卡托普利与福辛普利在儿童紫癜性肾炎治疗中的比较

卡托普利与福辛普利在儿童紫癜性肾炎治疗中的比较 张艳菊 杨燕* 张克青 （首都医科大学附属北京儿童医院 100045） 摘要：卡托普利与福辛普利是治疗儿童紫癜性肾炎的常用药，其对减少紫癜肾患儿的尿蛋白及延缓肾脏损害疗效确切。我院已将两药普遍用于紫癜肾患儿的治疗，但目前尚未查找到关于两者在这方面治疗比较的报道。本文从两药的适应证与儿童剂量、药效学、药代动力学、不良反应及治疗效果这几个方面进行比较，阐述两者的作用特点，以期为临床应用提供参考。 关键词：儿童；福辛普利；卡托普利；紫癜性肾炎 The comparison of captopriland fosinopril in the treatment of Henoch-Schonlein purpura nephritis(HSPN) of children Zhang Yanju, YangYan, Zhang Keqing (Children’s Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100045, China) Abstract: Captopril and fosinopril are commonly used in the treatment of HSPN in children,  for the curative effect of reduceurinary protein and delay kidney damage of children with HSPN.The two drugs is generally used in our hospital.We have yet find the reports of comparison of the two drugs in HSPN treatment. In this paper, we expound the characteristics of the two drug through indications, children dosage, pharmacodynamics, pharmacokinetics, adverse reactions and treatment effect, so as to provide reference for clinical application. Key words: children;fosinopril;captopril; HSPN 肾脏是HSP（过敏性紫癜）的主要靶器官之一[1]，约80.6%儿童在HSP起病3个月内出现尿检异常[2]。肾脏损害发生后，尽管其进展速度、程度可有显著差别，但肾功能均呈进行性恶化，直至发展为终末期肾病（ESRD）[3]。中华儿科学会肾脏组对全国105所医院的调查结果表明：紫癜性肾炎仅次于急性肾炎、原发性肾病综合征，而居第3位[18]。HSPN为儿童常见的继发性肾小球疾病之一。高血压和蛋白尿都是肾脏预后不良的独立危险因素，有研究显示，基础蛋白尿每升高1g/d，肾功能进展的相对危险性增加39%[4]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）除了降压作用外，广泛用于肾脏病治疗，于2006年形成ACEI在肾脏病中正确应用的专家共识[5]。我院已将卡托普利和福辛普利用于减少紫癜性肾炎患儿的尿蛋白及延缓肾损害的治疗，但目前尚未找到关于两者在这方面治疗比较的报道，本文从实际工作入手，结合文献数据，讨论两药在紫癜性肾炎治疗中的异同。 1 适应证与儿童剂量 说明书中卡托普利和福辛普利的适应证均为“高血压”、“心力衰竭”，中国国家处方集（儿童卷）及美国药师协会（APhA）小儿剂量也没提到肾脏疾病相关的适应证；BNFC（2010/11）中除了提到高血压和心力衰竭外，还提到卡托普利用于治疗“肾炎蛋白尿”这一适应证。在儿童剂量方面，卡托普利除了说明书中提到的“小儿常用量是0.3mg/kg，每日3次”外，BNFC（2010/11）提出了较详细的儿童剂量“（1）新生儿：试验剂量10～50ug/kg，监测血压1～2h，可耐受则同剂量2～3次/日，最大剂量2mg/kg。（2）1个月～12岁：试验剂量0.1mg/Kg（最大6.25mg）,监测血压1～2h。耐受后0.1～0.3mg/kg，2～3次/日。最大剂量6mg/kg/日。（3）>12岁：试验剂量同上，耐受后12.5～25mg，2～3次/日。最大剂量150mg/日。”福辛普利在说明书中提到适用于“大于12岁的儿童”，剂量为“每日10-40mg”，而APhA小儿剂量手册中儿童用福辛普利的年龄为“6~16岁”，剂量为“0.1-0.6mg/kg”。ACEI在肾脏病中正确应用的专家共识中指出，为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量（比降血压所需用量大），且用药时间要久（常需数年），同时应限制饮食中蛋白质及盐摄入量。 2 药效学与药代动力学 卡托普利本身就是药物的活性形式，其肝脏代谢物是仍具有药理活性的二巯化物；福辛普利则为前体药，口服后迅速水解为活性更强的二酸代谢产物福辛普利拉发挥作用[6]。卡托普利的起效时间、达峰时间和维持时间均短于福辛普利；福辛普利的组织亲和力好于卡托普利，研究表明，体内90%的ACE存在于组织中，仅有不足10%的ACE存在于循环中[7]，与组织亲和力的大小反映了消除半衰期的长短，临床优先选择维持时间长的ACEI可提高患者依从性；福辛普利的谷/峰比值（T/P）比卡托普利高，当T/P>50%，说明该药可以使血压下降平稳，当<50，说明高峰反应相对明显，血压波动大，应适当调整每日给药次数。