药品生产管理新版GMP培训专家讲座

生产管理普通要求翟铁伟药品生产管理新版GMP培训专家讲座第1页CCD药品认证管理中心-042提要生产管理基本要求工艺规程和批生产统计、批包装统计生产和包装操作预防污染和交叉污染药品生产管理新版GMP培训专家讲座第2页药品认证管理中心-043一、生产管理基本要求对药品生产全过程控制，实现药品制造过程有效性和适宜确实认、执行和控制。在生产管理中应设定关键控制参数和可接收控制范围，实现生产条件受控和状态可重现。最大程度降低生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错风险。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第3页药品认证管理中心-044二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（一）工艺规程文件化要求：1．每种药品每个生产批量均应该有经企业同意工艺规程，不一样药品规格每种包装形式均应该有各自包装操作要求。2．工艺规程制订应该以注册同意工艺为依据。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第4页药品认证管理中心-045二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（一）工艺规程文件化要求：3．工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制订书面规程修订、审核和同意。4．制剂工艺规程内容应包含三个部分文件内容：生产处方生产操作要求包装操作要求药品生产管理新版GMP培训专家讲座第5页药品认证管理中心-046二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（二）批生产统计、批包装统计文件化要求：1．原版空白批生产统计应该经生产管理责任人和质量管理责任人审核和同意。批生产统计复制和发放均应该按照进行控制并有统计，每批产品生产只能发放一份原版空白批生产统计复制件。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第6页药品认证管理中心-047二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（二）批生产统计、批包装统计文件化要求：2．批生产统计应该依据现行同意工艺规程相关内容制订。统计应该防止填写差错。批生产统计每一页应该标注产品名称、规格和批号。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第7页药品认证管理中心-048二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（三）从风险标准出发，确定检验关键点1．确定检验关键点基本思绪：药品制剂关键质量属性潜在关键参数检验关键区域关键步骤关键参数药品生产管理新版GMP培训专家讲座第8页药品认证管理中心-049二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（三）从风险标准出发，确定检验关键点2．制剂产品质量属性举例药品生产管理新版GMP培训专家讲座第9页药品认证管理中心-04片剂成品属性检验是否关键控制方式判别全部判别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物程度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺点（麻片）药品生产管理新版GMP培训专家讲座第10页药品认证管理中心-0411二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（三）从风险标准出发，确定检验关键点寻找生产企业需要控制关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检验。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第11页药品认证管理中心关注关键属性风险管理方法工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观判别水份微生物控制策略处方和工艺已经有知识EFPIAPATTG,质量属性-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第12页药品认证管理中心考虑患者风险工序操作EFPIAPATTG,工序操作/质量属性配制（原料药性质)制粒干燥混合(硬脂酸镁）压片包装分散度API粒径动力消耗已经有知识非质量关键原因非质量关键原因已经有知识崩解度API粒径水量及吸湿率已经有知识非质量关键原因非质量关键原因已经有知识硬度已经有知识已经有知识已经有知识非质量关键原因非质量关键原因已经有知识含量已经有知识已经有知识已经有知识已经有知识红外测定已经有知识含均已经有知识动力消耗非质量关键原因非质量关键原因红外测定已经有知识降解已经有知识水量及吸湿率非质量关键原因已经有知识已经有知识已经有知识稳定性已经有知识已经有知识控制水分含量已经有知识已经有知识已经有知识外观已经有知识已经有知识非质量关键原因已经有知识非质量关键原因已经有知识判别原料药红外已经有知识已经有知识已经有知识已经有知识已经有知识水份已经有知识已经有知识控制水分t已经有知识已经有知识已经有知识微生物起始物料标准所用纯化水已经有知识已经有知识已经有知识已经有知识1低处方和工艺控制策略质量属性-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第13页药品认证管理中心二、工艺规程和批生产统计、批包装统计（四）检验过程应重视科学性工艺控制及采取各种办法，重视科学性确保工艺稳定，降低各种风险-控制-抑制-降低-消除-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第14页药品认证管理中心-0415三、生产和包装操作1.