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布洛芬的合成应用生产进展综合说明完整打印(可编辑) 布洛芬的合成应用生产进展综合说明完整打印 青岛农业大学 药学文献检索 题 目: 布洛芬的合成应用生产进展 姓 名:王仕文 学 院: 化学与药学院 专 业: 药学(医药) 班 级: 2008级02班 学 号: 20084233 指导教师: 孙云明2010年12月 21 日 布洛芬的合成应用生产进展 药学(医药)专业 学生姓名:王仕文 指导教师:孙云明 摘 要:本文对新一代消炎止痛药物布洛芬的合成方法路线作了,重点介绍了被誉为典型“清洁生产”的Boots/ Hoechs-CelaneseBHC 方法及布洛芬合成中的绿色化进展,特别对催化剂环境友好分离回收方法和对异丁基苯乙烯手性羰化合成布洛芬的研究进展作了评述及展望.对布洛芬的作用机制、临床应用及不良反应作了综述,重点阐述了布洛芬治疗骨关节炎疼痛、肌肉痛等镇痛及抗炎、抗风湿、退热、解痉等临床研究进展,为临床合理、有效地用药提供参考。分析了布洛芬国内外生产现状及其存在的问题,针对目前国内布洛芬生产过程中存在的结晶质量问题,结合实验研究,提 出了一种布洛芬结晶优化,此工艺可以显著提高晶体质量。 关键词:布洛芬;合成方法;作用机制;临床应用;生产状况 引言:布洛芬ibuprofen,化学名为2-4-异丁基苯基丙酸,是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物. 传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年,但它存在疗效低、用药量大通常以克为单位 、有一定副作用等缺点. 布洛芬作为阿司匹林的替代品, 具有更强的解热、消炎和镇痛作用,而副作用却比阿司匹林小得多因此,自20世纪7O年代末上市以来,以其疗效高,副作用小为特点而获得迅速发展. 现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一,全球的年产量超万吨。 很多国家都将其列为非处方药物。 1 布洛芬的合成方法路线 1.1 经典的布洛芬合成路线 Boots 法 早期的布洛芬合成路线是以异丁基苯1 为原料,经傅克反应生成对异丁基苯乙酮2 , 再经达村缩合Darzenscondensation 生成1-4-异丁基苯基 丙3 ,最后或经氧化得布洛芬4 ,或是通过3 的肟化反应,再经水解制得. 合成反应式如图1 所示.我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬. 但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大. 另外,有大量无机盐产生,成品的精制也很繁杂,生产成本高,污染较严重. 图1 Boots 法合成布洛芬 1.2 1-4-异丁基苯基 乙醇羰化法 BHC 法 合成布洛芬 近十余年来,对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨.期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定,尽可能满足原子经济性高、零排放的要求,以确保减少或消除对人类健康或环境的危害. 由美国Hoechst-Celanese 公司与Boots 公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺,被誉为这一进程中的成功典范,并因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖. 1992 年,美国Hoechst-Celanese 公司与Boots 公司联合开发实现了通过1-4-异丁基苯基 乙醇5 IBPE 的羰化反应合成布洛芬的工业化生产称作BHC 法 ,并建成一套年产布洛芬3500 吨的装置[1]合成路线见图2 图2 BHC 法合成布洛芬 其中羰化反应步采用PdCl2PPh32 作催化剂,在IBPE/PdCl2PPh3 2 1500 , 反应温度130 ?,CO 压力16. 