重组人脑利钠肽-学术

nullnull重组人脑利钠肽(rhBNP) 治疗心力衰竭的临床应用和进展 心血管疾病的恶性进展过程心血管疾病的恶性进展过程心力衰竭的流行病学概况-1心力衰竭的流行病学概况-1国外的研究资料 人群中HF的患病率约为1.5%-2.0%，而65岁以上的人群患病率可高达10%。美国已有近500万HF患者，且每年新诊断约50万HF患者。 (2005;AHA) 1990-1999十年间，HF作为主要诊断从240万增加到360万。 2001年全美HF作为主要因素有5.3万人死亡。 2005年美国用于HF诊治的费用约279亿美圆，药费约29亿美圆。 心力衰竭在美国的直接花费心力衰竭在美国的直接花费住院/家庭 $154亿医生/其他专业人员 $16亿药物治疗/其它维持治疗 $20 亿家庭健康消费 $24 亿总消费 = $214 亿 American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. 2001.心力衰竭的流行病学概况-2心力衰竭的流行病学概况-2国内的研究资料 国人HF的患病率为0.9%，(男0.7%，女1.0%)，2000年成年人中患病率约400万。 HF预后不良，据我国50家医院住院病例调查，CHF住院率只占同期心血管病的20％，但病死率却占40％。 null心力衰竭的认识与治疗发展过程第一阶段（解剖学阶段）： —— 20世纪70年代以前 —— 认识形成心衰的疾病 —— 心衰是心肌收缩功能不足所致 —— 治疗：强心药（洋地黄）和利尿 第二阶段（血液动力学阶段）： —— 20世纪70年代至90年代 —— 认识心衰的血液动力学 —— 心衰中前后负荷的作用 —— 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物null第三阶段（神经体液阶段） —— 20世纪90年代以后 —— 认识交感、副交感、 RAS系统的作用 —— 认识许多新的内分泌因子(IL-6、TNF等) —— 认识到神经内分泌的过度代偿和持续存在成为预后的不利因素 ——ACEI、β-阻滞剂等神经内分泌拮抗剂 第四阶段（生物学阶段） —— 心肌重塑：大体、组织和细胞、分子水平 —— 阻止心肌重塑、逆转生物学特性心力衰竭的认识与治疗发展过程null 抗RAS（ACEI、ARB） B-blocker 抗RAS 洋地黄 利尿剂、抗ALD 抗ALD CCB 血管扩张剂 非洋地黄类 BNP、干细胞A期：有危险因素B期：心功能障碍无症状C期：心功能障碍有症状D期：难治，晚期如何选用治疗心衰药物nullI II III IV 心脏移植,辅助装置 多巴酚丁胺, 血管扩张剂 利尿剂 地高辛 -受体阻滞剂 ACEICopernicusCapricorn心力衰竭的治疗（NYHA）传统扩血管药物的局限性传统扩血管药物的局限性正性肌力药物的局限性正性肌力药物的局限性加重神经激素的过度激活 增加心肌耗氧量 预激心率失常，增加致死性不良反应的发生率 延长住院时间、增加再住院率和远期死亡率多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂null 基因重组人脑利钠肽 (rhBNP) -- 治疗HF的新药rhBNP的药理特点rhBNP的药理特点 改善预后、降低近期和远期死亡率基因重组人脑利钠肽(rhBNP)及时阻止心室重塑迅速改善心衰症状nullRh-BNP的药理作用ZJnull利钠肽（Natriuretic Peptides,NPs）ANP：心钠素(Atrial NP) (Kangawak,1984) BNP：脑钠素(Brain NP)， 又称B型利钠肽 (Sudoh T,1988) CNP：C型利钠肽 (C-type NP) (Sudoh T,1990) CNP-53 CNP-22nullNPs 的结构NP: 起源和应激反应NP: 起源和应激反应Adapted from Burnett JC, J Hypertens 2000;17(Suppl 1):S37-S43nullWilkins MR. Redondo J. Brown LA. Lancet 1997;349:1307-1310Ventricular overloadUrodilatinNPR-AIncreased Na/H20 ExcretionANP+BNPNPR-A/NPR-BDecreased Blood PressureNeutral Endopeptidase CytokinesClearanceNPR-CDecreased Vascular GrowthCNP+-+BNP在体内的分泌和代谢BNP在体内的分泌和代谢心衰的神经内分泌代偿机制心衰的神经内分泌代偿机制心肌受损左室射血功能 ↓心脏毒性外周循环血管收缩 血流动力学改变心脏重塑和 左室功能 进行性恶化心衰症状发病率和死亡率激活交感神经系统、RAAS系统、 内皮素以及其它内分泌系统BNP的代偿作用BNP的代偿作用急性失代偿性心力衰竭紧急救援分子 天然的抗神经内分泌因子 天然的抗心脏重塑因子 心功能受损时，机体分泌的一种代偿性保护因子 基因重组人脑利钠肽（rhBNP）基因重组人脑利钠肽（rhBNP）基因重组人脑利钠肽是以基因重组技术制成的冻干粉针剂。