过渡金属催化的C-H键活化_C-C键偶联反应

过渡金属催化的C-H键活化_C-C键偶联反应 过渡金属催化的 C-H 键活化/C-C 键偶联反 应 杨晓燕1,2，赖文勇1，黄维1 5 (1. 有机电子与信息显示国家重点培育基地，南京邮电大学，信息材料与纳米技术研究院, 南京 210023; 2. 内蒙古大学，化学化工学院，呼和浩特 010021) 摘要:过渡金属催化 C-H 键活化/C-C 键偶联反应是当前有机合成的热点之一，已经成为有 机合成中构建 C-C 键的强大工具，能够高选择性、高效合成具有特殊精细骨架结构的化合 物。目前最常用的催化剂是钯(Pd)、钌(Ru)和铑(Rh)络合物，此外，廉价、易得、 10 具有独特催化性能的 Fe、Co 等络合物也引起了越来越多的关注。对过渡金属催化 C-H 键 活化/C-C 键偶联反应的最新研究进展进行了综述。 关键词:C-H键活化、C-C键偶联反应、过渡金属 中图分类号:O643.32; TQ426.8 15 Transition Metal Catalyzed C-H Activation/C-C Coupling Reactions YANG Xiao-Yan1,2, LAI Wen-Yong1, HUANG Wei1 (1. Key Laboratory for Organic Electronics & Information Displays (KLOEID) and Institute of Advanced 20 Materials, Nanjing University of Posts & Telecommunications, 9 Wenyuan Road, Nanjing 210023, China; 2. Inner Mongolia University, Hohhot 010021, China) Abstract: Transition metal catalyzed C-H activation/C-C coupling reactions, among the most popular processes in modern organic synthesis, have emerged as a powerful tool for making C-C bonds, allowing access to unconventional and more elaborated structural backbones with high selectivity and efficiency. In the field of C-C bond formation via C-H activation, several catalytic reactions have 25 recently been developed, mainly involving complexes of low-valent transition metals such as palladium (Pd), ruthenium (Ru), and rhodium (Rh). Futhermore, the first-row transition metal catalysts, such as iron (Fe) and cobalt (Co) complexes, have drawn much attention recently as a result of their ready availability, low cost, relatively low toxicity, and unique catalytic abilities. The recent advances made in this field have been briefly summrized. 30 Key words: C-H activation; C-C coupling reactions; transition metal 0 引言 过渡金属催化的 C-H 键活化/C-C 键偶联反应因其原子经济性和高合成效率而备受有机 35 合成工作者的关注，已经成为有机合成中构建 C-C 键的强大工具，能够高选择性、高效合 成具有特殊精细骨架结构的化合物。[1-4]通常认为只有极其惰性的烷烃需要活化，事实上， 对于 C-H 酸性底物，将通常的碱性反应条件改为过渡金属催化的合成方法会更为有效。[5] 使用强有机金属碱活化弱酸性 C-H 键时涉及到按照化学计量的金属化反应，若使用催化剂 就能在温和、中性条件下催化偶联反应，对于在常规条件下缺乏选择性，或者对碱敏感的官 能团，这种方法尤为重要。 40 基金项目:高等学校博士学科点专项科研基金资助课题(20093223120004)、国家自然科学基金(20904024, 61106036)、江苏省自然科学基金(BK2011760)、南京邮电大学攀登计划(NY210016, NY211124)和江苏 省青蓝项目资助。 作者简介:杨晓燕(1987)，女，有机光电子学 通信联系人:赖文勇(1980)，男，教授，有机光电子学. E-mail: iamwylai@njupt.edu.cn -1- 过渡金属催化的 C-H 键活化/C-C 键偶联反应的实例越来越多，经济、高效和雅致的制 备方法得到了发展，最近已经发展了几个催化反应，主要涉及到低价过渡金属，比如 Pd， Rh 和 Ru。[6]目前钯催化的偶联反应技术已在全球科研、医药生产和电子工业等领域得到广 泛的应用。此外，廉价、易得、具有独特催化性能的 Fe、Co 络合物也引起了越来越多的关 45 注。由于一个有机化合物分子中通常含有多个键解离能相近的 C-H 键，如何实现 C-H 键的 选择性活化及功能化就成了非常具有挑战性的问题。一般地，可以从三方面着手以实现对 C-H 键选择性活化及功能化:底物定位基、底物电子效应以及催化剂。 文综述了最近几年报道的过渡金属催化 C-H 键活化/C-C 键偶联的反应，主要涉及到 本 三类反应类型:C-H 键与芳基或烷基卤化物(或拟卤化物)的交叉偶联反应、C-H 键之间的 [7]第一部分中，讲到 C(sp2)-H 交叉脱氢偶联反应、C-H 键与金属有机化合物的交叉偶联反应。