审查工艺流程图与关键控制点-经典固体制剂生产流程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药品包衣药品生产管理新版GMP培训专家讲座第15页药品认证管理中心-0416三、生产和包装操作1.审查工艺流程图与关键控制点-经典固体制剂质量控制关键点口服固体制剂质量控制关键点药品生产管理新版GMP培训专家讲座第16页药品认证管理中心-04工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？药品生产管理新版GMP培训专家讲座第17页药品认证管理中心-0418三、生产和包装操作2.关注生产和包装操作过程科学性-举例：中间控制检验取样-压片机压片过程中进行中间控制取样-密封性试验样品取样-举例：包衣片，每批包三锅-含量均匀度一致标准：±3σ，±1.5σ？药品生产管理新版GMP培训专家讲座第18页药品认证管理中心-0419三、生产和包装操作3.包装期间，产品中间控制检验应该最少包含下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置功效是否正常。4.样品从包装生产线取走后不应该再返还，以预防产品混同或污染。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第19页药品认证管理中心三、生产和包装操作5.在物料平衡检验中，发觉待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应该进行调查，未得出结论前，成品不得放行。-黑龙江哈尔滨医大药业有限企业0901批亚砷酸氯化钠注射液-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第20页药品认证管理中心四、预防污染和交叉污染污染分类：-物理-化学-生物或微生物-对环境和人员GMP中列举了各种预防污染和交叉污染办法：-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第21页药品认证管理中心第一百九十七条　生产过程中应该尽可能采取办法，预防污染和交叉污染，如：　　（一）在分隔区域内生产不一样品种药品；　　（二）采取阶段性生产方式；　　（三）设置必要气锁间和排风；空气洁净度级别不一样区域应该有压差控制；　　（四）应该降低未经处理或未经充分处理空气再次进入生产区造成污染风险；　　（五）在易产生交叉污染生产区内，操作人员应该穿戴该区域专用防护服；　　（六）采取经过验证或已知有效清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应该对与物料直接接触设备表面残留物进行检测；　　（七）采取密闭系统生产；　　（八）干燥设备进风应该有空气过滤器，排风应该有预防空气倒流装置；　　（九）生产和清洁过程中应该防止使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应该有预防因筛网断裂而造成污染办法；　　（十）液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等工序应该在要求时间内完成；　　（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂中间产品应该要求贮存期和贮存条件。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第22页药品认证管理中心企业可依据实际情况采取一个或数种预防污染和交叉污染办法，或者采取其它预防污染和交叉污染办法。应注意企业是否依据风险级别选择了不一样方式。-04四、预防污染和交叉污染药品生产管理新版GMP培训专家讲座第23页药品认证管理中心四、预防污染和交叉污染1.界定问题或疑问-哪些地方需要保护?-什么样保护是适当?-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第24页药品认证管理中心四、预防污染和交叉污染2.确定风险程度-不一样产品风险?颗粒物污染（如.来自于设备、环境颗粒）微生物污染（如.物料易于微生物生长）交叉污染（如.清洁不彻底和（或）物料,空调系统,使用密闭系统）-同时操作风险？厂房设计(多功效,专用,密闭系统)特殊产品组要求(如.高毒性)-产品由暴露环境到生产环境带来风险暴露时间,情形(如.桶/容器)-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第25页药品认证管理中心四、预防污染和交叉污染3.企业采取控制风险办法是否与风险程度相当，采取办法后风险是否被接收？-同时操作风险？-不一样产品风险?-产品由暴露外界环境到生产环境带来风险？-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第26页药品认证管理中心-0427总结依据产品工艺风险评定做出检验计划，确定检验重点检验过程中应重视科学性。检验过程中发觉问题不能孤立对待，应汇总，得出结论。第三百一十一条　企业能够采取经过验证替换方法，到达本规范要求。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第27页药品认证管理中心-0428谢谢大家！