5 MPa ,IBPE 本身为溶剂或以甲乙酮MEK 为溶剂的反应条件下,在10 %~26 %的盐酸介质中反应4 h ,转化率高达99 % ,布洛芬的选择性为96 %. 与经典的Boots 工艺相比,BHC 工艺是一个典型的原子经济性反应,不但合成简单,原料利用率高,而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物,对环境造成的污染小. Boots 工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应,每步反应中的底物只有一部分进入产物,所用原料中的原子只有40. 03 %进入最后产品中. 而BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬,其原子经济性达到77. 44 %. 也就是说新方法可少产废物37 %. 如果考虑副产物乙酸的回收,BHC 合成布洛芬工 艺的原子有效利用率则高达99 %. 1.3 1-4-异丁基苯基 乙醇羰化反应的近年研究进展 BHC 合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点,但也存在着一个尚待进一步解决的问题,即关键步羰化反应的贵金属Pd 催化剂的分离回收和循环利用问题. 为此,以寻找简便、经济的催化剂回收为核心,人们做了大量的研究工作. Mott 等[2]在反应完成后采用萃取手段回收钯催化剂,PdCl2PPh32 的回收率达81 %. Jayasree 等[3] 采用1 % Pd/ C固载催化剂,催化剂可循环使用4 次,而没有催化活性和选择性的下降. Jang[4]和lee 等[5] 对比了几种不同的固载化Pd催化剂,如Pd/ C , Pd/ Al2O3 , Pd/ SiO2 等对1-4-异丁基苯基乙醇羰基化反应的催化性能,发现蒙脱石担载的Pd 催化剂Pd/ montmorillonite 催化效果最佳,并且与均相反应相比,在低压下即有生成布洛芬的良好区域选择性.199年,Sheldon 等[6] 首次报道了以水溶性膦配体三苯基三间磺酸钠ts 为配体的钯催化的1-4-异丁基苯基乙醇的水/ 有机两相羰化反应. 反应温度90 ?, CO 压力15MPa , P/ Pd 10 , IBPE 本身为有机相,在对甲苯磺酸弱酸性下反应,IBPE 转化率为83 % ,布洛芬的选择性为82 %. 该过程反应条件温和,并且由于反应是在水/ 有机两相体系中进行,反应结束后,可通过简单的相分离将含产品的有机相与含催化剂的水相分开并循环使用. 但目前该过程的转化率与选择性尚不理想,还没有用于工业生产1.4 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬 从对异丁基苯乙烯7 p-isobutylstylrene , IBS出发,可通过1氢甲酰化和氧化; 2氢酯化和水解; 3氢羧化反应制得布洛芬.合成路线见图3 所示.该法具有原料易得,原子经济性高等特点,符合绿色化工要求,颇受人们关注. 图3 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬 早在1977 年,就有专利报道,利用RhCO2Cl2 催化剂使IBS 氢甲酰化生成醛,收率为90 %. 在随后关于对异丁基苯乙烯氢甲酰化的报道中,以Rh , Pt 催化剂为主,产物异构醛很易进一步氧化成为布洛芬. Shimizu 等[7]用Rh2O3/ PPh3为催化剂,醛收率为83. 5 % ,醛进一步氧化成布洛芬的收率为84. 0 %.Austin等[8]用一种新的Wilkinson 型铑系催化剂8 ,异构醛选择性高达97 %.Alper 等[9]采用两性的Rh 催化剂9 ,在IBS/ Rh 54 , 50 ?, 3.5 MPaCO/ H2 1/ 2 的条件下反应3 h ,转化率高达100 % ,异构醛选择性高达100 % ,被认为是很有应用前景的布洛芬合成工艺. 金子林等[10]研究了具有温控相转移性能的水溶性膦配体OPGPP与Rh 的配合物催化的对异丁基苯乙烯氢甲酰化反应. 在IBS/ Rh 1000 , P/ Rh 13 , 80 ?及4. 