50 键的活化，重点讲述 C(sp2)-H 的烯基化和芳基化。第二部分中，讲到 C(sp3)-H 键的活化。 第三部分简要介绍了 C(sp)-H 键的活化。第四部分为结语。 1 C(sp2)-H 键的功能化 C(sp2)-H 键与有机卤化物(或拟卤化物)的偶联反应 1.1 这一部分主要涉及到 Pd 催化的卤代芳烃、卤代烷烃与烯烃的 Heck 偶联反应，反应通 55 式如图 1 所示。 [Pd] H R Base-HX RX + + + Base R = 1-alkenyl, allylic, benzyl, 1-alkynyl, aryl X = OTf, Br, I, I +Ph, SO2Cl, COCl, etc. 图 1 经典的 Heck 反应 Fig. 1 The classic Heck reaction 60 过去 30 年报道的芳溴、芳碘与烯烃的 Heck 反应绝大部分具有相当好的反应活性和区 域选择性。对于便宜易得、广泛使用的芳氯，虽然发展了一些 Heck 反应催化剂，包括带富 电子有机磷配体的 Pd 络合物、N-杂环卡宾(NHC)、Pd 螯合物和 Pd 纳米颗粒，但是这类 催化剂仅适用于中性和活化的烯烃，比如，苯乙烯和丙烯酸酯。对于富电子或惰性烯烃，比 65 如烯醇醚和烯酰胺，通常情况下活性不高，得到 α-和 β-芳基化的混合产物，如图 2 所示。 Cl OR' α Pd-Ligand OR' β + + R R R OR' β α 图 2 Pd 催化下烯醇醚与芳氯发生 Heck 芳基化反应 Fig. 2 Pd-catalyzed Heck arylation of enol ethers with aryl chlorides 70 人们发现富电子的烯烃、带双齿配体的 Pd 催化剂、氢键给体有利于 α-芳基化产物的形 成。Xiao 等使用 Pd(dppp)(dppp=双(二苯基膦)丙烷)为催化剂，[HNEt3][BF4]为氢键给 体添加剂，发现丁基乙烯醚能与芳氯发生 α-芳基化反应(图 3 (a))。[8]Larhed 等使用富电子 的双(二异丙基膦)丙烷(dippp)为配体，在水中也能发生类似反应(图 3 (b))。[9]然而， 这两个催化体系只适用于带有拉电子取代基的芳氯，用于电中性或富电子芳氯时效果却不 好。Xiao 等发现以乙二醇为溶剂时，Pd(dppp)能催化富电子烯烃与富电子或缺电子的芳氯发 75 生 Heck 芳基化反应，从而有效地解决了这一问题(图 3 (c))。[10] -2- Yield (%) O R 1) Pd(OAc) 2 (4 mol %), dppp (8 mol %) Et3N (1.5 equiv), [HNEt 3][BF4] (1.5 equiv) C95 COCH3 DMF, 135?, 36 h l (a) + 83 CN OBu 90 R 2) H3O CO2CH3 -22R R Yield (%) O H2O, 130 ?, MW 90 min 89 2 (5 mol %), K2CO3 (3.0 equiv) 1) Pd(dippp)3 COCH Cl 46 COPh OH + (b) O 33 OCH3 2) H3O R R 15 CH3 1) Pd(OAc)2 (1 mol %) Yield(%) R O Cl 4-MeO-dppp (1.5 mol %) 90 COCH3 (c) KOH (1.5 equiv), EG, 145 ?, 10 h + OBu 73 CN R 2) H3O 88OCH 3 R 87 CH3 图 3 Pd 催化下烯醇醚与芳氯发生 α-芳基化反应 Fig. 3 Pd-catalyzed α-arylation of enol ethers with aryl chlorides 80 Skrydstrup 等以 Ni(COD)2 和双(二苯基膦)二茂铁(dppf)为催化体系，在三级胺 Cy2NMe 存在下，实现了芳基三氟甲磺酸酯与烷基乙烯醚的区域选择性偶联(图 4)。[11]总体来说， 对于富电子和缺电子芳烃，反应具有好的官能团兼容性，得到的芳基烯基醚经 6 M HCl 室温 下处理 1 h，得到芳基甲基酮，产率较高。 O 1) Ni(COD)2 (5 mol %), dppf (5 mol %) OTf Cy 2NMe (3 equiv), dioxane, 100 ?+ R R On-Bu 2) HCl (6 M), rt, 1 h 85 图 4 Ni 催化下芳基三氟甲磺酸酯与丁基乙烯醚发生 Heck 反应 Fig. 4 Ni-catalyzed Heck reaction of aryl triflate and butyl vinyl ether 此外，Beller 等报道了以芳卤或芳基三氟甲磺酸酯、苯乙烯、CO 等三种成分为反应物 90 [12]随后进一步优化条件，制备了 1-芳基-3-烷氧基丙 的羰基化 Heck 反应，用于制备查耳酮。 酮。[13] 目前，卤代烷烃与烯烃的 Heck 反应例子不多，这是由于通常情况下，sp3 杂化的卤代烷 不容易与低价过渡金属发生氧化加成，此外，反应中烷基 Pd 中间体容易发生 β-H 消除。Fu 等曾于 2007 年报道了 Pd 催化分子内烷基-Heck 反应，但是这一反应仅限于使用伯卤代烷和 端基烯烃作为底物合成环戊烯。[14]Alexanian 等报道了在 Pd(PPh3)4 催化下碘代烷与烯烃发生 95 分子内 Heck 反应，反应适用于一级、二级卤代烷以及取代烯烃(图 5 (a))。初步研究表明， 该反应也适用于分子间的烷基-Heck 反应(图 5 (b))。