药品生产管理新版GMP培训专家讲座第28页药品认证管理中心原料药生产管理GMP检验翟铁伟药品生产管理新版GMP培训专家讲座第29页CCD药品认证管理中心-0430提要从风险标准出发，确定检验关键点：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤工艺流程和生产操作特点中间控制和取样混合不合格中间产品或原料药处理中药制剂生产检验药品生产管理新版GMP培训专家讲座第30页药品认证管理中心-0431一、从风险标准出发，确定检验关键点（一）检验关键区域确实定药品制剂原料药关键质量属性潜在关键参数检验关键区域关键步骤关键参数企业必须考虑原料药最终制剂用途药品生产管理新版GMP培训专家讲座第31页药品认证管理中心-04属性测试关键或非关键工艺控制或GMP控制判别全部判别关键GMP控制物理化学特征PH，熔点、折射率能够是关键也能够是非关键，依赖于API物理特征及其使用目标工艺控制和/或GMP控制，依赖于药品性状描述物理状态（固体、液体等）关键GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键工艺控制纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属＊手性杂质（手性含量和对映体）关键工艺控制颗粒度颗粒大小堆密度关键非关键工艺控制微生物纯度总量内毒素控制微生物关键非关键工艺控制和/或GMP控制，（如水质量，环境监控）多晶性晶形测试关键非关键工艺控制＊假如工艺不进行控制或不影响属性，能够用GMP控制。原料药关键质量属性与GMP关联药品生产管理新版GMP培训专家讲座第32页药品认证管理中心-0433一、从风险标准出发，确定检验关键点（一）检验关键区域确实定并非全部关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制。-判别：准确使用批统计、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数极难影响。需要关注操作难易程度和关键工艺参数范围关注污染和交叉污染-污染主要起源：异物和杂质药品生产管理新版GMP培训专家讲座第33页药品认证管理中心-0434一、从风险标准出发，确定检验关键点（二）HACCP方法确定检验关键区域中关键控制点识别工艺中全部关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染那些单元操作被认为关键工艺步骤。-普通说来，那些无法在工艺中被有效去除杂质产生工序被定义为关键工艺步骤。关键控制点确实定，考虑以下两个方面-单元操作中风险是否存在控制办法；-为了预防、抑制或降低对产品危害以及对患者风险，单元操作控制办法是否必须药品生产管理新版GMP培训专家讲座第34页药品认证管理中心-0435二、原料药工艺流程和生产特点（一）原料药生产特点往往包含复杂化学改变和/或生物改变过程含有较为复杂中间控制过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不一样品种生产设备与操作工艺大为不一样同一反应设备有时会于不一样反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术应用越来越多有些化学反应和生物反应机理还未彻底明了污染更多可能来自设备中物料降解物，可能会伴随工艺带到别设备中药品生产管理新版GMP培训专家讲座第35页药品认证管理中心-04起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色普通生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图6-4经典合成工艺路线化学原料药经典工艺流程药品生产管理新版GMP培训专家讲座第36页药品认证管理中心-0437三、中间控制和取样（一）必要中间控制中间控制数据有利于对工艺过程进行监控pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检验应该综合考虑所生产原料药特征、反应类型、工艺步骤对产品质量影响大小等原因来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产中间控制严格程度可较低，越靠近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第37页药品认证管理中心-0438三、中间控制和取样（一）必要中间控制有资质生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先同意范围内对生产操作进行必要调整。在调整过程中发生中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第38页药品认证管理中心-0439三、中间控制和取样（二）取样有应该制订操作规程，详细要求中间产品和原料药取样方法。应该按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，预防所取中间产品和原料药样品被污染。取样工具应该含有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应该被恰当地储存以防止污染。在取样过程中，应该将外部污染风险降到最低。-当对API中间产品取样时，应该考虑使用原位取样探头，或者采取保护性遮盖物来对有生产设备打开区域进行保护。最少在取样点周围区域应该进行很好维护，以证实不存在剥落油漆、铁锈、灰尘或其它可能污染源。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第39页药品认证管理中心-0440三、中间控制和取样（二）取样取样应科学合理，考虑风险原因以下：–物料关键程度（与关键质量属性相关）–包装控制–历史数据–均匀性不一样性质物料取样-固体-浆体-均匀液体-托盘干燥产品药品生产管理新版GMP培训专家讲座第40页药品认证管理中心-0441四、混合（一）原料药或中间产品混合（定义）将符一质量标准原料药或中间产品合并，以得到均一产品工艺过程。未来自同一批次各部分产品（如同一结晶批号中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次中间产品合并在一起作深入加工，可作为生产工艺组成部分，不视为混合。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第41页药品认证管理中心-0442四、混合（一）原料药或中间产品混合（要求）拟混合每批产品均应该按照要求工艺生产、单独检验，并符合对应质量标准。