0 MPaCO/ H2 1/ 1 的条件下反应5 h ,对异丁基苯乙烯的转化率 达99. 5 % ,醛收率为99. 0 %. 该反应是基于金子林等提出的“温控相转移催化”概念[11] ,使高温时催化剂处于有机相进行均相催化反应,反应结束并降至室温后,催化剂重返水相的原理,达到催化剂与产物的有效分离. 烯烃氢酯化反应的产物是羧酸酯,比氢甲酰化反应产物醛要稳定,不易发生外消旋化. 因此,对此类反应的研究已经引起人们很大的兴趣. 对异丁基苯乙烯氢酯化反应主要使用Pd 催化剂.Inoue[12]以Pd OAc2-PPh3-OTs 作催化剂,在IBS/Pd 100 ,室温及2. 0 MPa 下反应20 h ,酯收率为76 % , b/ n异构醛/ 正构醛 值为19.Alper 等[13]使用蒙脱石负载催化剂PdOAc2/ PPh3/ HCl 在125?及4.0MPa下反应24 h ,虽酯收率只有77 % ,但异构酯的选择性却高达100 %. 由对异丁基苯乙烯氢羧化反应可以直接合成布洛芬. 该反应也主要使用Pd 催化剂,Mitsubishi 公司最早使用PdCl2 PPh32/ HCl 为催化剂,以甲苯作溶剂,在高压10~30MPa 及120 ?的条件下进行氢羧化反应,对异丁基苯乙烯转化率可达100 % ,布洛芬选择性为89 %. 随后Shimizu 等[14]改用1 ,42二氧六环作溶剂,使用上述催化剂,在较温和的条件85 ?, 2.0 MPa 下只需反应6 h ,便可获得90. 2 %的布洛芬.在钯系催化剂中添加CuCl2 ,在50 ?及3. 5 MPa 条件下反应24 h ,布洛芬收率提高到96 %. 1.5 对异丁基苯乙烯手性羰化合成布洛芬 不对称反应用于手性药物的合成越来越为人们重视,通过手性催化剂的不对称诱导作用,可获得药效更高的光学活性异构体. 例如, S- + 布洛芬的镇痛作用是R-异构体的100倍. 因此,如何通过不对称合成来获得高立体选择性的S-布洛芬,成为布洛芬合成绿色化的更高目标.关于不对称氢甲酰化的报道最先出现于1972 年,其结 果很不理想. 随后在此领域的研究主要集中在手性催化剂的设计和研制上. 直到1983 年,利用SnCl2 PtCl DBP-DIOP催化苯乙烯进行氢甲酰化反应,才得到比较满意的光学选择性73 % ee. Stile 等[15]使用配体BPPM 11 ,在PtCl2/ SnCl2 催化体系下,考察了对异丁基苯乙烯的氢甲酰化反应. 在60 ?, 16. 8MPa 的条件下反应9 h , IBS 转化率为50 % ,产物醛的ee 为78 % ,可惜异构醛12 的选择性不高,产物异构醛与正构醛的物质的量比 b/ n 仅为0. 5. 后来,Stile 等对BPPM作了修饰,用DBP 代替PPh2 所得的DBP2BPPM 13 为配体,在上述催化体系下,并通过加入HCOEt3 将生成的醛转化成较稳定的缩醛,使结果有很大改善, ee 值提高到96 %. 但是催化活性降低,反应时间长达215 h ,且底物转化率仅有7. 5 %. Takaya 等[16] 研制出一种含双手性轴的新型膦配体BINAPHOS 14 ,用于不对称氢甲酰化反应,结果明这种配体很适合含潜手性的芳基取代烯烃. 在IBS/ Rh 300 , 60?及10 MPa ,以苯为溶剂的反应条件下,经66 h 的反应即可使底物几乎全部转化,产物的ee 值高达92 % ,可惜异构醛的选择性不高, b/ n仅为7. Francio 等[17]在Takaya 研究的基础上,用 R , S-3-H2F6-BINAPHOS 15 与Rh 的配合物作催化剂,并以超临界CO2 为溶剂,考察了烯烃的氢甲酰化反应,发现不仅催化活性有很大的提高,而且产物有高的异构醛选择性和光学活性. 在IBS/ Rh 1000 , 40 ?及4. 0 MPa 的条件下,反应只要16 h ,底物转化率即可 99 % ,产物的b/ n 21 , ee 值为90. 1 %. 另外,最近有专利报道,利用新型配体 i-BHA222 R ,4 R2Pentanediol 16与Rh的配合物催化对异丁基苯乙烯氢甲酰化反应,生成醛的b/ n 值高达66 , ee 值达82 %. 不对称氢酯化和氢羧化反应的研究相对于不对称氢甲酰化反应要少得多,最早的研究报道见于1973 年58. 