[15] 6H4 4 (MeO)C4 (MeO)C6H4 Pd(PPh3)4 (10 mol %) I i-Pr 2EtN (2 equiv) (a) CO (50 atm) PhMe, 130 ?, 12 h 86% yield Pd(PPh 3)4 (10 mol %) Cy2MeN (2 equiv ) + (b) ? , 4 h PhH, 130 R I 1.0 equiv 2.0 equiv R R=H yield: 55% R = C(O)Me 60% 51% R = CH2OH 图 5 Pd 催化下的分子内(a)和分子间(b)烷基-Heck 反应 Fig. 5 Intramolecular (a) and intermolecular (b) variant of the palladium-catalyzed alkyl-Heck-type reaction 100 也可以选择其它过渡金属催化剂实现烷基-Heck 反应。已经报道有 Co 催化剂和二茂钛 -3- 催化剂，但是反应中使用超出化学计量的高反应性的烷基镁试剂作为碱，也限制了反应的潜 在应用。Lei 等报道了 Ni 催化的二级、三级 α-羰基卤代烷与烯烃的偶联反应以构建 α-烯基 105 羰基化合物(图 6)。[16]取代的苯乙烯和二芳基乙烯均适用于这一反应。 R1 R2 R 2 [Ni(PPh3) 4] (5 mol %) R1 R3 R 3 dppp (6 mol %) OEt OEt + Ar Br Ar 3PO4 (2 equiv) KO O toluene, 60-100 ?æ, 16 h 1 = H or Ar, R 2 = alkyl, R 3 = H or CH 3 R 图 6 Ni 催化下二级和三级 α-羰基溴代烷发生 Heck 烯基化反应 Fig. 6 Ni-catalyzed Heck-type alkenylation to secondary and tertiary α-carbonyl alkyl bromides 110 Carreira 等以 1 或 2 自由基前驱体作为催化剂，在可见光照射下，以有机胺为碱，烷基 碘与烯烃发生分子内 Heck 偶联反应(图 7)。[17]反应 16 h 后，底物转化率达到 95%，得到 环化产物和消除产物的比值为 5:1。 R H Me O N O BnO 2C catalyst (15 mol %) BnO2C BnO 2C N Co Me Me iPr 2NEt (1.5 equiv) N I N + blue LEDs O H O Me CH3CN, RT, 16 h N 1: R = SnPh Bn = benzyl 2: R = i Pr 图 7 Co 催化下的 Heck 型环化反应 Fig. 7 Co-catalyzed Heck-type cyclization 115 吡啶环是最重要的杂环之一，在很多的天然产物、药物、材料、配体中都存在。通过吡 啶 C-H 键功能化实现含吡啶化合物的短路径制备引起了人们的关注。Yu 等报道了 Pd 催化 含酰胺定位基的吡啶 C(3)-H 芳基化，但是底物范围受限(图 8 (a))。[18] 随后，Yu 等用 Pd 120 和双齿配体 1,10-邻二氮杂菲首次实现了无定位基吡啶的 C-3 选择性芳基化(图 8 (b))，能 快速合成一类重要的、常见的具有生物活性的化合物 3-芳基吡啶和 3-芳基哌啶。[19] O NHAr O NHAr Ar H 3 Pd(0)/PR (a) ArBr direct ing gr oup N H N H 2 (5 mol %) Pd(OAc) 1,10-phenanthroline (15 mol %) (b) OMe N MeO Br Cs 2CO 3 (3.0 equiv) N 140 ?, 68 h non-directing gr oup [C-3/C-2/C-4] 70% yield, [19/1/1] 图 8 Pd 催化下含/不含定位基的吡啶发生 C-3 选择性芳基化 Fig. 8 Pd-catalyzed C3-selective arylation of pyridines with/without a directing group 125 C(sp2)-H 键的脱氢偶联反应 1.2 由于 C-H 键与有机卤化物(或拟卤化物)偶联反应过程中会生成当量的副产物酸，所以 需要加入当量的碱中和，相比之下，Pd 催化两分子 C-H 键直接脱氢偶联反应更符合原子经 济性，只需要加入一定量的氧化剂。 130 Pd 催化的 C-H 键脱氢偶联反应在最近几十年中发展很迅速，主要集中于新型催化剂和 所选底物的拓展方面。[20]最早的例子之一是 Fujiwara 报道的 Pd 催化苯 C-H 键活化、随后环 钯化、β-H 消除形成烯基苯的过程。这类反应存在一些缺陷:需要使用大大过量的芳烃(通 常用作溶剂);单取代芳烃烯基化的区域选择性难以控制;仅限于富电子芳烃和中等缺电子 -4- 的氯苯。Miura 和 de Vries 等分别报道了安息香酸和苯胺邻位 C-H 键的活化，在实现这类反 应区域选择性的进程中跨出了重要一步。 135 2009 年，Yu 等首次报道了缺电子芳烃间位 C-H 键的烯基化(图 9)，其产率前所未有 [21]在空间相斥配体促进下，以氧气为氧化剂，在强酸性乙酸酐介质中，反应性 地提高了。 较弱的缺电子芳烃可以顺利实现选择性烯基化反应(间位/对位产物大约 4:1)。底物缺电子， 因此反应不可能遵循亲电钯化机理。C-H 键的酸性和空间位阻好像控制着不同位点的反应 性，这说明反应遵循协同机理，因而底物中酸性越强的 C-H 键越易发生烯基化，这与实验 140 结果是一致的。缺电子芳烃本来是没有反应性的，大位阻配体对缺电子芳烃的 C-H 键活化 至关重要。由于反应中使用 1 atm O2 作为化学计量的单独氧化剂，在发展实用的 C-H 键功 能化反应的进程中前进了重要的一步。 2 (10 mol %) Pd(OAc)EWG H EWG R L (20 mol %) R 1 atm O2, Ac 2O, 90 ?, 24 h nBu nBu 50-80% yield EWG = CF3, NO2, L= COMe, CO2Me Et Et N 图 9 Pd 催化下缺电子芳烃发生间位 C-H 键选择性烯基化 145 Fig. 9 Pd-catalyzed meta-selective olefination of electronic-deficient arenes 引入一个定位基可以增加其中一个芳烃的反应活性，实现两个芳烃的直接偶联。