具有32个氨基酸、分子量：3464 Da。 基因重组人脑利钠肽与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。 rhBNP的药理作用 rhBNP的药理作用1---迅速纠正血流动力学紊乱rhBNP的药理作用1---迅速纠正血流动力学紊乱Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:37–44.随机双盲对照试验研究16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时改善肺循环血流动力学 改善肺循环血流动力学 VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:1531–1540. *与对照组比较, P < 0.05 ; †与硝酸甘油组比较, P < 0.05.BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*†*†*†*†*†收缩期PAP变化 (mm Hg)平均PAP变化 (mm Hg)BL13–6–5–4–3–2–10*†*†*†*†*†时间(h)时间 (h)平均PVR变化 (dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*时间 (h)**舒张期PAP变化 (mm Hg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234†††时间 (h)*†*†*†22rhBNP对肺循环和体循环作用比较rhBNP对肺循环和体循环作用比较美国心衰协会第5届年会 2001年9月9-12日，美国华盛顿–10–8–6–4–202461 h NTG 31–60 µg/kg/min3 h NTG 31–60 µg/kg/min 1 h BNP 3 h BNPPCWP降低值SBP降低值硝酸甘油(NTG) 脑利钠肽(BNP)负荷剂量 2μg/kg 静脉滴注 0.01μg/kg/minrhBNP对冠脉血流动力学作用 rhBNP对冠脉血流动力学作用 15%P=0.007nullrhBNP的血液动力学作用特点肺循环阻力显著降低 迅速缓解症状 进一步研究在肺动脉高压治疗2. 冠状动脉循环阻力明显降低 用于心梗伴心衰 进一步研究AMI, ACS中应用3. 体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）4. 无正性肌力作用，可与正性肌力药物合用5. 安全性好——AMI,ACS，心律失常，肾功能不全rhBNP药理作用2---对生命器官的选择性血管扩张rhBNP药理作用2---对生命器官的选择性血管扩张Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.(n=10)rhBNP药理作用3--利钠排尿，对K+及Cr无影响rhBNP药理作用3--利钠排尿，对K+及Cr无影响尿钠 (mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾 (mEq/hr)肌酐清除率 (mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCDMarcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽rhBNP药理作用4---多环节抑制缩血管神经激素系统rhBNP药理作用4---多环节抑制缩血管神经激素系统Burger AJ, MD Congestive Heart Failure . 2005; 11 (1): 30-38BNP：抗心脏重塑BNP：抗心脏重塑Tamura et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:4239–4244.