为保持平稳降压，应尽可能选择T/P比值大的药物同时可降低心、脑、肾等器官损伤，见表1。 卡托普利的蛋白结合率只有25-30%，低于福辛普利的98%，因此卡托普利半衰期短，服药次数多；福辛普利是唯一含磷酸基和肝肾双通道代偿清除的ACEI制剂，在所有ACEI类，福辛普利的胆汁排泄率最大，因此在肾功能减退时无需调整剂量，对肾功能降低的患者，则适合应用经肝胆排泄的药物[8]，由于福辛普利药代动力学而造成的相关的肾功能损伤时很微弱的[9]；食物可减少卡托普利吸收量的30-40%，因此服药需与食物间隔1小时，福辛普利吸收总量则不受食物影响，见表2。 表1 卡托普利与福辛普利的药效学比较 药品名称 起效时间（h） 达峰时间（H） 维持时间（h） 等效剂量（mg） T/P比值 组织亲和力 卡托普利 15min 1-1.5 6-12 50 40-53% 低 福辛普利 1 2-4 24 15 50% 高               表2 卡托普利与福辛普利的药代动力学比较 药品名称 生物 利用度% T1/2 蛋白 结合率% 活性代谢 产物 排泄 备注 肾脏% 肝脏% 卡托普利 >75 <3 25-30 二巯化物 >95 -- 食物减少吸收30-40% 福辛普利 36 12 97-98 福辛普利拉 44-50 46-50 食物影响吸收速率，不影响吸收总量                 3. 不良反应 3.1 咳嗽 研究显示，国外ACEI诱发咳嗽概率为5-10%，国内为5-20%。主要表现为持续的刺激性干咳，夜间或卧位时加重。可能与激肽酶被抑制，缓激肽、前列腺素及P物质浓度增高有关。咳嗽并非剂量依赖性，常发生在用药1周至数月之内，程度不一[6]。女性、不吸烟者发生率较高。文献报道，卡托普利的咳嗽发生率为0.5～2%，福辛普利则为2.2～9.7%。严重者需停服ACEI，改用AngII受体拮抗剂。国外报道，补充铁剂可减少ACEI引起的干咳[10]。 3.2 高血钾 文献报道，卡托普利发生高血钾发生率为11%，福辛普利为2.6%。ACEI抑制醛固酮分泌，可使血钾升高，肾功能不全时易发生。当存在高血钾危险因素时较易出现，如肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素、华法林或非甾体类抗炎药的患者。停药之后高血钾症逐渐恢复。当血钾升高>6.0mmol/L时应停用[6]。 3.3 血清肌酐增高 ACEI类在用药头两个月Scr可轻度上升（升幅<30%），为正常反应，无需停药，在用药头两个月，宜1-2周监测1次血肌酐值；若无异常，以后可酌情延长。但如果上升幅>30-50%或>265umol/L(3mg/dl)时提示肾缺血，应立即停用并解除病因，如能被纠正可继续应用；肌酐（Scr）<265umol/L(3mg/L)的轻度肾功能不全者，可以应用ACEI，但宜选用双通道排泄药物，如福辛普利，并根据肾功能不全程度适当减量[5]。 3.4急性肾功能衰竭 ACEI在肾功能正常或轻度损害时有保护肾脏的作用，在肾功能已有损伤时使用可加重肾损害。ACEI类虽为治疗肾实质性高血压的首选药物，但重度肾功能不全（Scr>354mmol/L）时禁用，因为此时残存肾小球甚少，高滤过已是不可缺少的代谢机制，ACEI会破坏代偿，导致SCR将升高，而肾功能损害严重时用ACEI极易诱发高血钾[8]。故ACEI仅用于早期肾功能不全患者。 一项福辛普利与卡托普利治疗肾实质性高血压疗效分析的研究中显示，对照组（卡托普利）不良反应发生率为16.7%（8例），具体为咳嗽3例，皮疹瘙痒3例，味觉障碍1例，粒细胞减少1例，观察组（福辛普利）不良反应发生率为4.4%（2例），均为胃肠道轻度反应[8]。由于福辛普利药代动力学而造成的相关的肾功能损伤时很微弱的[9]。 4 作用效果 一项对94例成人肾功能不全早期（Scr<354mmol/L）的肾实质性高血压患者研究显示，卡托普利与福辛普利的降压效果无显著差异，降尿蛋白、血尿素氮、肌酐的作用，用福辛普利治疗前后有显著性差异（P<0.01），而用卡托普利治疗组则没有[8]。福辛普利在保护肾功能方面作用显著，其降低尿蛋白效应并非完全依赖于降压的血流动力学作用，而是有独立的非血流动力学机制，该药对正常血压无影响[3]。24h尿蛋白定量显示福辛普利对轻（0.15-0.99克）-中度（1-3g）组有降尿蛋白的疗效，重度（>3g）尿蛋白疗效不明显[11]。福辛普利治疗紫殿性肾炎尿蛋白的作用有时间和剂量依赖性[11]，研究显示，福辛普利中剂量组（0.3mg/kg/d）治疗第１２周时显示蛋白尿明显降低，而低剂量组(0.1mg/kg/d)治疗第２０周时才表现蛋白尿明显降低[12]；福辛普利增大剂量组指标（减少尿蛋白）改善程度明显优于常规剂量组，增大剂量并未增加不良反应发生率和严重程度[13]。 福辛普利使用剂量与控制血压时所需剂量不同[14]。ACEI常需要较大剂量（比降血压所需剂量大），或联合应用AngII受体拮抗剂（ARB）有报道，联合应用后尿蛋白排泄量则较用药前减少了73%[15]。联合治疗能使单独用ACEI或ARB到达终点事件的危险度由23%下降至11%，即使对尿蛋白每日不超过1g的患者亦有明显好处[16]。有文献报道，两药联用组尿蛋白减少了65.96%，而单独用依那普利或络沙坦尿蛋白排泄量较治疗前分别下降45.07%和25.35%[17]。说明两药联用较单独应用的降尿蛋白作用更显著。常用的ARB类药物为氯沙坦，25-50mg/d；或缬沙坦80mg/d[18]。 参考文献： [1]曾宾,张双船,刘筱萍,等.过敏性紫癜患儿血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-10的变化[J].实用儿科临床杂志,2002,17（5）453-454.