2011 年，Yu 等用酰胺定位基结合 F+氧化剂 N-氟二(苯磺酰)亚胺(NFSI)，首次实现 Pd 催化 下，单取代芳烃对位 C-H 键的芳基化，为 C-H/C-H 偶联合成对位取代二联芳基化合物提供 150 了一种新方法。[22]改变氧化剂、添加剂、苯甲酰胺的种类，测试其对反应的影响，发现当 底物为邻甲基苯甲酰胺时，使用 F+试剂和 2 当量的 DMF 会促进甲苯的芳基化，目标产物产 率为 81%，对位/邻位产物的含量比为 13/1(图 10)。 NHAr NHAr O O Pd(OAc)2 (10 mol %) DMF (2.0 equiv) Me H Me H NFSI, 100 ?, 24 h 81% yield (par a/ meta =13:1) Ar = (4-CF3)C 6F 4 图 10 Pd 催化下单取代芳烃对位 C-H 键选择性芳基化 155 Pd-catalyzed para-selective C-H arylation of monosubstituted arene Fig. 10 由卤代烷或卤代芳烃构建 C-C 键时，特定的膦配体和 N-杂环卡宾配体能够促进氧化加 成和还原消除，提高催化效率以及扩大底物范围。然而，只有少数的配体能与 Pd(?)催化的 160 C-H 键功能化反应兼容，这就限制了其更广泛的应用。Yu 等发现 N-单保护的氨基酸配体不 但能增强反应性，而且可以控制区域选择性和立体选择性。2010 年，Yu 等报道了 N-单保护 [23] 初步机理研究表明， 的氨基酸配体能加速 Pd(?)催化的苯乙酸 C-H 键的烯基化(图 11)。 加速作用来自于 C-H 键断裂速率的增加。早在 2008 年 Yu 等就发现 N-单保护的氨基酸配体 和苄基吡啶底物可按 1:1 与 Pd(?)络合，形成的手性配合物能诱导底物 C-H 键不对称断裂， 此反应对映选择性很高(高达 95%)。[24]2010 年时，他们又报道了用单保护氨基酸作为手 165 性配体使 α,α-二苯丙酸发生选择性的 C-H 键烯基化反应。[25] 改变单取代氨基酸和底物(羧 酸或羧酸盐、含不同取代的 α,α-二苯乙酸钠)种类，测试预期产物的产率和对映选择性，发 现底物为羧酸钠盐，碱为 KHCO3 时是最优组合，产率为 73%，对映选择性为 97%(图 12)。 -5- Pd(OAc) 2 Ac-Ile-OH COOH COOH COOEt R R 1 atm O 2 COOEt H 2h 170 图 11 N-单保护的氨基酸配体加速的 C-H 键活化反应 mono-N-protected amino acid ligand-accelerated C-H activation reactions Fig. 11 Ph 2 (5 mol %) Pd(OAc)H COONa COONa Boc-Ile-OH 0.5H2O BQ, KHCO3 * Me Me Ph 73% yield, ee = 97% 图 12 Pd 催化二苯基乙酸的对映选择性烯基化反应 Fig. 12 Pd-catalyzed enantioselective olefination of diphenylacetic acids 175 由于低价 Ru 络合物(Ru(0)或 Ru(?))在催化反应中活性很高，因此也能用于催化 C-H 键芳基化。[26]但是这些低价催化剂前驱体存在一些缺点:对空气、水敏感，必须在低温下 储存在惰性气体中以防止分解;由 RuCl3 到催化剂需要经过几步制备和纯化步骤;制备方法 180 限制了 Ru 络合物的种类。2009 年，Darses 等报道了由稳定、易得的[RuCl2(p-cym)]2 原位形 成能活化 C-H 键的高活性 Ru 催化剂。[6]通过配体调节可以修饰催化剂的电子和位阻，从而 扩大底物范围。实验发现，芳酮和芳醛亚胺很容易与乙烯基硅烷或苯乙烯反应(图 13)， 当然这取决于配体的电子和位阻性质。 Z Z R1 R1 [RuCl2(p-cym)]2 R2 R2 HCO2Na, PAr 3 Tol, 140 ? Z=O, Nt-Bu; R1=H or alkyl; R2=SiR3 or Ar 图 13 通过原位产生的 Ru 催化剂活化 C-H 键构建 C-C 键 185 C-C bond formation via C-H bond activation using an in situ-generated Ru catalyst Fig. 13 以芳酮与乙基硅烷的反应为例(见表 1)说明磷烷配体的位阻和电子性质对反应有很大 影响。配体锥角增大后，反应活性下降:三(邻甲苯)磷烷(Entry 5)不能得到预期产品， 190 而相同条件下，对位、间位异构体(Entry 3 and 4)能实现定量转化。配体的电子性质也会 大大影响反应的动力学过程，给电子取代基会阻碍偶联反应的进行(Entry 6 and 7)。因此， 缺电子、无位阻的三苯基磷烷是最优配体。 表 1 Ru 催化下乙基硅烷与芳酮反应的配体筛选 Tab. 1. Ligand screening in the Ru-catalyzed hydroarylation of vinylsilanes with aromatic ketones O O (EtO) 3Si [RuCl2(p-cym)]2 (2.5 mol %) Si(O Et) 3 P(Ph)3 (15 mol %) HCO2Na (30 mol %) Tol, 140 ? Ligand Entry Conv. after 21 h none 1 0 2 PPh3 100 3 94 P(p-tolyl)3 4 100 P(m-tolyl)3 5 0 P(o-tolyl) 3 93 a 6 P(4-CF3C 6H 4)3 7 P(4-MeOC6H 4)3 94 195 a 不超过 3 h -6- 咔唑生物碱具有多种生物活性，而咔唑衍生物在光电材料中有广泛应用。