pictet-spengler缩合反应

http://www.hxtb.org 化学通报 2006年 第 69卷 w065 Pictet-Spengler 反应 程辟 1 陈纪军 1,2* (1中国科学院昆明植物研究所 植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室； 2中国科学院西南基地抗病毒天然药物联合实验室 昆明 650204) 摘 要 Pictet-Spengler(P-S)反应是合成四氢异喹啉和β-咔啉衍生物的有效方法，在构建含氮杂环体 系中占有非常重要的地位。本文对近年来 P-S 反应的催化体系、反应的选择性以及改进型的 P-S 反应进行 了综述，并对固相 P-S 反应也作了相应的介绍。 关键词 Pictet-Spengler 反应 含氮杂环体系 Progress in Pictet-Spengler Reaction Cheng Pi1, Chen Jijun1,2* (1 State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West China, Kunming Institute of Botany; 2Joint-Laboratory of anti-Viral Natural Medicines, Kunming Branch, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650204) Abstract Pictet-Spengler (P-S) reaction is a methodology to synthesize tetrahydroisoquinoline and β-carboline derivatives effectively and plays an important role in the construction of N-containing heterocyclic system. In this paper, the catalytic system, reaction selectivity and the improvement of P-S reaction were reviewed together with an introduction of solid phase P-S reaction. Keywords Pictet-Spengler reaction, N-Containing heterocyclic system Pictet-Spengler(P-S)反应至今已有将近 100 年的历史[1]，现在该反应仍然是合成四氢异喹啉和β- 咔啉衍生物最为有效的方法[2]。上述两类化合物在生物碱中较为常见，其中 1,2,3,4-四氢异喹啉类生 物碱在植物中分布较广，具有抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性：Boyd 等[3]从 Ancistrocladus korupensis 分离得到一系列具有抗 HIV 活性的四氢异喹啉生物碱 Michellamine 衍生物，其作用靶点为抑制病 毒株 HIV-1 RF 逆转录酶，EC50值最高达 2μm；Tan 等[4]研究发现四氢异喹啉生物碱氧-甲基土根微 碱磺酸盐和白屈菜碱同样对 HIV-1 逆转率酶具有较好的抑制作用；2002 年笔者之一从中国民间植物 药紫茉莉的根部分离出一种结构简单的四氢异喹啉生物碱，该化合物对 HIV-1 逆转录酶具有一定的 抑制作用[5]；此外，关于具有抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱的生物来源、分离、结构鉴定等内容 在 Scott 等[6]的综述中有十分详尽的介绍。 半个世纪以来，具有生物活性的天然产物人工合成已经成为人们关注的焦点，其中 P-S 反应作 为多种生物碱全合成过程中最基础的一步反应在近年来受到广泛关注[7,8]。