徐禾丰
工艺验证
世界范围工艺验证进展
现代验证系列
美国食品与药品管理局工艺验证定义变更
提供特定生产工艺能始终如一
地生产出符合预先确定的规格
标准和质量特性的产品高度保
证文件化证据(1987年05月
《工艺验证一般原则指南》)
2011年01月《工艺验证:一般原则与惯例》
收集并评估从工艺
阶段一直到商业化生产的数
据,用这些数据来确立科学证据,证明该工艺能够始
终如一地生产出合格产品
2
工艺验证(PV)是该工艺在建立
的参数内操作,可以有效实施并
重复产生一个符合预定规格标
准与质量属性中间体或原料药
的文件证据(ICH-Q7)
工艺验证(工艺开发)“传统”方式
魔法数字是3…
三(3)个成功连续的验证批次=期间工艺经过验证!
最终生产工艺基于开发到临床阶段,通常以一种
科学或技术驱动,重点关注
• 改进合成,经常是合成策略
• 放大
• 改进一个(或几个)单元操作/工艺步骤
• 解决设备相关/技术问题
• 化学计量学在七十/八十年代引入,主要作为一种
基于科学/技术
进行工艺开发辅助工具
3
工艺验证“新”方式
来自EMA与FDA新指南协调了工艺验证活动与产
品生命周期概念,以及现有FDA指南,作为
FDA/ICH工艺指南
• ICH-Q8,Q9,Q10
生命周期概念连接
• 产品与工艺开发
• 商业生产工艺确认
• 在日常商业生产期间保持工艺处于受控状态
因此新工艺验证指南支持
• 工艺改进
• 通过良好科学革新
4
什么是受控的工艺?
可变输入 恒定输出
控制策略
前馈 反馈
采用工艺
原料
中间工艺物料
环境
工艺参数
实时质量测试
(实时放行)
最终产品测试
5
一个工艺验证可实现的方式
6
其是什么?
2011年01月
美国食品与药品管理局发布工业指南:
《工艺验证:基本原则与实施》
来替换1987年版
《工艺验证指南》
7
1. 介绍新工艺验证指南
2. 了解新工艺验证理念
3. 了解新工艺验证现状
8
指南:历史透视
2002年09月美国FDA倡议加强面向21世纪制药
现行药品质量管理规范(cGMP)的产物
• 实施基于科学与风险药品审核与产品质量方法
• 更加关注工艺与产品设计
• 来自国际监管机构专家,消费者,政府部门, 学术
界与业界团体参与编制指南文件
9
美国食品与药品管理局工艺验证指南
• 2008年11月
《工艺验证:一般原则与
惯例》(草案)
• 2011年01月
《工艺验证:一般原则与
惯例》(最后版本)
10
欧洲药品管理局工艺验证指南
• 2010年5月
《修订工艺验证指南
概念文件》
• 2012年03月
《工艺验证指南》(草
案)
11
世界卫生组织工艺验证指南
• 2013年04月
《药品生产质量管理规
范》验证的附件7:非无
菌工艺验证的修订草案
12
东盟工艺验证指南草案
13
• 2013年03月
• 《药品注册提交生产工
艺验证数据指南》
• 附录C:质量源于设计作
为工艺验证其它方法指
南(草案)
美国注射剂协会工艺验证技术报告
• 2013年02月
第60号技术报告《工
艺验证:一个声明周期
方式》
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诠释美国食品与药品管理
局2011年01月《工艺验证:
一般原则与惯例》
可操作性强
生命周期阶段方式
第一阶段
工艺设计
第二阶段
工艺确认
第三阶段
持续工艺确证
商业分销
工艺验证“新”定义
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工艺开发 工艺验证 生命周期管理
工艺验证
工艺设计
ICH-Q8&Q9
工艺性能
确认
持续工艺
/质量确证
GLP 第二阶段 第三阶段 商业化 提交文件 第一阶段
关键概念
• 理解变异来源
• 探测并测量变异来源
• 理解变异对工艺与成品质量属性影响
• 控制变异来源与其呈现的对工艺与成品属性风
险一致
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工艺设计–变异与控制
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“历史”方式
可变原料
输入到工艺中 可变输出 固定工艺
可变工艺模式
可变原料
输入到工艺中 一致输出 可变工艺
持续质量确证
新指南要点
• 工艺验证涉及到产品生命周期所采取的一系列
活动
• 第一阶段:工艺设计
• 第二阶段:工艺确认
• 第三阶段:持续工艺确证
• 许多活动发生在一个以上阶段(生命周期思维
…)
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工艺验证阶段
第一阶段
工艺设计
第二阶段
工艺确认
第三阶段
持续工艺
确证
构建并
捕捉工
艺知识
建立一
个控制
策略
设施设
计以及
公共设
施以及
设备确
认
工艺性
能确认
实施
控制
策略
新工艺/新产品阶段框图
第一阶段
工艺设计
第二阶段
工艺确认
设施设计以及
公共设施以及
设备确认
工艺性能确认
(PPQ)
第三阶段
持续工艺确证
评价/确认
分销
焦点-变异
理解
探测
响应
从输入到输出到控制
“未控制变异是质量的敌人”
戴明
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新工艺验证指南基本理念
• 质量源于设计(QbD)
• 风险管理
• 生命周期
• 科学
• 知识与理解
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有关工艺验证的问题
• 我是否对我的生产工艺有信心吗?更具体地说,
用什么科学证据保证我工艺能够始终如一地提
供优质产品?
• 如何证明我的工艺按预期方式工作?
• 我如何知道我的工艺仍然受控?
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徐禾丰
工艺验证
工艺验证进展
现代验证系列
工艺验证�世界范围工艺验证进展
美国食品与药品管理局工艺验证定义变更
工艺验证(工艺开发)“传统”方式
工艺验证“新”方式
幻灯片编号 5
幻灯片编号 6
其是什么?
内容
指南:历史透视
美国食品与药品管理局工艺验证指南
欧洲药品管理局工艺验证指南
世界卫生组织工艺验证指南
东盟工艺验证指南草案
美国注射剂协会工艺验证技术报告
生命周期阶段方式
工艺验证“新”定义
关键概念
工艺设计–变异与控制
新指南要点
工艺验证阶段
新工艺/新产品阶段框图
焦点-变异
新工艺验证指南基本理念
有关工艺验证的问题
工艺验证�工艺验证进展