最近，Pan 等 报道了以 Pd(OAc)2 为催化剂，Ag2O 为再氧化剂，N,N-二苯乙酰胺能发生分子内氧化 C-H 200 键活化/C-C 键偶联反应合成带不同取代基的咔唑(见表 2)，该反应具有效率高，底物范围 宽，反应条件温和等优点，是合成咔唑衍生物的一种实用性方法。[27] 表 2 Pd 催化二芳基乙酰胺合成咔唑的适用范围 Tab. 2 Scope and limitations of Pd-catalyzed intramolecular C?C cross-coupling of diarylacetamides to form carbazoles R2 R 1 2 R 1 RAg2O, Pd(OAc)2 AcO H, 120 ? , N 2 N N Ac Ac Yield (%) Yield (%) R1 R2 R 1 R 2 70 76 H H OCH3 OCH3 H 68 53 F OCH 3 OCH3 H 55 66 Cl F OCH3 H 48 60 Cl CF3 OCH3 H 43 68 CF3 NO 2 OCH3 H 60 58 Cl NO2 NO 2 205 菲啶在天然产物、生物和医疗活性物质中广泛存在，含有这一基团的分子在医药化学、 材料化学领域引起了人们的关注。Li 等以 Pd(OAc)2 为催化剂，PCy3 为配体，Cs2CO3 为碱， 通过分子内 C-H 键活化构筑 C-C 键，合成了一系列菲啶衍生物(图 14)。[28] X R1 1 R N N Pd(OAc)2 (4 mol %), PCy 3 (8 mol %) R2 2 RCs2CO3, THF, 110 ?, 24 h R3 R3 For X = Cl, pivalic acid (20 mol %) as additive up to 99% yield X = Cl, Br, I 21 examples R1, R2, R 3 = H, EWG, EDG 210 图 14 Pd 催化亚胺发生分子内 C-C 键偶联反应 Fig. 14 Pd-catalyzed intramolecular C?C cross-coupling of imine Bao 等报道了在 PdCl2 催化下，咪唑/苯并咪唑的 C-2 和苯环的 C(sp2)-H 键被活化，发生 215 分子内氧化构建 C-C 键，这种方法简洁，高效，符合原子经济性，能用于合成咪唑或苯并 咪唑与喹啉的稠杂环芳香化合物(图 15)。[29] R1 是给电子取代基或拉电子取代基时，均可 以得到较好的反应结果。 PdCl2 (10 mol %) Cu(OAc)2 (1.2 equiv.) R1 R1 N N p-xylene/HOAc (6/1) 140 ?, 12-24 h N N R2 R 2 图 15 Pd 催化的氧化 C-H/C-H 偶联合成带不同取代基的稠杂环芳香化合物 Fig. 15 Pd-catalyzed synthesis of diversely substituted imidazole- or benzimidazole-fused isoquinoline 220 polyheteroaromatic compounds Wu、Chang 等报道了用吡啶 N-氧化物制备 C(2)-H 功能化产物(图 16 (a))。[30]Yu 等 在后续研究中用 Pd 和双齿配体 1,10-邻二氮杂菲首次实现了吡啶的 C-3 选择性烯基化，取代 225 产物产率高达 87%，其中 C-3/C-2/C-4 的含量比为 12/1/1(图 16 (b))。[31]这一发现为合成 含吡啶的生物碱和药物分子提供了一种新方法，也为 Pd 催化吡啶 C-H 键功能化提供了新思 -7- 路。 H H H H Pd(0)/PR3 (a) R or Pd(II) or ArX N H N R O O Pd(OAc)2 (10 mol %) 1,10-phenanthroline (13 (b) CO2Et mol % ) CO2Et N N Ag 2CO3 (0.5 equiv) [C-3/C-2/C-4] DMF, air, 140 ?, 12 h 87% yield, [12/1/1] 图 16 (a)Pd 催化下吡啶 N-氧化物发生 C(2)-H 功能化反应;(b)Pd 催化下吡啶 C(3)-H 键烯基化 Fig. 16 (a) Pd-catalyzed pyridyl N-oxide C(2)-H functionalization; (b) Pd-catalyzed pyridyl C(3)-H olefination 230 C(sp2)-H 键与金属有机化合物的交叉偶联反应 1.3 Pd(?)催化的 C-H 键与有机金属试剂的偶联反应，在 C-H 键断裂后，有完全不同的基 元反应(转金属、还原消除、再氧化)，那么 N-单保护的氨基酸配体能否与之兼容,确定 235 能促进 C-H/R-M 偶联反应的合适配体对扩大底物范围、改善反应实用性是很重要的，但这 2CO3 为再氧化剂的配体 仍处于初期阶段。2011 年，Yu 等人报道了以 Ac-Ile-OH 为配体，Ag 加速 Pd(?)催化苯乙酸 C(sp2)-H 与芳基三氟硼酸盐的偶联(图 17)，该反应具有速度快、 产率高、操作简便、与官能团兼容的优点。[32] 若以 1 atm 的 O2 为单独再氧化剂时，配体也 能促进催化作用，这指明了在含氧环境中用于促进 C-H 键/芳硼酸酯偶联的最优配体的发展 途径。经进一步发展，含氧反应会为大规模生产联芳分子提供快速、高产率的方法。 240 Pd(OAc)2 (5 mol % ) CF3 Ac-Ile-OH(10 mol %), BQ (5 mol %) CF3 3 (2 equiv) KHCO COOH COOH 3K Ph-BFAg2CO 3 (1 equiv) t-AmylOH, 110 ?, 2 h H 1.5 equiv 89% yield 2 图 17 配体加速的 C(sp )-H 键与芳基三氟硼酸盐的偶联反应 Fig. 17 Ligand-accelerated cross-coupling of C(sp2)-H bonds with arylboron reagents 氟化物拥有独特的物理性质，它在药物、农药和有机材料中是不可或缺的。