典型的 P-S 反应历程是芳 香基乙基胺类衍生物与醛在酸催化下发生缩合生成烯胺，活化后的烯胺再与富电子的芳香环(主要是 苯环)反应生成新的碳碳单键而成环： RCHO HX N R X - NH R NH2 + 碱催化 P-S 反应报道较少，在碱性条件下咪唑环可以形成一个 N 负离子中心，经过一系列的负 程辟 男 26 岁，博士生，现从事具有抗 HIV 活性先导化合物的结构修饰与合成研究。*联系人，E-mail: chenjj@mail.kib.ac.cn 2005-09-022 收稿，2006-01-17 接受 http://www.hxtb.org 化学通报 2006年 第 69卷 w065 2 电荷转移，最终形成的碳负离子对烯胺碳原子进行亲核加成，生成新的碳碳键[9]： N H NH2N R1 R2CHO N NN R1 R B H N NN R1 R HN N H NR1 R2 - 1 Pictet-Spengler 反应酸催化体系 P-S 反应中烯胺需活化后才能够与芳环反应成环，Brφnsted 酸和 Lewis 酸都可以活化烯胺催化 P-S 反应进行。 1.1 Brφnsted 酸催化的 P-S 反应 Manini 等[10]采用磷酸缓冲溶液催化的 P-S 反应来合成抗 Parkinsonian 药物，反应的原料为 L-多 巴与 D-甘油醛： HO HO NH2 COOH CHO OHH CH2OH + Phosphate buffer Ar HO HO NH COOH H H OH HOH2C 在合成四氢异喹啉衍生物过程中，可以根据实际情况采用不同的 Brφnsted 酸催化体系，如醋酸 [9,11~13]、三氟甲基磺酸[14]、甲酸[15,16]、盐酸[17,18]、对甲苯磺酸[9,19]、三氟乙酸[20~23]等在不同的反应条 件下都可以顺利催化 P-S 反应。 1.2 Lewis 酸催化的 P-S 反应 采用质子酸催化 P-S 反应的条件比较剧烈，利用对环境相对友好和反应条件较温和的 Lewis 酸 催化 P-S 反应具有较大的发展前景。Lewis 酸中的过渡金属盐离子一般都具有空的 d 轨道，而其它 Lewis 酸例如 BF3中硼原子则具有空的 p 轨道，P-S 反应的中间体烯胺氮原子上的孤对电子与空轨道 发生配位导致烯胺的活化，活化后的烯胺可与苯环等芳环反应成环。Srinivasan 等[24]系统地研究了 在不同溶剂和不同温度下 Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、LiBr、Ti(OPri)4 等金属盐对 P-S 反应的催化性能。 Manabe 等[25]分别以 Zn、In、Bi、Sm、Eu、Tb、Dy、Er、Lu、Yb 等金属的三氟甲基磺酸盐来催化 P-S 反应合成 1-取代四氢异喹啉衍生物，发现以 Yb(OTf)3为催化剂并加入脱水剂分子筛后目标产物 收率可达 94%： NH Ph NH PhOH HO NH2 HO + PhCHO + Yb(OTf)3 Dehydrating Agent CH2Cl2 1.3 无酸催化的 P-S 反应 当芳香环为富电子的吲哚环或吡咯环时，P-S 反应可以在无酸催化条件下进行[26~29]，但反应需 采用高沸点溶剂(如二甲苯)；在微波辐射下，富电子的噻吩可与烯胺中间体发生P-S反应缩合成环[30]。 Jiang 等[31]采用邻二甲苯作溶剂在回流条件下利用 P-S 反应可以直接得到预期目标产物作为新的 PDE5 抑制剂先导，化合物 2 在 TFA 的处理下可以转变为化合物 1，转化率为 75%。 http://www.hxtb.org 化学通报 2006年 第 69卷 w065 3 N H HN N H N O CHO O + N H N O o-xylene, reflux 1 2 TFA, CH2Cl2 75% 2 Pictet-Spengler 反应的选择性 2.1 P-S 反应的立体选择性 P-S 反应一般采用芳香基乙胺和醛作为反应底物。在新形成的杂环体系中，原来的醛基碳原子 将成为一个新的手性中心。简单 P-S 反应得到的是外消旋的混合物，因此利用底物的手性诱导[6,32~34] 或采用手性催化剂催化合成具有立体专一性的目标产物已成为 P-S 反应研究的热点。 2.1.1 底物手性中心诱导的立体专一性 P-S 反应 Jiang 等[31]利用底物胺的手性使外消旋的产物 1 和 2 在 TFA 的处理下发生构型的转变得到立体专一性的产物 1。