不得将不合格批次与其它合格批次混合。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第42页药品认证管理中心-0443四、混合（一）原料药或中间产品混合（要求）物理性质至关主要原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂原料药），其混合工艺应该进行验证，验证包含证实混合批次质量均一性及对关键特征（如粒径分布、松密度和堆密度）检测。混合可能对产品稳定性产生不利影响，应该对最终混合批次进行稳定性考查。混合批次使用期应该依据参加混合最早批次产品生产日期确定。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第43页药品认证管理中心-0444四、混合（二）原料药或中间产品混合情形将数个小批次混合以增加批量；将同一原料药多批零头产品混合成为一个批次。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第44页药品认证管理中心-0445五、不合格中间产品或原料药处理（一）返工和重新加工不符合质量标准中间产品或原料药可重复既定生产工艺中步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。多数批次都要进行返工，应该作为一个工艺步骤列入常规生产工艺中。除已列入常规生产工艺返工外，应该对将未反应物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应返工进行评定，确保中间产品或原料药质量未受到生成副产物和过分反应物不利影响。经中间控制检测表明某一工艺步骤还未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第45页药品认证管理中心-0446五、不合格中间产品或原料药处理（二）物料和溶剂回收回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应该有经同意回收操作规程，且回收物料或产品符合与预定用途相适应质量标准。溶剂能够回收。回收溶剂在同品种相同或不一样工艺步骤中重新使用，应该对回收过程进行控制和监测，确保回收溶剂符适当当质量标准。回收溶剂用于其它品种，应该证实不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收溶剂混合时，应该有足够数据表明其对生产工艺适用性。回收母液和溶剂以及其它回收物料回收与使用，应该有完整、可追溯统计，并定时检测杂质。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第46页药品认证管理中心-0447五、不合格中间产品或原料药处理（二）溶剂回收回收溶剂检验项目：-多于初始进厂溶剂？-等于初始进厂溶剂？-少于初始进厂溶剂？回收溶剂质量标准：-高于初始进厂溶剂？-等于初始进厂溶剂？-低于初始进厂溶剂？药品生产管理新版GMP培训专家讲座第47页药品认证管理中心-0448五、不合格中间产品或原料药处理（三）经检验不合格中间产品有没有可能被直接使用？药品生产管理新版GMP培训专家讲座第48页药品认证管理中心-0449六、中药制剂生产检验（一）中药材前处理、中药提取工艺检验应该对中药材和中药饮片质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应该采取办法控制微生物污染，预防变质。中药材起源应该相对稳定。注射剂生产所用中药材产地应该与注册申报资料中产地一致，并尽可能采取规范化生产中药材。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第49页药品认证管理中心-0450六、中药制剂生产检验（一）中药材前处理、中药提取工艺检验鲜用中药材采收后应该在要求期限内投料，可存放鲜用中药材应该采取适当办法贮存，贮存条件和期限应该有要求并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第50页药品认证管理中心-0451六、中药制剂生产检验（二）在生产过程中应该采取预防微生物污染办法处理后中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；应该使用流动工艺用水洗涤拣选后中药材，用过水不得用于洗涤其它药材，不一样中药材不得同时在同一容器中洗涤。毒性中药材和中药饮片操作应该有预防污染和交叉污染办法。中药材洗涤、浸润、提取用水质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂提取用水应该采取纯化水。中药提取用溶剂需回收使用，应该制订回收操作规程。回收后溶剂再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品质量和安全性有不利影响。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第51页药品认证管理中心-0452总结原料药生产特殊性决定了其GMP检验更需要重视风险标准。应依据企业产品特征确定检验关键区域和检验关键点。检验过程中应重视质量管理科学性。第三百一十一条　企业能够采取经过验证替换方法，到达本规范要求。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第52页药品认证管理中心-0453谢谢大家！药品生产管理新版GMP培训专家讲座第53页药品认证管理中心无菌药品生产管理李茜药品生产管理新版GMP培训专家讲座第54页CCD药品认证管理中心版药品GMP定义无菌药品是指法定药品标准中列有没有菌检验项目标制剂和原料药，包含无菌制剂和无菌原料药。无菌药品按生产工艺可分为两类：采取最终灭菌工艺为最终灭菌产品；部分或全部工序采取无菌生产工艺为非最终灭菌产品。