6 %eeAlper 等[18] 使用一种P-O 手性配体 S - + -BNPPA 17 ,以PdCl2-CuCl2-O2-HCl 作催化剂,在室温及常压下进行对异丁基苯乙烯的氢羧化反应, 布洛芬的收率达89 % ,光学收率达83 %. 当以D-methol 作手性配体时,在同样的反应条件下,布洛芬的收率可达94 % ,但光学收率极低,只有2 %. Cometti 等[19] 使用手性配体S-BINAP 18 ,以PdCl2/ PtCl2 为催化剂,对异丁基苯乙烯氢羧化反应产物布洛芬的收率为94 % ,光学收率为80 %. 1996 年,美国专利报道,在PdCl2 存在下,使用PPh3/ Ph3PO 混合膦配体,可以使对异丁基苯乙烯氢羧化的转化率和布洛芬的选择性均高达98 % ,而如果单独使用PPh3 或Ph3PO 作为配体,底物的转化率则大大下降. 中科院兰州化学物理研究所在不对称羰基化方面也有较多的研究. 吕士杰等[20]利用手性双膦配体DDPPI 19 ,以PdCl2/ CuCl2 为催化剂,在P/ Pd 3 , 80 ?及5.0MPa ,反应时间24h的条件下,使苯乙烯20的氢酯化的转化率达100 % , α2苯丙酸甲酯21 的光学收率高达99. 3 % ,化学收率高达100 % ,酯的b/ n 12. 9. 这一结果显示了手性配体用于对异丁基苯乙烯不对称羰基化合成布洛芬的可喜成果. 布洛芬的合成有多种方法,但目前已实现工业化的仅有Boots 法和BHC 法. BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术,这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点,是典型的环境友好清洁生产工艺.今后布洛芬合成的研究和开发重点将环绕两方面进行,一是进一步解决BHC 工艺中贵金属催化剂的分离回收问题. 如能很好地解决这一问题,BHC 工艺将更加完美. 二是通过不对称催化反应合成高光学活性的S2布洛芬, 以实现布洛芬合成绿色化的更高目标. 2 布洛芬的作用机理及临床应用 2.1 作用机制 布洛芬通过抑制诱导型致炎性环氧酶将花生四烯代谢为介质性前列腺素或其他递质的合成, 减轻前列腺素所致局部组织充血、肿胀、发热;通过抑制白细胞活动及溶酶体释放,降低局部周围神经对缓激肽等致痛物质的痛觉敏感性,减少组织冲动, 从而起到镇痛作用。布洛芬用于治疗痛经的机理可能是其对前列腺素的抑制,使子宫内压下降、宫缩减少。布洛芬还可通过消炎、镇痛来缓解痛风, 但不能纠正高尿酸血症。此外,该药还对胃、肾等组织原型- 生理性. 环氧酶有抑制作用[21]。 2.2 临床应用 2.2.1 镇痛 2006年发表的国际精神分析研究会(IPSO)研究结果表明,对于骨关节炎疼痛,布洛芬单剂量400?和多剂量1200?/d治疗14d比扑 热息痛单剂量1000?或多剂量3000?更有效,布洛芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛。国内对近6000例关节肌肉痛患者服用布洛芬的疗效进行了综合测评,统计结果显示,颈、肩、腰、背痛的患者服用布洛芬后有效率达93%,效果优良率为83%。对于多数腰椎间盘突出引起的腰腿痛、颈椎间盘突出引起的颈肩痛,当神经根压迫并不很重时,布洛芬的治疗非常有效,推测可能是因其抗化学炎症作用使神经根周围水肿等炎症反应消退。 2.2.2 抗炎、抗风湿 布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形有效。韩华[22]等证实,0.2% 的布洛芬滴眼液对各种类型的结膜炎及内眼手术后患者的总有效率为97% 。张磊[23]报道,布洛芬缓释药绵能有效减轻牙龈炎症, 抑制牙周袋的形成和附着水平的丧失, 可作为成人牙周炎的辅助治疗手段。 2.2.3 治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热 高霞[24]对儿科上呼吸道感染高热患儿100例的治疗结果显示,布洛芬混悬液组51例显效28例(54.90%),有效16例(31.37%),无效7例(13.73%),总有效率86.27%;布洛芬的解热作用主要是通过抑制下丘脑前区前列腺素 生成而实现的, 同时还能刺激机体产生内源性的“致冷原”。