化合物 1 和 2 在强酸性条件下可发生 P-S 反应的逆反应重新回到烯胺正离子中间体，中间体中吲哚环对烯胺正离子有 A、B 两种进攻方 式，在 B 中由于甲基对亚甲基氢原子存在旁式效应导致过渡态的能量升高，而在 A 中不存在此种旁 式效应，同时吲哚环与 2,3-二氢苯并呋喃环能够发生有效的π-π叠加，导致化合物 1 成为优势构象： O N+ H Me HN Nap 叠加 H 反面进攻 有利于顺式构型 HN C H H N+ Me H Nap 旁式效应 H O 叠加 正面进攻 由于旁式效应不利于顺式构型 A B 2.1.2 手性催化剂催化的立体专一性 P-S 反应 Yamada 等[35]发现，P-S 反应中间体烯胺的氧化物 3 在手性硼催化剂(+)-Ipc2BCl 的存在下，可与吲哚环发生环合，生成具有立体专一性的羟胺衍生物 4， e.e.值可达 87%。化合物 4 经催化氢化还原成胺。Yamada 等还合成了一系列的手性硼催化剂 5，发 现催化剂分子的体积增大时反应的立体选择性也得到了提高，e.e.值高达 91%。催化机理可能是手性 硼催化剂与烯胺氧化物的氧原子结合生成一个新的手性过渡态，在过渡态手性中心的诱导下生成立 体专一性的目标产物： N N H R O NOH N H R (+)-lpc2BCl CH2Cl2 3 4 O O O O B _ H+ X X X X X=Br or H5 手性硼催化剂催化的 P-S 反应报道较少见，同时由于催化剂合成难度较大和反应中间体一系列 的复杂转化在一定程度上也限制了此方法的发展。Taylor 等[36]通过筛选一系列的手性硫脲衍生物， 发现化合物 6 能够催化高度立体专一性的 N-酰基化 P-S 反应，但是催化机理未见报道。 http://www.hxtb.org 化学通报 2006年 第 69卷 w065 4 N R R' N R R' O R" + X _ N R R' O R" chiral catalyst N H N H S R3N O N R2R1 R=i-Bu , R1=CH3 , R 2=Ph 6 2.2 P-S 反应的区域选择性 在特定的条件下，芳香环上的不同碳原子的电子云密度将会不同，烯胺正离子中间体趋向于与 富电子的碳原子成键。Bates 等[37]通过改变反应体系的 pH 研究了 3-羟基苯乙胺与甲醛和乙醛进行 P-S 反应时的区域选择性问题： NHR2 R3 NR2 HO R1 R3 NR2R1 R3 OH + R2CHO 7 8 HO R1 在碱性条件下，3-羟基苯乙胺以酚氧负离子的形式存在，烯胺正离子与酚氧负离子发生偶极- 偶极吸引导致化合物 8 成为主要产物。当反应在中性或弱的酸、碱性条件下进行时，反应的区域选 择专一性将会消失；当反应在强酸性条件下进行时，反应有一个较晚的过渡态，此时在羟基对位关 环位阻效应小，化合物 7 成为主要产物。 很显然通过 pH 的改变来影响 P-S 反应的区域选择性仅限于酚类化合物作为底物，酚羟基和酚 氧负离子之间发生转变的同时，苯环上的电子云密度和不同碳原子之间的偶极矩将发生变化。Cutter 等[15]对芳香环某一特定碳原子进行三甲基硅基化，通过烷硅基定位来控制 P-S 反应的区域选择性： NH SiMe3 OMe MeO RO RO HCHO N RO RO OMe OMe 3 特殊底物的 Pictet-Spengler 反应 3.1 N-酰基 P-S 反应 P-S 反应一般采用芳香基乙胺作为反应底物，当采用微波辐射或 BF3 作为催化剂时，不活泼的 酰胺[30,38]和亚磺酰胺[39]可以与醛发生 P-S 反应。此外 Tsuji 等[40]以 Yb(OTf)3作为催化剂并在反应体 系中加入氯三甲基硅来引发 N-酰基化 P-S 反应得到立体专一的产物： N HN O O X R1 R2CHO TMSCl CH2Cl2 N N O O X R1 R2 Barn 等[41]通过三氟乙酸催化的 N-磺酰基 P-S 反应成功合成了一类新高选择性δ-Opioid 配体： http://www.hxtb.org 化学通报 2006年 第 69卷 w065 5 Me NH O S O + N O O O Me N O S O NO O TFA reflux 3.2 不以醛作为底物的 P-S 反应 醛作为底物与胺结合生成烯胺中间体能够较好地进行 P-S 成环反应。