GnRHa、GH联合治疗

nullGnRHa、GH联合治疗 特发性中枢性性早熟GnRHa、GH联合治疗 特发性中枢性性早熟 XZH73收集整理 xzh73@21cn.com 近年来性早熟发病趋势近年来性早熟发病趋势 目前儿童性早熟的发生率有明显上升趋势，普 遍认为有以下几点因素： 一、Leptin可能是青春发育启动因子  初潮产生与必要体重相关  生殖中枢弓状核有Leptin受体mRNA高度表达 子宫卵巢有Leptin受体mRNA表达  给正常鼠Leptin能加速或促进青春发育  Leptin能刺激离体的大鼠下丘脑释放GnRH和垂体前叶释放FSH、LH  血清Leptin浓度随年龄增长而上升 近年来性早熟发病趋势近年来性早熟发病趋势二、脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）作用  青春发动前2～3年有肾上腺雄激素分泌增多， DHEA和DHEAS参于生长加速和骨成熟提前  随着BMI的提高，尿DHEAS分泌明显增加  营养与肾上腺功能密切相关近年来性早熟发病趋势近年来性早熟发病趋势三、IGF－1可能是青春发动的代谢信号 离体鼠下丘脑细胞＋IGF后，GnRH分泌增加  GH、IGF－1对卵巢形态和功能影响 卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞有GH、IGF－1受体 用GH灌注兔的卵巢可使卵泡增大，产生IGF－1  IGF－1和FSH可协同介导卵巢性激素合成  GH＋HCG可显著提高排卵能力近年来性早熟发病趋势近年来性早熟发病趋势四、启动青春发育的关键基因发现（Gene key to onset of puberty found 2003 ） 一组沙特阿位伯家系患原发性下丘脑促性腺激素缺乏症中发现19号染色体GPR54基因缺乏 近年来性早熟发病趋势近年来性早熟发病趋势五、环境因素  营养  文化传媒  营养品、化妆品  遗传与环境污染 特发性进行性中枢性性早熟特征特发性进行性中枢性性早熟特征女性在6～8岁，男性在9～10岁以前出现第二性征，Tanner 2期，B2、P2、G2，同性性早熟 病情呈进行性 对下丘脑－垂体（GnRH、FSH、LH）刺激有青春期性成熟反应，LH峰值≧10 IU/L峰时为30～40′，LH/FSH﹥1.0 可出现卵子或精子特发性进行性中枢性性早熟特征特发性进行性中枢性性早熟特征有情绪、情感变化 身高增长加速 骨龄成熟加速 女性比男性多见 MRI无明显肿瘤发现特发性缓慢变异型中枢性性早熟特征特发性缓慢变异型中枢性性早熟特征临床上有轻度雌激素作用（﹥B2，偶见月经、阴道分泌物，血E2﹥20pg/ml ,子宫、卵巢增大） LHRH激发试验LH/FSH﹤1.0 血E2 ﹥20pg/ml BA比CA少于2岁以内中枢性性早熟病因中枢性性早熟病因 男孩 女孩 特发性 / 器质性 特发性 / 器质性 Grumbach 1990 34 / 66 72 / 38 Rappaport 1993 29 / 71 70 / 30 Bourguignm 2000 30 / 70 80 / 20 上海儿童医学中心2003 0 / 6 56 / 12 中枢性性早熟危险因素中枢性性早熟危险因素可能早期出现月经 因骨龄加速超过身高加速，影响成人身高 智力发育与躯干发育分离，导致精神、心理障碍 体重过重中枢性性早熟治疗目的中枢性性早熟治疗目的抑制性成熟进展、抑制骨龄加速、改善最终成人身高 控制和减缓第二性征成熟程度和速度 预防初潮早现 恢复儿童与年龄相适应应有的心理行为 减轻家长心理负担GnRH类似物GnRH类似物目前治疗中枢性性早熟（CPP）首选GnRH类似物。天然的GnRH是一个十肽，其降解部位在第6位上用另一氨基酸人工地置换了甘氨酸，增加了其生物活性及半衰期。 GnRHa比GnRH对GnRH受体更高亲和力，同时不易被降解。 作用可使垂体促性腺 激素分泌得到有效抑制，从而使性早熟临床症状得到控制。GnRH类似物临床应用结果GnRH类似物临床应用结果其使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制，从而使性早熟临床症状得到控制 由于性激素水平降低，生长速率亦 随之降低，防止了骨骺过早愈合 由于其使性激素水平降低，同时可能存在GH－IGF－I 轴的抑制，患者生长速率下降，其结果使最终身高仍得不到改善 nullnullnullnullnull影响LHRHa治疗疗效因素影响LHRHa治疗疗效因素伴随GH缺乏 家族性矮小、慢性全身性疾病 缓慢变异型性早熟，伴轻度雌激素作用 治疗时间太迟GH与GnRHa联合治疗GH与GnRHa联合治疗联合应用的临床意义： 1、可有效地抑制其垂体－性腺轴的功能，控 制性早熟的症状发展，骨骺成熟速率减缓 2、刺激GH－IGF－1轴的活性 3、弥补由于雌激素分泌过多引起的内源GH 的分泌不足 GH推荐剂量：0.1～0.15 IU/kg/dGnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育二组：12例矮小女孩伴性早熟或正常青春发育 A组： 采用GnRHa+GH治疗，时间4.9±1.4年， GnRHa100 ug/kg/21d B组： 12例单纯用GH治疗，时间4.9±1.4年， GH0.3/kg.w.6/7 终身高评定： 