正常小鼠BNP基因缺失小鼠正常小鼠A受体基因缺失小鼠Oliver et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:14730–14735.rhBNPrhBNP迅速纠正血流动力学紊乱 改善呼吸困难，抢救心衰 维持心脏微环境稳态 逆转心脏重塑进程 扩张血管 降低前后负荷 利尿排钠 降低容量负荷 拮抗神经内分泌 过度激活 无正性肌力和 正性心率作用 阻抑心脏纤维化 基因表达上调心肌细胞保护 促进细胞外 基质降解全面启动心脏保护 抑制纤维母 细胞胶原合成 nullrhBNP临床应用实例null 国外脑利钠肽用药现状 rhBNP治疗心衰的安全性和有效性 rhBNP对心室重塑的影响 rhBNP的围手术期应用 国外脑利钠肽的指南收载国外脑利钠肽的指南收载欧洲 2005年2月 欧洲ESC急性心衰诊断治疗指南 2005年5月 欧洲ESC慢性心衰诊断治疗指南 2008年8月 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南 美国 2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗 2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 2005年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南 2009年 3月 美国ACC/AHA收入慢性心衰诊断治疗指南 nullADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) 美国ADHERE心衰登记美国脑利钠肽用药现状 美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告* 指MAT 3Q2004 或MAT 3Q2003，即上年第四季度初到当年第三季度末，跨4个季度的用药 ** 指诊断为心衰患者门诊静脉治疗用药最常用的静脉抗心衰药物美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告静脉抗心衰药物联合治疗null 美国脑利钠肽用药现状 rhBNP治疗心衰的安全性和有效性 rhBNP对心室重塑的影响 rhBNP的围手术期应用 美国ADHERE心衰登记中心 －2003年第三季度报告美国ADHERE心衰登记中心 －2003年第三季度报告 * P=0.0062, ** P=0.440, *** P=0.6702; # P< 0.0001; ## P=0.0073, ### P=0.0084脑钠肽与急性心衰治疗药物的比较早期应用rhBNP显著改善ADHF预后 与住院后(平均为15.5 h)再开始使用rhBNP治疗相比,在急诊室(来院2.8h)即对ADHF患者进行早期rhBNP静脉输注可显著改善预后. 早期应用rhBNP显著改善ADHF预后Cardiology. 2007;107(1):44-51.ADHERE报告nullVMAC试验 (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) 急性充血性心力衰竭扩血管治疗 的有效性和安全性Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540VMAC试验－试验结论1VMAC试验－试验结论1rhBNP缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度似乎更快 rhBNP降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著(P<0.05) 低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540VMAC试验－试验结论2VMAC试验－试验结论2β-受体阻滞剂与rhBNP同时使用时, β-受体阻滞剂不影响rhBNP对失代偿心衰患者的临床和血流动力学疗效和安全性。 Congest Heart Fail. 2005 Mar-Apr;11(2):59-64急性失代偿心衰伴肾功能不全的患者接受rhBNP治疗安全且患者耐受性好。患者的血流动力学和呼吸困难得到改善，肾功能未进一步恶化。 Nephrol Dial Transplant. 2004 Feb;19(2):391-9nullFUSION试验 (Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide) 严重心力衰竭患者长期静脉治疗 的安全性和耐受性评价Clyde W, Yancy, MD www.medscape.comFUSION试验－乐观？FUSION试验－乐观？脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好 与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长 高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡/住院比值更好，P<0.05 神经激素水平测定提示脑钠肽可能通过延缓心脏重塑发挥作用 本试验结论支持脑钠肽进一步的大规模临床研究null 该研究受试对象为在门诊接受治疗的慢性心衰患者患者。