在医药化学 245 中，将 CF3 基团引入到药物中常常可以促进药物的键合选择性，亲脂性和新陈代谢稳定性。 因此，发展将 CF3 基团引入到芳环上的新方法引起了人们的关注。研究发现，ArI 和原位产 生的 CuCF3 能发生催化偶联反应，另外也有报道在 Zn 粉存在下，Pd(0)催化 ArI 与 CF3I 发 生偶联反应。总体来讲，构建 C-CF3 键的挑战在于金属-CF3 络合物的惰性。Yu 等报道了以 三氟乙酸(TFA)和 Cu(OAc)2 为添加剂，二氯乙烷(DCE)为溶剂时，2-苯吡啶发生 Pd(?) 250 催化的 C-H 键三氟甲基化(图 18)。[33]实验发现，加入 10-20 mol %的 Pb(OAc)2 催化剂和 1 当量 TFA 时，在各种条件下均观察不到三氟甲基化产物;若 Pb(OAc)2 用量不变，将 TFA 增加到 10 当量，预期产物的产率提高到 50%;而仅有催化剂没有 TFA 时，就观察不到产物， 这说明 TFA 对于芳烃的三氟甲基化反应是必不可少的。他们发现 Cu(OAc)2 能显著提高芳烃 三氟甲基化的产率(86%)，而其它的氧化剂却对反应没影响。 255 -8- Pd(OAc)2 (10 mol % ) TFA (10 equiv) N N, Cu(OAc)2, DCE BF4 S 110 ?, 48 h CF3,H CF3 86% yield 图 18 Pd 催化下 C-H 键的三氟甲基化反应 Fig. 18 Pd-catalyzed C-H tri,uoromethylation 260 萘的 C-H 键选择性功能化不易实现，Sanford 等以二芳基碘盐为平台，研究 Pd 催化剂 [34]他们发现 PdCl2 催化剂结合 N-N 双齿配体后， 对 C-H 键芳基化位置的选择性(图 19)。 其反应活性更高。对 N-N 配体进行修饰，能实现 70%的转化率，选择性相当高(α/β=71:1)。 Ph Cl Cl (N-N)PdCl2 Ph [Ph 2I]BF4 N N + NO2Ph Cl Cl 130 , 16 h ? ， , N-N ligand 265 图 19 催化剂控制的萘选择性芳基化 Fig. 19 Catalyst control of selectivity in napthalene arylation Fe 络合物廉价、易得、相对低毒和独特的催化性能，已经引起了人们的关注。而 Co 催 270 化的 C-H 键选择性反应很少见，另外，虽然很多有机金属试剂都能促进 C-H 键转化，但是 更活泼的格氏试剂却未能成功地与 C-H 键发生分子间偶联反应。Shi 等首次报道了在室温下， 3 催 N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)和 2,3-二氯丁烷(DCB)的 THF 溶液中，Co(acac) 化苯并喹啉与格氏试剂发生偶联反应(图 20)。[35]研究各种格氏试剂的反应性发现，含不 同取代基的苯格氏试剂反应性从中等到优秀。位阻效应是影响反应的重要因素，增加位阻会 显著降低预期产物的产率。 275 3 (0.1 equiv ) Co(acac) TMEDA (1.0 equiv) RMgBr DCB (1.5 equiv) N N THF, RT, 48 h H R N N N Ph Ph-CH3-2 Ph-CH 3-3 41% yield 92% yield 93% yield N N N Ph-CH 3-4 Ph-Me2-3,5 Ph-Me3-2,4,6 85% yield 75% yield <5% yield 图 20 苯并喹啉与各种格氏试剂直接偶联 Fig. 20 Direct functionalization of benzo[h]quinoline with various Grignard reagents 280 氧化 Heck 反应的大部分例子是关于电子云分布不均匀的烯烃衍生物，比如丙烯酸酯， 发生高选择性氧化 Heck 反应得到(E)-苯乙烯产物的过程。Sigman 等报道了在温和条件下， 苯硼酸酯与电子云分布均匀的端基烯烃衍生物发生高选择性氧化 Heck 反应，制备(E)-型烯 烃(图 21 (a)，图 21 (b))，这种高选择性可能是由于 β-H 消除过程中 Pd 催化剂对 C-H 键 的键强度敏感。[36]这一反应拓宽了氧化 Heck 反应的底物范围，具有产率高、选择性优异的 优点，然而也存在一些缺陷，比如需要合成催化剂，需要使用 3 当量的苯硼酸酯和催化量的 285 铜盐，此外，反应条件与一些常见的官能团不兼容，例如羧基、氰基。随后他们报道了一种 -9- 互补的、操作简单的 Pd(0)催化 Heck 反应(图 21 (c))。[37]该反应的官能团兼容性更大，反 应中使用购买的 Pd2dba3，不需要碱性和高温条件，也不需要氧化剂，对于大部分底物反应 进行很快。 iPr)(OTs)2 (6 mol %) Pd(IOAc OAc O Cu(OTf )2 (20 mol %) (a) + Ph B Ph DMA, O2, 40 ?, 24 h 4 4 O 1.0 equiv 3.0 equiv 99% yield, 20:1 selectivity i Pd(I Pr)(OTs)2 (6 mol % ) O O Cu(OT f)2 (20 mol % ) O (b) Ph + Ph B MeO MeO DMA, O2, 40 ?, 22 h O 3 3 1.0 equiv 3.0 equiv 96.3% yield, 9.8:1 selectivity O O Pd2dba3 (2 mol %) Ph + PhN2BF 4 (c) MeO O DMA, -15 ?, 5.5 h 3 3 1.0 equiv 92% yield, 13:1 selectivity 1.1 equiv 290 图 21 Pd 催化的氧化 Heck 反应 Fig. 21 Pd-catalyzed oxidative Heck reactions 1.4 其他 C(sp2)-H 键活化 295 此外，Yu 等报道了在 Pd(?)