、念珠菌性脑膜炎、念珠菌性心内膜炎、骨关节念珠菌病-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 循证证据指南推荐抗真菌 治 疗目 录目 录-*-指 南 简 介要 点 解 读临 床 启 示134指南变迁234null抗真菌治疗 预防治疗、经验性治疗 抢先治疗、靶向治疗特殊情况的治疗-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 抗真菌预防治疗抗真菌预防治疗-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, Antifungal prophylaxis-EvidenceAntifungal prophylaxis-EvidenceFluconazole Ketoconazole Caspofungin Itraconazole Nystatin Amphotericin B and the echinocandins have not been sufficiently evaluated in this indication 卡泊芬净在预防治疗中的应用卡泊芬净在预防治疗中的应用研究：多中心、随机双盲、安慰剂对照研究 研究对象： Ostrosky-Zeichner L, Shoham S, Vazquez J, et al. Msg-01: A multicenter, randomized, doubleblind, placebo controlled trial of caspofungin (cas) prophylaxis vs placebo followed by preemptive therapy for invasive candidiasis (ic) in high-risk adults in the critical care setting. Preliminary results. In: SHEA Annual Scientific Meeting. Dallas, Texas, United States, 2011. A risk score based on ICU stay for at least 3 days, mechanical ventilation, broad-spectrum antibiotics, and central venous catheter, together with at least one of: parenteral nutrition, dialysis, pancreatitis, systemic steroids, or other systemic immunosuppressive agents can identify patients at high risk(>10%) of IC, who benefit from caspofungin prophylaxis.Antifungal prophylaxis-RecommendationsAntifungal prophylaxis-RecommendationsFluconazole prophylaxis against invasive candidiasis is recommended in patients who recently underwent abdominal surgery and had recurrent gastrointestinal perforations or anastomotic leakages. 预防治疗推荐：ICU患者预防治疗推荐：ICU患者-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 经验性治疗(发热驱动的治疗)经验性治疗(发热驱动的治疗)--持续发热且具有IFI风险的患者，在未获得微生物学诊断证据之前，可考虑进行经验性治疗 业已证实：早期经验性治疗可显著提高的生存率. --但目前，经验性治疗的最佳启动时机尚未确定 经验性治疗药物的选择，需综合当地的真菌感染流行病学特征、药物的相互作用等因素.-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 经验性治疗(发热驱动的治疗)-Evidence经验性治疗(发热驱动的治疗)-EvidenceMorrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3640–3645. Schuster MG, Edwards JE Jr, Sobel JD et al. Empirical fluconazole versus placebo for intensive care unit patients: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 83–90. … -*-早期经验性抗真菌治疗 有效减少念珠菌血症患者死亡率5. Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-5早期经验性抗真菌治疗 有效减少念珠菌血症患者死亡率回顾性队列分析157例念珠菌血症患者-*-抗真菌治疗的延迟时间（小时）n=9n=10n=86n=52首次真菌培养结果阳性12h内接受抗真菌治疗的住院死亡风险较12h后开始抗真菌治疗的患者低，治疗时间延迟(>12h)是患者死亡风险的独立决定因素 (AOR, 2.09; 95% CI, 1.53-2.84; P=0.018)。一项2001年至2004年来自Barnes-Jewish医院根据医疗记录与药房数据库研究显示：氟康唑经验性治疗无效研究显示：氟康唑经验性治疗无效-*-Ann Intern Med. 2008;149(2):83-90资 助氟康唑经验性治疗 成功率及30天死亡率与安慰剂相当氟康唑经验性治疗 成功率及30天死亡率与安慰剂相当Ann Intern Med. 2008;149(2):83-90-*-44/12248/127RR(95% CI):0.95(0.69-1.32), P=0.78RR(95% CI):1.36(0.82-2.24), P=0.23抢先治疗(诊断驱动的治疗)抢先治疗(诊断驱动的治疗)针对微生物学诊断念珠菌阳性，但未确诊为IFI的患者; 血清及血浆的(1,3)-β-葡聚糖检测(G试验)是抢先治疗依据之一，由于其不是特异性针对念珠菌的，目前尚不能可靠地确诊侵袭性念珠菌病，因此只能作为患者临床特征诊断的一部分; 呼吸道分泌物中分离出念珠菌，决不是启动治疗的依据，而只是念珠菌在某一部位定植的证据; 抢先治疗的药物选择应依据检测到的真菌种类而定。-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 侵袭性念珠菌病及念珠菌血症的 经验性治疗及抢先治疗推荐侵袭性念珠菌病及念珠菌血症的 经验性治疗及抢先治疗推荐-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 强烈推荐棘白菌素类 用于念珠菌血症的靶向治疗强烈推荐棘白菌素类 用于念珠菌血症的靶向治疗-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 靶向治疗靶向治疗每例念珠菌血症患者，即使是血培养监测无症状的患者，都需进行靶向治疗; 两性霉素B是一个非常强效的抗念珠菌药物，但其显著的毒性作用限制了其的临床使用; 与两性霉素B、脂质体两性霉素B相比，卡泊芬净具有强效低毒的优势备受推崇; 棘白菌素类药物抗真菌活性广，获得性耐药很少见，且无明显的药物相互作用; 目前尚无充分证据的研究评价棘白菌素对近平滑念珠菌的非劣效性。-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 靶向治疗的疗程、减至口服治疗 以及念珠菌血症的诊断靶向治疗的疗程、减至口服治疗 以及念珠菌血症的诊断-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, null抗真菌治疗特殊情况的治疗念珠菌血症导管管理念珠菌血症导管管理念珠菌血症中，强烈推荐移除静脉导管。当无法移除静脉导管，则优选两性霉素B含脂制剂或一种棘白菌素类药物。-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 尿路念珠菌感染尿路念珠菌感染念珠菌尿常见于住院患者，尤其是留置导尿管者。念珠菌尿判定范围很广，可治可不治。 棘白菌素类无法达到高尿液浓度，因此很少作为泌尿系统感染用药。但已有一些卡泊芬净成功治疗的病例。-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 念珠菌脑膜炎念珠菌脑膜炎棘白菌素类药物的低渗透性，限制了其在中枢神经系统感染中的使用。-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 念珠菌心内膜炎、骨关节念珠菌病中 卡泊芬净的推荐念珠菌心内膜炎、骨关节念珠菌病中 卡泊芬净的推荐-*-Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, 骨关节念珠菌病念珠菌心内膜炎目 录目 录-*-指 南 简 介要 点 解 读临 床 启 示134指南变迁234null非粒缺成人患者侵袭性念珠菌感染指南变迁: ESCMID vs IDSA guidelineCornely et al. Clin Microb Infect 2012; DOI: 10.1111/1469-0691.12039CID 2011:52（15 February）e56-e93非粒缺成人患者侵袭性念珠菌感染指南- EFISG/ESCMID guidelines 2012非粒缺成人患者侵袭性念珠菌感染指南- EFISG/ESCMID guidelines 2012血培养酵母菌阳性(AII)或经验治疗(CIIu)开始抗真菌 治疗Strongly recommended: 棘白菌素 (AI)Moderately recommended: L-AMB or 伏立康唑 (BI)Marginally recommended: 氟康唑 or ABLC (CI)Not recommeded (D): AMB 伊曲康唑 泊沙康唑 联合治疗 Cornely et al. Clin Microb Infect 2012; DOI: 10.1111/1469-0691.12039 u-uncontrolled trialsnull全球念珠菌体外药敏监测数据(1997-2007)Pfaller MA, JCM, 2010,48(4): 1366–1377null中国ICU侵袭性念珠菌病 病原学及药敏试验研究China-SCAN 工作组 2011-9-20null研究目的：了解我国ICU患者中侵袭性念珠菌感染的流行病学特征，并了解真菌的体外药物敏感性. 