辛伐他汀的半合成
第 13 卷 第 1期
2O03年 2月 总 51期
中 国 药 物 化 学 杂 志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry
Vo1.13 No.1 p.38
Fdb.2003 Sum 51
文章编号:1005—0108{2003)01—0038—02
辛伐他汀的半合成
任素梅 ,徐 杰 ,孙 明 昆
(1.中国海洋大学海洋药物与食品研究所,山东 青岛 266003;2.中国海洋大学水产学院,山东 青岛 266003;
3.中国海洋大学化学化工学院,山东...
第 13 卷 第 1期
2O03年 2月 总 51期
中 国 药 物 化 学 杂 志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry
Vo1.13 No.1 p.38
Fdb.2003 Sum 51
文章编号:1005—0108{2003)01—0038—02
辛伐他汀的半合成
任素梅 ,徐 杰 ,孙 明 昆
(1.中国海洋大学海洋药物与食品研究所,山东 青岛 266003;2.中国海洋大学水产学院,山东 青岛 266003;
3.中国海洋大学化学化工学院,山东 青岛 266003)
摘 要:报道 了从洛伐他汀(1ovastatin)合成调血脂药辛伐他汀(simvastatin),用三甲基氯硅烷保护
活泼羟基.通过胺解 、羟基保护、甲基化、去保护等反应合成了辛伐他汀,通过元素分析,IR,UV,
H.NMR. C-NMR及 MS证实其结构。
关键词 :药物化学;工艺改进;工艺研究;辛伐他汀;三甲基氯硅烷
中图分类号 :R914.5 文献标识码 :A
他 汀类 药物是 目前 国际上最流行 的调血脂 药
物.可用于治疗原发性高胆固醇血症等[。· ,其中
辛伐他汀(6,simvastatin)是一种半合成药物,可
由土曲霉代谢产物中分离获得的洛伐他汀(1)合
成得 到。
l 合成路线
从结构式看,只需在洛伐他汀的丁酸酯部分
a .碳原子上引入甲基即可得到 目标化合物。甲基
的引入一般采用碱催化的 a一甲基化反应。其中
H3C
H3
H3C
CH3I H3
C
,
H3
H3C
H3
涉及到羟基保护,文献报道在辛伐他汀的合成中
用苯基硼酸【3J或叔丁基二 甲基氯硅烷【4J保护羟
基.但前者合成过程中需要经过硅胶柱分离产物.
收率低;后者试剂价格较贵。本工作是在辛伐他
汀半合成过程中.用三 甲基氯硅烷替代价格昂贵
的叔丁基二甲基氯硅烷作为保护试剂,保护洛伐
他汀中的活泼基团.获得很好的效果,合成收率可
达到 80%。合成路线见图 1。对 目标化合物进行
了波谱分析,其结果与文献[4]一致。
CH3 CH3
4 5 6
Fig.1 The synthetic route of simvastatin
收稿 日期 :2002—09—02
作者简介 :任素梅(1963一),女(汉族),山东青 岛人,高级工程师,硕士,从 事药物合成研究,Tel:(0532)2032712,E.