与FUSION前期试验结果不同, 此次试验(n=920)未能证实rhBNP对慢性失代偿心衰患者具有明显疗效。提出需要进一步大样本长期随访. FUSION II 试验 (2007)－悲观？2007年3月25日第56届ACC年会 (Eur J Heart Fail. 2007 Jun-Jul;9(6-7):740-5)nullPROACTION试验 (Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensated CHF Treated Initially in Outpatient with Natrecor) 脑利钠肽早期应用于医院急诊室对 急性失代偿心力衰竭患者预后的影响 Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336Anull评价了rhBNP对急诊失代偿性心衰病人用药的安全性 和安慰剂相比，对于收缩压（SBP）本来较高的病人rhBNP有更明显的降压作用；而对收缩压本来较低的病人， rhBNP没有明显的降压效果 试验中两组的低血压发生率相近，均为轻度，对症处理即可。急诊心衰患者rhBNP早期用药安全、有效PROACTIONnullMortality and Length of Hospital Stay in Patients Receiving Dobutamine, Milrinone, or Nesiritide for Acute Decompensated Heart Failure 多巴酚丁胺、米力农和脑钠肽对急性失代偿性心衰死亡率和住院时间的影响 Lindsay M, et al Posted Sep. 2004 摘自 美国心衰协会第8届科学大会论文摘要 Sourced from http://abstracts2view.com/hfsa04/index.php rhBNP与其它药物的疗效比较2三种药物对ADHF死亡率和住院时间的影响 三种药物对ADHF死亡率和住院时间的影响 (资料来源：Lindsay M, et al HFSA Annual Scientific Meeting. Sep. 2004) 多中心（32健康研究中心）大样本(n=2130)nullTransplant-Eligible MAnagement of Congestive Heart Failure (TMAC) trial: a multicenter clinical outcomes trial using nesiritide for TMAC.心脏移植手术前应用rhBNP的疗效与安全性这项多中心临床研究旨在观察将要进行心脏移植手术的充血性心衰患者应用rhBNP的疗效。Am Heart J. 2007；153(6):932-40null受试对象：等待心脏移植的充血性心衰患者。 治疗方法：在标准治疗+静脉输注正性肌力药的 基础上，连续输注rhBNP 28天。 研究目的：观察rhBNP的疗效（如缓解气短） 和安全性（尤其是对肾脏的安全性）。 美国马里兰大学医学院 Am Heart J. 2007；153(6):932-40TMAC试验—将要进行的研究null 美国脑利钠肽用药现状 rhBNP治疗心衰的安全性和有效性 rhBNP对心室重塑的影响 rhBNP的围手术期应用 null B-typE Natriuretic Peptide and post myocardiaL Infarction LEft Ventricular REmodeling Study （BELIEVE试验） B型脑利钠肽与心梗后左心室重塑的研究 H Chen, S Wright, R Schears, R Gibbons, J Schirger, and J Burnettnull脑利钠肽治疗急性ST段抬高的心肌梗死nullAMI后早期输注rhBNP延缓心室重塑 Hillock RJ,et al. Heart. 2007 Jul 16 Christchurch Hospital, New Zealand. 急性心梗后早期输注rhBNP 60h，患者血浆cGMP水平显著高于安慰剂组． 输注rhBNP可在一定程度上改善急性心梗后的心室重塑． 对患者肾脏功能没有明显影响， null 美国脑利钠肽用药现状 rhBNP治疗心衰的安全性和有效性 rhBNP对心室重塑的影响 rhBNP的围手术期应用 nullGordon 等报道: 低心输出量患者行心脏手术时，在围手术期应用rhBNP患者的心输出量明显增加。该药有可能成为心脏手术围手术期用药的又一选择。 