总负责：东南大学附属中大医院ICU主任邱海波教授，全国63家医院67个ICU病房共同参加，共收集249例患者的389株菌 研究时间：2009年11月至2011年4月. 研究内容：ICU侵袭性念珠菌感染的多中心观察性研究. 具体实施：分离自各中心确诊的侵袭性念珠菌感染患者的菌株送到北大医院中心实验室统一进行念珠菌菌种鉴定和药物敏感性检测.研究目的与设计研究方法对来自全国不同医院危重病房的念珠菌血症患者血培养阳性的念珠菌菌株进行鉴定. 采用显色培养基(Chromagar)和酵母菌鉴定试剂盒(API 20C AUX试剂盒)方法进行鉴定确定菌种，必要时进行rDNA 测序. 按照美国临床实验室化研究所(CLSI)的微量液基稀释法抗真菌药物敏感性试验M27-A3，测定念珠菌菌株的体外药物敏感性. 分别测定对氟康唑(FLC)、伊曲康唑(ITC)、伏立康唑(VRC)、两性霉素B(AMB)和卡泊芬净(CAS)等药物的敏感性.研究方法null结果-不同念珠菌菌种分布 (n=389) null(n=389)结 果-不同地区菌株分布null结果—药敏试验（MIC90）nullFLC耐药菌株24株(6.17%)、中介44株(11.3%) -主要表现在对光滑(58%)、希木龙(13.3%)、近平滑等非白念的敏感性较低 -白念菌株的敏感比例 为 92% (145/156), 非白念为75.5% (176/233) -24个菌株中23株(95%)同时对ITC耐药，7株(29.2%)对VRC和ITC都耐药。结果—药敏试验结果—药敏试验VRC耐药7株(1.8%)、中介7株(1.8%) 对VRC耐药的7株同时都对FLC耐药，未发现VRC单独耐药的菌株 耐药菌株为：近平滑3株、白念2株、光滑1株、希木龙1株 VRC对光滑的敏感性相对其他菌种较低，敏感菌株占86%（43/50） 未发现AmB 耐药的菌株； 所有测定的念珠菌株均对CAS敏感。 结果—药敏试验null不同念珠菌种对氟康唑的敏感性null不同念珠菌种对伏立康唑的敏感性null中国ICU危重患者的念珠菌血症主要由白念珠菌引起，其次为近平滑念珠菌、热带念珠菌以及光滑念珠菌，有少部分由希木龙念珠菌、季也蒙念珠菌、克柔念珠菌所致. 国内首次发现由Candida pelliculosa、Candida nivariensis和Candida ernobii等少见念珠菌所引起的念珠菌血症。 绝大多数病原性念珠菌对于常见抗真菌药物具有良好的敏感性；耐药菌株主要表现在光滑念珠菌对氟康唑耐药，所占比例很小。 但氟康唑的敏感性相对较低为82%，要注意是否有耐药上升的趋势，需要在今后的研究和监测中继续关注。结 论问 ICU患者念珠菌感染菌种与不同危险因素关系？菌种变迁的原因？新分离菌种的致病性确定 药敏结果与临床联系，对应耐药株的临床及预后？ 耐药发生与治疗用药有无关联？ 深入探讨耐药问 题目 录目 录-*-指 南 简 介要 点 解 读临 床 启 示134指南变迁234临床启示临床启示卡泊芬净可作为腹腔内念珠菌病、侵袭性念珠菌病及念珠菌血症的预防治疗. 念珠菌血症的起始靶向治疗强烈推荐棘白菌素类(如卡泊芬净）. 念珠菌血症的治疗疗程为念珠菌血症结束后至少14天，直至以每天一次的血培养结果为阴性为止. 念珠菌血症患者，强烈推荐拔除内置导管。如果导管无法拔除，脂质体两性霉素B或棘白菌素优于唑类药物。 念珠菌心内膜炎、骨关节念珠菌病推荐卡泊芬净治疗. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039, nullCase Reportnull一般资料 患者，男性，70岁。 病史 主因“寒战高热2天”入院。 11天前在泌尿外行B超引导下左侧经皮肾镜钬激光碎石，留置DJ管。 Casenull入院时（2012年4月16日） 神志清，呼吸促，急性病容。 T 38.3℃，P:125次/分，R:22次/分，BP:85/56mmHg, 两肺呼吸音粗，双肾区叩击痛（+）。 血Rt：WBC 20.14×109/L,N 95.6%,Hb 76g/L, Plt 97×109/L N 95.4%。 生化：Cr 288.1 umol/L,RS7.07mmol/L,ALT 160.2IU/L↑， AST62.6IU/L↑。 BGA：PH 7.35,PCO2 19mmHg,PO2 106mmHg,HCO3- 10.5mmol/L,BE -15.1mmol/L,SO2 98%。 Case2012-4-15 泌尿B超 描述： 右肾形态大小正常；左肾体增大，集合系统扩张积液，腔内透声不佳，可见中等回声团块。 提示： 左肾积水，左肾盂内充满中强回声团（血块？） 