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第55页药品认证管理中心无菌药品特征无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第56页药品认证管理中心-0457无菌药品生产管理标准无菌药品生产须满足其质量和预定用途要求，应该最大程度降低微生物、各种微粒和热原污染。生产人员技能、所接收培训及其工作态度是到达上述目标关键原因，无菌药品生产必须严格按照精心设计并经验证方法及规程进行，产品无菌或其它质量特征绝不能只依赖于任何形式最终处理或成品检验（包含无菌检验）。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第57页药品认证管理中心-0458最终灭菌产品常见有：大容量注射剂、小容量注射剂产品通常是耐热，能经过热处理方式去除产品中可能存在微生物；确保产品无菌性主要办法是内包装完成产品在工艺过程最终有一个可靠灭菌办法，通常采取湿热灭菌。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第58页药品认证管理中心终端灭菌产品——大容量注射剂-04起始物料制造工艺/设备注射用水微生物控制API及辅料受控生物负荷、内毒素溶液制备：加入并搅拌至溶解为降低生物负荷进行过滤灌装及加塞直接接触药品包装材料无菌无热原放置时间放置时间经确认C或D级环境，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）过滤完成后过滤器测试经确认C级环境，微生物监测药品生产管理新版GMP培训专家讲座第59页药品认证管理中心终端灭菌产品——大容量注射剂-04起始物料制造工艺/设备轧盖灭菌目检放置时间设备及灭菌工艺确实认，过程监测次级包装经确认D级环境，微生物监测药品生产管理新版GMP培训专家讲座第60页药品认证管理中心讨论基于大容量注射剂生产过程中微生物污染风险，能够从哪些方面来进行检验？-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第61页药品认证管理中心大容量注射剂检验思绪-04大容量注射剂无菌确保药品生产管理新版GMP培训专家讲座第62页药品认证管理中心灭菌前微生物污染控制-04人员现场操作卫生着装培训监测有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%污染是来自于人！操作人员着装、卫生、操作习惯等各方面都有可能带来污染风险药品生产管理新版GMP培训专家讲座第63页药品认证管理中心灭菌前微生物污染控制-04确认验证日常监测OOS注射用水是注射剂主要原料水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上脂多糖，是细菌类毒素主要起源注射用水药品生产管理新版GMP培训专家讲座第64页药品认证管理中心灭菌前微生物污染控制-04空气洁净度OOS调查监测验证大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中，有些配制过程也不是在密闭容器中进行。空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌轻易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。药品生产管理新版GMP培训专家讲座第65页药品认证管理中心小结以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检验方法针对不一样产品、不一样剂型、不一样工艺等检验重点也有所不一样-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第66页药品认证管理中心非最终灭菌药品常见有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂制品通常是不耐热，不能经过最终热处理方式去除制品中可能存在微生物；确保产品无菌性主要是经过对生产每个阶段微生物污染控制。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第67页药品认证管理中心非最终灭菌产品——冻干制剂-04起始物料制造工艺/设备注射用水微生物控制API及辅料受控生物负荷、内毒素溶液制备：加入并搅拌至溶解无菌过滤（2级柱式过滤器，0.2μm）灌装及加塞直接接触药品包装材料无菌无热原放置时间放置时间经确认C级环境，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）经验证无菌过滤；过滤器试验：无菌过滤器在滤前滤后预过滤器在过滤后经确认B级背景下A级微生物监测放置时间药品生产管理新版GMP培训专家讲座第68页药品认证管理中心非最终灭菌产品——冻干制剂-04起始物料制造工艺/设备使用灭菌盖子冻干加盖及轧盖目检放置时间在经确认A级环境中运输，装载及卸载，对微生物进行检测加盖及轧盖需在A级环境下或A级送风环境中进行次级包装药品生产管理新版GMP培训专家讲座第69页药品认证管理中心培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力最有用方法之一。经过模拟灌装试验，能够证实：采取无菌工艺生产无菌药品能力无菌工艺人员资格符合现行GMP要求培养基模拟灌装试验-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第70页药品认证管理中心培养基模拟灌装试验应该尽可能模拟常规无菌生产工艺，包含全部对无菌结果有影响关键操作，及生产中可能出现各种干预和最差条件。重点关注企业模拟灌装试验设计：是否能表达生产线上产生污染危险因子是否能够准确评价生产过程控制情况是否采取“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条件下进行挑战。