布洛芬起效快,1h后体温明显下降, 持续8h退热;还具有抗感染作用, 可使机体的炎性反应和抗炎性反应取得平衡, 体温恢复正常,且不良反应少。 2.2.4 治疗脑血管痉挛(CVS) 黄毓华[25]报道,治疗蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛(DSCV)时加用布洛芬能提高疗效。蒋栋毅[26]等证实布洛芬聚乳酸能够在蛛网膜下腔持续释放达2周, 对治CVS有明确效果。静脉大剂量37.5mg/(kg?d)应用布洛芬可有效预防犬慢性CVS, 降低前列腺素水平,通过血管外植入布洛芬控释聚合物研究其对大鼠股动脉慢性CVS的疗效和对白细胞渗出的影响,结果表明,在出血6h 内植入布洛芬控释聚合物可明显抑制慢性CVS。布洛芬治疗CVS的机制可能是其能抑制环氧化酶而减少了前列腺素合成。 2.2.5 治疗急性肺损伤(ALI) ALI是由心源性以外的各种肺内外致病因子导致的急性进行性缺氧性呼吸衰竭,是多种炎症细胞介导的肺部炎症反应和炎症反应失控所致的肺毛细血管膜损伤。国内有动物试验证实,布洛芬对ALI有防治作用。林小茂[27]等研究证实布洛芬可改善ALI患者的氧合指数, 降低白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)的浓度, 有类似激素的效果,且相应并发症较少。 2.2.6 治疗早产儿动脉导管未闭(PDA) 近年来国内外使用布洛芬治疗早产儿PDA的试验结果表明,它不影响脑、肠系膜和肾脏血流。沈颖[28]等观察口服布洛芬治疗早产儿PDA的疗效,21例均为超低或极低体重儿,结果总有效率为61.90%,闭管失败8例(38.10%),发生PDA重新开放3例(23.08%)。其作用机制可能与液体量过多及动脉导管平滑肌收缩能力更差等因素有关。用药后部分5例(23.81%)患儿出现一过性少尿, 但经适当扩容后均好 转;4例(19.05%)发生喂养不耐受, 经减量喂养或暂停喂养等处理后恢复, 肌酐及尿素在治疗前后无明显差异。 2.2.7 治疗新生儿寒冷损伤综合征 新生儿寒冷损伤综合征由低温、感染、饥饿和早产等多种因素引起, 主要表现为低体温,皮肤和皮下脂肪变硬、水肿, 重者合并多脏器功能损害, 病死率高。孙金枝[29]证实, 布洛芬治疗新生儿寒冷损伤综合征疗效显著, 不良反应少。 2.3 不良反应 2.3.1 胃肠道不良反应: 在服用剂量偏大时,其发生率可高达30%。包括腹部不适、胃烧灼感、腹痛、恶心、呕吐、厌食及消化不良等胃肠道刺激症状,严重时可造成消化性溃疡出现,甚至引起上消化道大出血。 2.3.2 中枢神经系统不良反应: 主要表现为头痛、头晕,耳鸣和精神紧张等,但通常情况下其症状较轻,呈一过性反应,无须特殊处理。偶尔还可引起精神恍惚、嗜睡、失眠、视力模糊和耳聋等精神与神经症状,发生率小于1%。 2.3.3 泌尿系统不良反应: 长期或超量服药可因造成近端肾小管的重吸收降低而引起肾脏功能损害,以急性肾功能衰竭多见,占该药所致泌尿系统不良反应的85%以上。其他泌尿系统不良反应还有血尿及尿痛等症状。一旦出现泌尿系统不良反应,应立即停药并给予对症治疗,其病情大多可在数日内缓解,预后一般良好。 2.3.4 过敏反应: 布洛芬所引起的过敏反应主要表现为荨麻疹、血管性水肿和阿司匹林三联征等,偶尔可见皮肤瘙痒,紫癜性或红斑性改变,个别严重者可出现剥脱性皮炎和过敏性休克。另外,有哮喘史者服用布洛芬后容易诱发哮喘,发生率可达3%~9%。 为此,提出如下建议:首先,严格控制布洛芬用量,患者应当遵医嘱用药,不可随意加大剂量。其次,不得长期连续服用布洛芬,一般用于止痛不得超过5天,用于解热不得超过3天。第三,下列五种情况最好少用或不用布洛芬:?已患过敏性鼻炎、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹等过敏性疾病的人群;?有胃肠道出血史及正处于消化道溃疡活动期的患者;?老年且伴有肾功能不全者,尤其不宜长时间服用该药;?孕妇及哺乳期妇女禁用该药;?对其他非甾体抗炎药过敏者禁用该药。 