mail:sumeiren(~hotmail.tom。
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第 1期 任素梅等 :辛伐他汀的半合成 39
2 实验部分
元素分析 (日)用柳本 MT一3元素分析仪。
红外光谱采用(美)NICOI ET 170 SX FT—IR测
定,KBr压片。紫外光谱采用岛津 uv一240紫外
. 可见分光光度计测定。核磁数据采用 Bruker AC
— P 200 NMR波谱仪测定。质谱用 HP 5988A仪
测定。所有操作都在氮气保护下进行。
2.1 洛伐他汀正丁酰胺(化合物 2)的制备
100 mI 三 口瓶 中加入 5.03 g洛 伐他 汀,
4.2 mI 正 丁胺,80℃ 反 应 1 h,减 压蒸 干 ,得 稠 树
胶状化合物 2。
2.2 化合物 3的制备
将化合物 2用 13.2 mI N,N.二甲基甲酰胺
溶于 250 mI 四口瓶中,搅拌下加入咪唑 1.95 g,
三 甲基氯硅烷 4.4 g,加热到 60℃,反应 6 h,冷却,
加 入 0.58 mI 无 水 甲 醇,放 置 15 min。加 入
0.5 mol/I 的碳酸钠75 mI ,用环己烷萃取(75 mI ×
2),有机相用 0.5 mol/I 碳酸钠洗、水洗、无水硫
酸钠干燥,常压下蒸至原体积的 1/3。加入60 mI
四氢呋喃。冷至 一35℃。内含化合物 3。
2.3 化合物 4的制备
2.5 mI 四氢 吡咯和 19.2 mI 四氢呋喃混 合
均 匀,冷 至 一18℃加入 18.1 mI (1.6 mol/I )正丁
基锂 的正 己烷溶液 。混合物 在 一20℃丙酮浴上 陈
化 15 rnin后滴加到上步得到的溶液中,于一30℃~
一 35℃ 反 应 2 h,加 入 1.22 rrd 碘 甲烷 ,继 续 在
一 30℃下反应 1 h,升温至 一10℃,反应 20 min。加
入 55 mI 水快速搅拌 10 min分出有机相,1 rnol/I
盐酸洗涤后减压浓缩至原来体积的 20%。内含
化合物 4。
2.4 化合物 5的制备
向化合物 4的溶液中加入 69 mI 甲醇,4.6 mI
水,0.15 mI 甲磺酸,30℃下反应 5 h,得化合物 5
的溶液。
2.5 辛伐他汀 (化合物 6)的合成
向化合物 5的溶液加入 37.3 mI 氢氧化钠
(2 mol/L),常压蒸馏,蒸汽温度 72℃ ~73℃。回
流2 h后减压蒸去大部分甲醇,加入 22.8 mI 水,
冷至 10℃,加入 99 mI 乙酸乙酯,用 3 mol/I 盐
酸调 pH:5,分出有机相,滴入 75 mI 氨水.甲醇
溶液(V:V=1:3),将析出的固体过滤,悬浮于
103 mI 甲苯中,回流 6 h。加入 0.25 g活性炭,过
滤,减压蒸干,甲醇.水重结晶,得辛伐他汀(6)棒
状结晶 4.14 g。mp 131~133℃(分解)(文献 [3]
收率 为 25%,mp 131~133℃ ;文献 [4]收 率 为
86%,mp 131~133"(3 o[a] =+289。(f=5 g/I ,
乙腈 )。MS / :419(M + 1)。UV ax nm:
231,238,246。 IR cm~ :3541(s),3409(m),
3001,2969,1718,1269,1 164。 H—NMR (CDCI )
:5.98(1H),5.75(1H),5.49(1H),5.33(1H),
4.65(1H),4.34(1H),2.92(1H),2.75(1H),2.60
(1H),2.O1~ 1.11,1.09,1.05。¨CNMR(CD.
C13) :177.9。,170.8,24.5,22.8,13.7,9.1。元 素
分析,计算值(%):C 71.74,H 9.15;测定值(%):
C 71.81,H 9.02。
参考文献:
[1] Smith JM,Serougne C,Ferezou J,et a1.Effect of sim.
vastatin on cholesterol homeostasis in hamsters fed a
sucrose-rich lithogenic diet[J].Atherosclerosis,1997,
134(1—2):133—133.
[2] Alberts AW.Lovastatin and simvastatin[J].Cah Nutr
Bict,1988,23(3):231—234.
[3] StouffviUe RK,Winnipeg JR.Process for producing
simvastatin and analogs thereof[P].US:5393893,
1995一O2—28.
[4】 Alberts D,Verhoeven TR,Liu TM,et a1.Synthetic of
syn vinolin:extremely high 0onversion alkylation of an ester
enolate[J].J OrgChem,1991,56(16):4929—4932.
一 · ·’ ‘ dr6 ‘ 一 ~em i-synthesis of sim vastatin
REN Su.rnei ,XU Jie 。SUN M ing—kun
(1.Marine Drug and Food Institute,Ocean University of China,Qi g 0 266003,Chi 口;
2.College of Fishery,Ocean Univet sity of China,Qingdao 266003,China;
3·College of Chemistry and Chemical Engineering,Ocean University of China,Qingdao 266003,China)
Abstract:Simvastatin was semi—synthesized from lovastatin through the aminolysis,selective silylation,alky.
1ation and desilylation reactions.Its structure was identified by elementary analysis
, infra.red specturm,u1.
tra—violet spectrum,NM R spectrum and M S spectrum
.
Key words:medicinal chemistry;process improvement;process research;simvastatin;trimethylchlorosilane
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