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第71页药品认证管理中心培养基模拟灌装试验首次验证，每班次应该连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应该重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应该按照生产工艺每班次六个月进行1次，每次最少一批。验证频率首次验证变更后验证周期性验证-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第72页药品认证管理中心培养基灌装容器数量应该足以确保评价有效性。批量较小产品，培养基灌装数量应该最少等于产品批量。培养基模拟灌装试验目标是零污染，应该遵照以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超出10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应该进行调查。-04灌装数量及试验可接收标准药品生产管理新版GMP培训专家讲座第73页药品认证管理中心环境监测版药品GMP附录一中对环境监测提出了明确要求，包含“静态”和“动态”。应该依据洁净级别和空气净化系统确认结果及风险评定，确定环境监测计划。计划内容最少包含：取样频率；取样时间；取样量；取样点位置；取样设备和技术；警戒程度和纠偏程度，以及应采取办法。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第74页药品认证管理中心检验员应重点关注企业制订环境监测计划依据以及所做趋势分析，以评定企业对无菌操作环境控制能力以及企业员工无菌操作能力。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第75页药品认证管理中心冻干工艺冻干：又称冷冻干燥，是将含有大量水分物质在共晶点温度以下冻结，使水分变成固态冰，然后在适当真空度下，使冰直接升华为水蒸汽，再用真空系统中冷凝器将水蒸汽冷凝，从而取得干燥制品技术。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第76页药品认证管理中心冻干步骤-04预冻升华干燥解吸干燥全压塞半压胶塞溶液冻结体水蒸气通道干燥体冻结体冻结体搁板药品生产管理新版GMP培训专家讲座第77页药品认证管理中心几个关键概念共晶点：溶液中全部物质凝固温度。为冻干过程中预冻应到达最高温度，普通预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。塌陷温度：冻干时物料中冰晶消失，原先为冰晶所占据空间成为空穴，所以冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度到达某一临界值时，固体基质刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散通道被封闭，此临界温度称为冻干物料瓦解温度或塌陷温度。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第78页药品认证管理中心几个关键概念冻干保护剂：为了使一些制品能成功地进行冷冻干燥，改进冻干产品溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观外形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性。冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。普通以温度为纵坐标，时间为横坐标。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第79页药品认证管理中心冻干引发产品缺点含水量超标装入容器药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量降低；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第80页药品认证管理中心冻干引发产品缺点喷瓶预冻时温度没有到达制品共熔点以下，制品冻结不实；升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少许液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出外观不合格溶液重量浓度过高或过低；药液厚度过大；预冻速度不适当。-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第81页药品认证管理中心冻干引发产品缺点污染制品进出冻干柜过程；冻干机清洁、灭菌不彻底；使用气体不清洁；冻干机有泄漏；-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第82页药品认证管理中心关注点：产品浓度与装量包装材料（容器、胶塞）冻干机装量与装载方式冻干机性能冻干曲线冻干机清洁与灭菌制品进出柜方式使用气体处理方式-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第83页药品认证管理中心参考文件版药品GMP附录一“无菌药品”,SFDATechnicalReportNo.22ProcessSimulationTestingforAsepticallyFilledProducts,PDA无菌药品cGMP,FDAGMPAnnex1Manufactureofsterilemedicinalproducts,PIC/STechnicalReportNo.1ValidationofMoistHeatSterilizationProcesses:CycleDesign,Development,QualificationandOngoingControl(Revised),PDA-04药品生产管理新版GMP培训专家讲座第84页药品认证管理中心-0485谢谢大家！药品生产管理新版GMP培训专家讲座第85页药品认证管理中心