布洛芬兼有抗炎、抗风湿和解热镇痛的疗效, 而且毒性低, 有良好的疗效和较少的不良反应,在疗效和不良反应等方面均优于阿司匹林和扑热息痛,故成为最早突破10亿美元的解热镇痛药。 3 布洛芬国内外生产现状及其存在问题 1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬,其他各国也逐渐对布洛芬展开研究,英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中,由于生产工艺落后,导致布洛芬的生产成本高,产量低,企业规模受到很大限制。直到20 世纪80 年代后期,随着羧基化法和1,2- 转位法等布洛芬新工艺的出现,布洛芬的生产成本 大大降低,企业的规模也越来越大。目前,德国的巴斯夫公司,美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术,选择合适的工艺,从而具有经济效益和规模优势。近十多年来,由于政府扶持,印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra 公司和Cheminor 公司的 生产规模也达到上述西方国家大公司的水平,而且由于印度的劳动力价格低廉, 使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口,大大冲击了全球的布洛芬 市场。 对于布洛芬这种医药结晶产品而言,质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前,国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备,一方面导致产品质量差,另一方面导致生产成本居高不下,使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争,导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位,如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70% 的市场份额。如今我国已经加入WTO,要改变这种现状,就必须对结晶及装置进行改进,从而生产出高质量的布洛芬结体产品。 4 结语与展望 近十年来, 在布洛芬合成中出现了多种多样的方法。一些步骤较多的方法, 如缩水甘油酸醋法,由于其操作稳定, 各步收率较高, 至今仍被用为生产上的主要方法。氯甲基化一精化法、腊醇法, 经过改进, 显示了某些有价值的优点。氰乙酸醋法也是一个可靠稳定的多步合成法。相转移催化剂, 如T E B A 等制备方法和工业上回收问题的解决,将使二氯卡宾法和缩水甘油肪法更便于实际应用。格氏反应、付氏反应合成法都大大缩短和简化了操作过程, 其中卤代酸法、 氯代醚法、丙酮酸法也有其优越性。特别引人注意的是竣烷化一步合成法, 看来是最为简捷和有希望的方法, 不过还需要进一步的实践。 布洛芬已经30多年临床使用,疗效确切,为最经典的非甾体消炎镇痛药之一,具有无可替代的临床地位,也是少数规模超万吨的药物之一,但同大多数非甾体消炎镇痛药一样,布洛芬也有一定的胃肠道刺激副作用,因此必需大力加强布洛芬衍生物和制剂的研究,以提高疗效,减小副作用,提高靶向性。国外有很多成功的实例,如布洛芬吡甲酯、布洛芬精氨酸盐等。但布洛芬由于起效快,起解热镇痛作用时有显著的优点,许多国家相继批准将其由处方药转为非处方药,预计今后用量增长会更快,国内需要进行重点研究,开发上市,具有广阔的应用前景。 致谢 本论文是在孙云明老师的认真讲解和悉心指导下完成的。他严肃的科学态度,严谨的治学精神,精益求精的工作作风,深深地感染和激励着我。在此谨向孙老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。我还要 感谢在一起上课学习的同学们,正是由于你们的帮助和支持,我才能 克服一个一个的困难和疑惑,直至本文的顺利完成,在这里请接受我 诚挚的谢意!最后,再次对关心、帮助我的老师和同学表示衷心地感 谢! 参考文献: [1] Todd , P. 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