J Anesth. 2006;20(4):307-11. 围手术期应用rhBNP--增加心输出量Nesiritide Administered Peri-Anesthesia in Patients Undergoing Cardiac Surgery (NAPA Trial )Nesiritide Administered Peri-Anesthesia in Patients Undergoing Cardiac Surgery (NAPA Trial )Hebeler RF Jr, Oz MC. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 13;49(6):716-26. rhBNP在慢性心衰患者行冠脉搭桥术围 手术期中预防急性肾功能不全的作用围手术期应用rhBNP--预防肾损伤null*试验前基线值与患者出院或者住院第14天比较 SCr=血清肌酐； GFR=肾小球率过滤 两组受试者SCr和GFR试验前后变化的比较*null死亡率(%)两组术后30天和180天死亡率比较NAPA试验----结论 左心衰患者行冠状动脉搭桥术时，于麻醉诱导后24~96h，在常规治疗的基础上加用rhBNP:NAPA试验----结论 保护心脏手术对肾功能损伤; 增加心脏手术患者尿排量; 缩短心脏患者住院时间; 降低心脏患者180日死亡率.J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 13;49(6):716-26null 患者在冠脉搭桥术中给与负荷剂量rhBNP或米力农，然后连续静脉输注24h。 结果，两组患者的ICU停留时间、术后心衰的发生率、30天死亡率、再入院率和其它临床参数均无显著差异。 Ann Pharmacother, 2007 Mar;41(3):427-32. 围手术期应用rhBNP—与米力农比较Brackbill 等报道：国内临床研究重组人脑利钠肽和硝酸甘油治疗急性失代偿性心力衰竭疗效和安全性的随机、开放、平行对照的多中心临床研究 重组人脑利钠肽临床研究协作组 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院心内科 新活素对AMI伴心衰患者的急性血流动力学效应及对循环内分泌激素水平的影响 傅向华 河北医科大学第二医院河北医科大学心脏介入中心 国内临床研究国内临床研究国内临床研究重组人脑利钠肽治疗充血性心力衰竭的疗效评价 中国医科大学附属第一医院循环内科 重组人脑利钠肽与硝酸甘油治疗老年人急性左心衰竭的疗效比较 南京医科大学第二附属医院心血管内科 重组人脑钠利肽治疗急性失代偿性心衰20 例 辽宁中医药大学附属医院中西医结合心血管内科 国内Ⅱ期临床不良反应发生率国内Ⅱ期临床不良反应发生率(资料来源： 国家药监局2005年4月批准新活素使用说明)null小 结rhBNP的适应证rhBNP的适应证急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作 慢性失代偿性心力衰竭 急性冠脉综合征（ACS） 心脏介入手术围手术期 心胸外科手术围手术期 rhBNP的禁忌证rhBNP的禁忌证 心源性休克 收缩压<90mmHg 对本品任何一种成分过敏者rhBNP给药rhBNP给药方案急性期治疗 负荷剂量 1.5-2.0μg/kg 静脉滴注 0.0075-0.015 μg/kg/min 3-7天 长期治疗 推荐剂量和滴速 0.01μg/kg/min 1-2次/周，疗程12周 注：大部分患者静脉滴注期间无需调整剂量！Rh-BNP的优势Rh-BNP的优势人体内源性物质 心衰时心室分泌的心脏保护因子 作用全面、迅速、均衡 多环节作用 多个脏器的保护Rh-BNP的优势Rh-BNP的优势起效迅速 给药15分钟内起效 纠正PCWP(肺毛细血管楔压，反应呼吸困难程度)过高更显著 有利于危重患者的抢救Rh-BNP的优势Rh-BNP的优势极高的安全性 不通过肝肾代谢，肝肾功能低下患者不影响用药 无危机生命的不良反应 正确的负荷剂量给药一般不会发生低血压 如果有低血压出现，临床容易控制，减量或者停药对症即可恢复 有利于心衰长期慢性治疗 Rh-BNP的优势Rh-BNP的优势多环节的神经激素抑制因子和抗心脏重塑 急性心衰治疗药物中唯一一个神经激素抑制剂 过度激活的神经内分泌是晚期心衰心脏功能恶化的关键环节，及早纠正心衰患者体内神经内分泌紊乱与急性心衰的抢救同等重要。 国外大规模长期临床观察已证明，脑钠肽治疗急性失代偿性心衰可以缩短住院时间和心脏监护时间，降低长期死亡率 有助于降低患者经济支出，以及国家卫生资源利用Rh-BNP的优势Rh-BNP的优势临床使用方便 滴定剂量容易掌握，一旦建立稳定的血药浓度，不需调整剂量 无需有创性血流动力学监测 null