事实上半缩醛[42]或经过活 化后酮羰基[43,44]都能够与富电子的苯基乙胺反应得到四氢异喹啉化合物。Bois-Choussy 等[45]以 2-羰 基丙二酸二乙酯和 3,4-二烷氧基苯乙胺为原料成功的合成了一系列 1,1'-二取代四氢异喹啉化合物： R1O R2O NH2 EtOOC COOEt O R1O R2O NH EtOOC COOEt R1O R2O N R3 OH OH 羰基化合物不是唯一可以与胺发生反应生成烯胺中间体的底物，一些杂环化合物(如 9、10)都可 以代替醛与胺反应生成烯胺参与 P-S 成环反应[46]，它们是 P-S 反应中醛的反应等价物。酮和此类杂 环化合参与 P-S 反应极大的拓宽了该反应的应用范围。Alezra 等[47]成功地合成了 10 的衍生物 11， 化合物 11 在 TiCl4和 Et3N 的催化下能够发生自身 P-S 反应： O H N N H O R R 9 10 O N CO2But OMe Ph N OMe Ph CO2H OH TiCl4, Et3N CH2Cl2 11 3.3 不经过烯胺正离子的 P-S 成环反应 Zhang 等[48]研究发现，芳香基乙基胺炔在金属离子的催化下具有与烯胺正离子类似的性质，可 与芳香环发生 P-S 成环反应，生成 1-甲叉基四氢异喹啉化合物。 N EWG M+ N EWG C M H + N M EWG H + N EWG Pictet-Spengler Cyclizations 此外，2-三甲基硅基 tryptophols 在三氟化硼或三氟乙酸的催化下可与酮发生氧-P-S 反应，此反 应的历程与三氟化硼催化的常规 P-S 反应类似[49]。 N H OH TMS R1 R2 R3 R4 O BF3或CF3COOH N H OR1 R2 R3 R4 4 固相 Pictet-Spengler 反应 组合化学已经成为寻找新药过程中越来越有用的工具[50,51]，近年来，杂环类等小分子化合物库 的固相合成已经成为固相组合化学研究的热门领域[52]。在固相合成中引入 P-S 反应合成小分子生物 碱化合物库也为 P-S 反应研究的热点领域之一[53~55]。固相 P-S 反应最大的优点在于能够同时合成数 http://www.hxtb.org 化学通报 2006年 第 69卷 w065 6 目庞大的小分子生物碱化合物库，同时分离和纯化都比较简单。由于固相合成中树脂载体对溶胀的 特殊要求，固相 P-S 反应所使用催化体系和溶剂必须经过多次筛选，其反应时间通常比液相 P-S 反 应长。 Kan 等[56]利用固相 P-S 反应平行合成了一系列 N 官能团化的四氢异喹啉衍生物： R1O O OH HN Boc OH R1O O O HN Boc (CH2O)m TFA, toluene R1O O O NH TFA R1O O N HN R3 R2 OH = S OH R3NH2 Nielsen 等[57]以 PEGA800 为固相载体，通过 N-酰基 P-S 反应，平行合成了一类含氮小分子杂环 化合物库，选用的催化剂为 10%的 TFA。中间体 12 中的 A 部分为 P-S 反应中醛的等价物： H2N-EGA800 HN NH2 H N R3R2 R1 HN HN H N O O O O O NBoc R3 R2R1 10% TFA(aq) N HN O O H N CO2 H R3 R2 = HMNA-NH-PEGA800 OHC A 12 5 结语 近年来 Pictet-Spengler 反应作为构建含氮杂环的有效手段得到了非常大的发展。随着更多高效 的手性催化剂的出现，P-S 反应的立体选择性问题将会得到逐步解决，此外采用条件温和的高效催 化剂如过渡金属盐催化剂催化 P-S 反应也将是今后该反应研究的热点之一。有理由相信，P-S 反应 将在合成具有光学活性药物和生物碱类特别是异喹啉类天然产物中发挥更加重要的作用。 参考文献 [1] A Pictet, T Spengler. 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