每年身高生长﹤1cm BA﹥15岁GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育分组 CA BA HtSDS(前) PAH TH A组 10.2±0.9 10.6±1.9 -1.8±0.8 146.3±5.0 152.7±3.6 B组 10.7±1.0 10.1±1.4 -1.6±0.8 145.6±4.4 155.8±4.6GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育（结果）GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育（结果）A组： 1、终身高156.3±5.9cm，净增10.0±2.9cm 2、其中7/12例超过10cm，终身高明显大于预 测身高 3、HtSDS由-1.81±0.8升至－0.88±1.0GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育（结果）GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育（结果）B组： 1、终身高151.7±2.7cm，净增6.1 ±4.4cm 2、其中5/12例不超过4cm 3、未能达到靶身高 4、HtSDS未复GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育（结论）GnRHa+GH治疗矮小女孩伴性早熟 或正常青春发育（结论） GnRHa+GH 联合治疗矮小伴性早熟或正常 青春发育其最终 成人身高优于单用GH治疗者 Pasguino AM J Clin Endocrinol & Mctab 85:619,2000GnRHa单用或合用GH治疗抱养儿 青春早发育GnRHa单用或合用GH治疗抱养儿 青春早发育病人来源：生于印度、斯里兰卡、哥伦比亚、南朝鲜儿童共30例（女27例，男3例） 女孩7～10岁，乳房发育或月经；男8～11岁，睾丸﹥4cm，平均9.6岁 GnRH刺激试验示青春期反应 开始治疗时骨龄：女孩﹤12.5岁，男孩﹤14岁 PAH ﹤P3，荷兰人 通过心理筛选试验 父母或监护人签订合约 内分泌及生化筛查正常GnRHa单用或合用GH治疗抱养儿 青春早发育GnRHa单用或合用GH治疗抱养儿 青春早发育GnRHa 剂量3.75mg，每28天一次注射 GH 1.33mg/m2 分组：单用 GnRHa 治疗组（A） GnRHa＋GH治疗组（B） 治疗：3年GnRHa单用或合用GH治疗抱养儿 青春早发育GnRHa单用或合用GH治疗抱养儿 青春早发育结论： 1、治疗 3 年，GnRHa＋GH 组速度较单作 GnRHa 组明显为高，前者为 10.1 cm， 后者为6cm 2、较预测身高为高 Mul D Clin Endocrinol 55:121,2001青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响开始治疗生活年龄14.3±1.6岁，BA 11.3 ±1.1岁；GH 0.1u/kg.d，GnRHa 300ug/kg 28d×3年 A组（7例）GH＋GnRHa B组（10例）单用GH青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响（BA进展）青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响（BA进展） 第一年后 第二年后 第三年后 A组 0.5±0.1年 0.9 ±0.1年 1.5 ±0.2年 B组 1.4 ±0.2年 2.7 ±0.3年 4.2 ±0.5年青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响（生长速率）青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响（生长速率） 治疗前 第1年后 第2年后 第3年后 A组 2.9 ±0.3年 7.9 ±0.3年 5.3 ±0.5年 4.4 ±0.5年 B组 3.0 ±0.3年 11.2 ±0.7年 6.0 ±1.2年 2.7 ±0.7年 青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响青春期GHD病儿单用GH或GH＋GnRHa 合用对最终身高的影响结果： 1、A组BA有明显的延缓，1.5±0.2年 2、B组BA有明显的延缓，4.2±0.5年 3、GHD病人在青春期用LHRHa可延缓青春期 同时用GH治疗可增加最终身高 4、A组月经来潮平均年龄18.2±0.4岁 5、B组月经来潮平均年龄15.9 ±0.7岁 Mericq MV J Clin Endocrinol Mctab 85:569;2000总结总结性早熟儿童由于提前出现的性发育使得实际年龄尚未成熟的儿童的心理负担加重 GH与GnRHa联合治疗可有效地控制性早熟的症状发展，骨骺成熟速率减缓 也有效提高性早熟儿童的生长速度，增加终身高 生长激素促生长治疗应及早开始，患者终身高增长与GH开始治疗时间及持续时间相关 XZH73收集整理 xzh73@21cn.com XZH73收集整理 xzh73@21cn.com 谢谢！