催化下含酰胺定位基的苯发生邻位 C-H 键羧基化，得到邻 乙酰胺基苯甲酸(图 22 (a))，为快速合成生物、医药分子，例如苯并恶嗪酮和喹唑啉酮提 供了一种新型、高效的方法。[38]与之相似，N-[(3-甲氧基)苯基]苯甲酰胺 C-H 键活化可合成 苯并恶嗪酮(图 22 (b))。 Pd(OAc)2 (10 mol % ) NHCOMe NHCOMe p-TsOH, 1 atm CO, BQ (a) HOAc,dioxane, 60 ?, 36 h COOH 90% yield N MeO 1. Pd(OAc) 2 (10 mol % ) H p-TsOH, 1 atm CO, BQ N O (b) MeO NaOAc,dioxane, 60 ?, 24 h 2. Ac2O, 60 ?, 4 h O O 94% yield 300 图 22 Pd 催化的邻位 C-H 键选择性羧基化 Fig. 22 Pd-catalyzed ortho-selective C-H carboxylation Glorius 等通过 Pd 催化的 C-H 键 C-C 键活化实现了分子间脱羧偶联反应，为材料科学 中的稠环芳烃提供了一种新的合成方法。如图 23 所示，在温和条件下，Pd 催化 2-苯基苯甲 酸与炔烃发生分子间[4+2]环化，制备高产率的菲衍生物。[39]氮蒽(acridine)对于反应的高 305 产率是必不可少的。二苯乙炔衍生物能得到产率较高的菲衍生物，当炔中含有拉电子的硝基、 F、Cl、酯基，或者供电子的甲氧基时，对这类反应有利。 - 10 - R1 Pd(OAc) 2 (10 mol %) R1 Acridine (50 mol %) COOH H Ag 2CO3, DMF (0.1 M) R2 140 ?,14 h R2 Ar Ar R Ph Ar Ph Ar = Ph: 67% yield Ar = 4-CO 2Et-Ph: 73% yield R = Et: 52% yield 4-Cl-Ph: 60% yield 4-NO2-Ph: 58% yield 2OMe: 51% yield CH2-F-Ph: 57% yield 4-OCH 3-Ph: 58% yield CH 2OTBS: 46% yield 图 23 Pd 催化的 2-苯基苯甲酸与炔烃发生分子间脱羧偶联 Fig. 23 Pd-catalyzed intermolecular decarboxylative coupling of 2-phenylbenzoic acids with alkynes 310 2 C(sp3)-H 键的活化 最近几十年，通过 Pd(0)/PAr3/ArI 实现 Pd 催化氧化 C-H 键芳基化引起了人们越来越多 的关注。与 Pd(?)催化的 C-H 键功能化相比，这类催化体系与有机磷和 NHC 配体兼容，而 315 且不需要共氧化剂，具有实用性优势。Dyker 等曾报道通过形成分子内 ArPdBr 体系实现烷 3 C-H 键活化，目前这方面的例子只有几个。 基 sp 此外，Yu 等发现以 Pd(0)/PAr3 或 Pd(?)为催化剂时，酸性酰胺定位基能促进 C(sp3)-H 键活化。如图 24 所示，Pd(0)催化酰胺 β-C(sp3)-H 键发生分子间的芳基化反应。[40]改变有机 膦配体和 R 的种类，发现以 CONH-C6F5 为定位基，Cy-JohnPhos 为配体，CsF 为碱，R 为 Ph 时 β-C(sp3)-H 键芳基化进行得最顺利，产率为 84%。 320 H Ph 3 Pd(0)/PRR 1 1 RO O PhI R2 R2 NHX NHX X = Ar; R 1 = H, Ar或烷基; R 2 = H, Ar或烷基; PR 3为有机膦配体 CH3 H p-Tol Pd(0) (10 mol %) 3 (20 mol %) PR O O Ph Ph CsF (3.0 equiv), 100? NHC 6F5 NHC6F5 N2,,24,h,I 84% yield 图 24 Pd(0)催化酰胺 β-C-H 键发生分子间芳基化反应 Fig. 24 Pd(0)-catalyzed intermolecular arylation of β-C-H bonds in a wide range of amide substrates 325 Yu 等人报道了在 1 atm CO 中，Pd(?)催化 N-芳基酰胺发生 β-C(sp3)-H 键羰基化反应。 [41] C(sp3)-H 键断裂，CO 插入到形成的[Pd(?)-C(sp3)]键中，然后发生分子内 C-N 键还原消 除得到琥珀酰亚胺，它很容易转变为 1,4-二羰基化合物，如图 25 所示。此法对于不含 α-H 的底物效果很好，也可用于含 α-H 的底物，还能用于环丙烷中亚甲基 C(sp3)-H 键的羰基化。 O O R COOH R R TFA/AcOH Pd(II) NHAr CO N Ar [O] H COOH O 330 图 25 Pd 催化 C(sp3)-H 键发生羰基化反应 Fig. 25 Pd-catalyzed carbonylation of C(sp3)-H bonds - 11 - 3 C(sp1)-H 键的活化 炔烃常用作天然产物、生物活性分子、有机材料的合成中间体和前驱体，是很重要的一 335 类有机分子。炔烃也是与叠氮炔发生 Huisgen 环加成反应必不可少的偶联试剂。合成带有各 种官能团的新型炔烃是很吸引人的。 带有非活性烷基，尤其是带 β-H 的炔烃是很难合成的。目前报道的烷基-炔基偶联方法 可分为四类(图 26)。仅有少部分烷基炔是基于前三种方法合成的，这些方法存在一些缺陷: 1)Cu 催化或共催化反应不适合用于含有对 Cu 亲和性高的官能团，例如含 S 基团;2)目 340 前，氧化偶联反应需要两种有机金属试剂作为偶联物，或者过量的烷基锌试剂;3)烷基格 氏试剂的功能化很少见。 