右肾集合系统轻度分离 双侧输尿管上段扩张 2012-4-15 泌尿B超 2012-3-21 泌尿B超（术前） 左肾多发结石，左肾旁囊肿 右肾多发小结石2012-3-21 泌尿B超（术前） 2012-3-21 心脏B超（术前） 左房增大，左室壁增厚 主动脉硬化 主动脉瓣，二尖反流（轻度） 升主动脉增宽 左室顺应性减低 2012-3-21 心脏B超（术前） Case-入院诊断Case-入院诊断泌尿系感染？ 双肾积水 感染性休克 急性肾功能不全 代谢性酸中毒 肝损害 左肾结石经皮肾镜钬激光碎石术后 双肾结石QuestionQuestion感染源（where?） 病原菌？ (what？) 怎么治？ (how? ) 治 疗-- where? Or what？2012-4-16 T:38.5℃- 39.5℃，WBC 20.14×109/L,N 95.6%,Hb 76g/L, Plt 97×109/L N 95.4%。 连续留取血、痰、尿培养，反复影像学检查； 液体复苏 抗生素：亚胺培南 2012-4-17(2d) T:38.8℃- 39.6℃，血Rt：WBC 34.9×109/L,N 96.1%,Hb 79g/L. Plt 66×109/L. PCT 63ng/ml, G test <10pg/dl 2012-4-18(3d) 血培养回报：阴沟肠杆菌(双份 ),亚胺培南敏感治 疗-- where? Or what？治 疗-- where?/what?/How?2012-4-18 10Am(3d) T:38.5℃- 39.5℃，血Rt：WBC 30.94×109/L,N 96.5%,Hb 74g/L. B超引导下行左侧肾盂穿刺引流术，引出血性液体，查引流液培养。 抗生素：亚胺培南 2012-4-18 2Pm 突发抽搐，呼吸浅慢，心率降至43次/min，无尿 心肺复苏,气管插管，机械通气，血管活性药， 持续血液净化治疗 抗生素：亚胺培南+替考拉宁 治 疗-- where?/what?/How?治 疗-- where?/what?/How?2012-4-21 (6d) T:37.5℃- 38.2℃， 引流液培养:阴沟肠杆菌, 血培养：阴沟肠杆菌（双份） 机械通气 持续血液净化治疗 抗生素：亚胺培南+替考拉宁 2012-4-22(7d) T 38.7-39 ℃,寒战, 血Rt：WBC 19.39×109/L Hb 95g/L Plt 114×109/L，N 91.4%。 留取血，尿，左肾引流液培养。 机械通气 持续血液净化治疗 抗生素：亚胺培南+替考拉宁+卡泊酚净 治 疗-- where?/what?/How?治 疗-- where?/what?/How?2012-4-25(10d) T:37.5℃- 38.2℃，脱机,拔除气管插管. 血培养(双份)：白色念珠菌;引流液培养：白色念珠菌;尿培养：白色念珠菌 G Test >1000pg/ml. 间断血液净化治疗 抗生素：亚胺培南+ 替考拉宁+卡泊酚净 2012-4-27(12d) T 37.3-38.1 ℃，尿量>3000ml, 停止血液净化治疗 抗生素：亚胺培南+卡泊酚净 治 疗-- where?/what?/How?治 疗-- where?/what?/How?2012-5-09(24d) T 36.7-37.2 ℃ 血培养/引流液培养：无微生物生长。 抗生素：卡泊酚净 2012-5-14(29d) 拔除肾盂引流管，尖端培养无细菌生长 抗生素：停用卡泊酚净,伏立康唑口服X10d 治 疗-- where?/what?/How?2012-5-12 泌尿B超 2012-5-12 泌尿B超 双肾体稍大 右肾多发囊肿，右肾轻度扩张 左肾轻度积水伴多发结石 2012-5-15 腹部B超2012-5-15 腹部B超胰腺回声欠均 脾大2012-5-15 泌尿B超 2012-5-15 泌尿B超 左肾多发结石伴积水 右肾多发囊肿 2012-5-21/27 泌尿B超 2012-5-21/27 泌尿B超 左肾结石伴积水 右肾多发囊肿 腹部CT(21012-5-23)腹部CT(21012-5-23)左肾多发结石，左侧肾盂、肾盏及输尿管上段壁增厚伴轻度积水，考虑炎性，右肾多发囊肿转归--2012-5-31 出院 血Rt：Hb 78.00g/L、WBC 9.15 ×109/L、Pt 230.00 ×109/L，74.10%。 生化: Cr73.6umol/L、ALT27.6IU/L、AST26.3IU/L 转归--抗生素应用及体温变化抗生素应用及体温变化 伏立康唑 科赛斯 他格式 泰能侵袭性真菌感染 （Invasive fungal infection，IFI）侵袭性真菌感染 （Invasive fungal infection，IFI）IFI定义：真菌侵入人体组织、血液并在其中生长 繁殖，因致组织脏器损害和功能障碍及炎症反应的 病理和病理生理过程, 是院内感染常见的类型之一Case-QuestionCase-Question首次感染时间？术前/术中 真菌感染来源? 培养第一/二次?不易检出 继发感染？持续发热/引流管 临床实践有待解决的问题临床实践有待解决的问题 引进或探索更加敏感、特异的诊断方法 建立危险度分级标准，实施预防和治疗 设计临床试验，提供循证医学证据 遵循指南和原则，不断完善与补充 标准剂量、足够疗程 耐药问题 个体化治疗 nullThank you for your kind attention