path A R H X-Alkyl base path B R M M-Alkyl oxidant path C R X M-Alkyl R Alkyl path D X = halide, M = metal. R M X-Alkyl 图 26 通过过渡金属催化的偶联反应合成烷基炔的四种方法 Fig. 26 Four types of transition-metal-catalyzed cross-coupling methods for the synthesis of alkyl-substituted 345 alkynes 形成烷基炔的第四种方法是非活性卤代烷与炔基有机金属试剂的偶联反应，目前成功的 这类偶联反应只有几个。只有有限的几种炔基格氏试剂，即苯基卤化镁、乙炔基卤化镁、三 甲基硅烷乙炔基卤化镁(Br，I)能用于 Pd 催化体系。2011 年，Hu 等使用 Ni 螯合物作为 350 催化剂，实现了卤代烷与炔基格氏试剂的高效偶联，该反应具有很好的官能团兼容性，从而 拓宽了底物范围。[42]如表 3 所示，以 n-辛基碘和丙炔溴化镁作为偶联试剂，没有加入催化 剂或添加剂时，室温下 1 h 后仍不发生反应(Entry1)。胺能提高金属炔化物的反应性，一 旦加入螯合胺双[2-(N,N-二甲基胺乙基)醚](O-TMEDA)，n-辛基碘的转化率提高到 31%， 但是偶联产物的产率仅为 3%(Entry 2)。加入 5 mol%的[(MeN2N)NiCl](3，镍胺)作为催 355 化剂，转化率为 38%，偶联产率为 20%(Entry 3)。将催化剂 3 和胺添加剂(TMEDA 或 O-TMEDA)结合使用，转化率和产率均明显提高。 表 3 n-辛基碘与 1-丙炔溴化镁偶联时反应条件的优化 Tab. 3 Optimization of the reaction conditions for the coupling of n-octyliodide with 1-propynyl magnesium bromide 360 NMe 2 conditions N Ni Cl MgBr H 3C I-nOct nOct H 3C THF, RT, 1-3 h NMe 2 1.2 equiv nickamine (3) Entry Conv. [%] Conditions Yield [%] no catalyst, no additive 0 1 0 31 2 equiv of O-TMEDA 2 3 38 3 20 5 mol % 3, no additive 4 5 mol % 3, 2 equiv of TMEDA 68 44 5 5 mol % 3, 2 equiv of O-TMEDA 85 68 5 mol % 3, 3 equiv of O-TMEDA 6 100 93 - 12 - 随后进行了附加实验，如图 27 所示，测试了这一催化体系的普适性。 3 (5 mol %) O-TMEDA (2 equiv) H MgBr I-nOct H nOct THF, RT, 16 h x equiv yield: 45% (x=1.2) 55% (x=2) 3 (5 mol %) O-TMEDA (3 equiv) MgBr Br-nOct nOct H3C H3C THF, RT,3 h x equiv yield: 73% (x=1.2) 80% (x=2) 3 (5 mol %) O-TMEDA (1.8 equiv) n-Hex MgBr X-nOct n-Hex nOct THF, RT, 1-3 h yield: 75% (x=I) 1.1 equiv 74% (x=Br) 图 27 催化烷基-炔基偶联的测试反应 365 Testing reactions of catalytic alkyl–alkynyl cross-coupling Fig. 27 Yao 等报道了以高稳定性的 Fe(OTf)3 作为催化剂，在无溶剂条件下催化端基炔烃 C-H 键活化与芳醛和芳胺反应构建喹啉，如图 28 所示。[43]该反应具有一锅法、原子经济性高、 能耗低、催化剂用量少、反应时间短、催化剂可循环利用等优点。 370 CHO NH2 Fe(OTf)3 (5 mol %), 3 h 100 ,,Solvent-free,?N 75-88% yield 图 28 Fe 催化下取代胺、苯甲醛和苯乙炔三组分反应合成喹啉 Fig. 28 Synthesis of quinolines by Fe-catalyzed three-component of substituted amines, benzaldehyde and phenylacetylene 375 4 一般来说，过渡金属催化 C-H 键活化/C-C 键偶联反应没有普适的反应条件，对于特定 的反应，反应参数必须经过最优化，例如催化剂、配体、溶剂、气体、时间、温度等。有机 合成工作者已经发展了很多简单、高效的偶联反应，底物范围得到了极大地拓展。所用催化 380 试剂主要涉及到低价过渡金属，比如 Pd，Rh 和 Ru，此外廉价、易得、具有独特催化性能 的 Fe、Co 络合物也引起了人们的广泛关注。总体来说，过渡金属催化 C-C 键形成已经成 为有机合成中构建 C-C 键的强大工具，能够高选择性、高效地合成具有特殊精密骨架结构 的复杂化合物。 但是过渡金属催化 C-H 键活化/C-C 键偶联反应也存在一些重大的挑战，只有克服了它们， 这类反应才具有广泛的实用性。比如，(1)着力发展以 1 atm 空气作为单独氧化剂的高效 385 催化体系，而不是共氧化剂，从而降低成本，提高反应实用性;(2)降低催化剂负载，从 原子经济性和总体成本角度出发，发展更加高效的催化体系;(3)芳烃 C-H 键区域选择性 3)-H 对映选择性活化。 活化;(4)C(sp [参考文献] (References) [1] Neufeldt, S. 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