卵巢恶性肿瘤化疗的护理

卵巢恶性肿瘤化疗的护理 卵巢恶性肿瘤患者化疗的护理 单位:铜陵市第四人民医院 卵巢肿瘤是常见的妇科肿瘤， 卵巢组织成分非常复杂，是全身各脏器原发肿瘤类型最多的器官，不同类型卵巢肿瘤的组织学结构和生物学行为都存在很大的差异。除组织类型繁多外，尚有良性，交界性和恶性之分。卵巢亦为胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、子宫内膜癌等常见的转移部位。在各种年龄均可发病，但肿瘤的组织学类型会有所不同。卵巢上皮性肿瘤好发于50-60岁的妇女，而卵巢生殖细胞肿瘤多见于30岁以下的年轻女性。卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一。卵巢位于盆腔深部，早期病变不易发现，一旦出现症状多属晚期，应高度警惕。近20年来，由于有效化疗的应用，使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的护理效果有了明显的提高，死亡率从90%降至10%;但卵巢恶性上皮性肿瘤的护理效果却一直未能改善，5年生存率徘徊于30%-40%，死亡率居妇科恶性肿瘤首位。卵巢恶性上皮性肿瘤已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。 在卵巢癌的护理中，化疗占有重要地位。多数情况下，手术很难将卵巢癌的转移灶彻底切除干净。对于残留的细小转移和种植结节，均有赖于化学药物进行护理。近年来，卵巢癌的化疗发展很快，很多新药已问世，不少护理方案正在改进，一些观点也逐步更新。本文就一些卵巢癌化疗的常见问，结合文献进行复习和讨论。 一、I期卵巢瘸是否应该化疗 经过仔细的手术分期，发现大约有20%的卵巢癌仅局限于一侧或双侧卵巢，按国际妇产科联盟(FIGO)的分期标准，属于I期。对于这些患者是否应给予化疗，一直是临床医生颇感困惑的问题，也始终存在着两种不同的观点。一些学者主张对I期卵巢癌，术后应给予常规化疗(单一或联合药物化疗)，以期消灭肉眼看不见的转移病灶[1-4]。但术后化疗的并发症约l0%[5]，5年复发率仍为20%,30%[5-6]。另一些学者则认为I期卵巢癌术后不用化疗，密切随诊才是明智的选择[7,8]。Finn等[2]回顾性分析了359例I期卵巢癌的术后化疗效果，5年存活率为70%，复发率为28%。预后因素的单变量分析提示:临床分期、组织学类型、组织学分级、术中肿瘤是否破裂、肿瘤包膜是否完整、辅助化疗及腹水和腹腔冲洗情况都与生存期明显相关。但是，多变量分析揭示:辅助化疗和腹腔冲洗对生存期产生副效应(缩短生存期)。Wiltshaw等[7]，I期卵巢癌术后不用化疗，5年总生存率为91%，无瘤生存率为79%。最近，Bolis等[9]做了一个很有意义的临床随机化对比研究，结果提示:I期卵巢癌术后是否用化疗在总的生存卒方面无明显差异。但术后化疗对提高I期卵巢癌患者的5年无瘤生存率有显著意义。用化疗组，5年无瘤生存率为76%，而不用化疗组为58%(P<0. 05)。 对I期卵巢癌的术后化疗应该慎重。患者具有下列一个以上的复发高危因素，术后应给予化疗。(1)无精确手术分期，即未行大网膜切除和(或)腹膜后盆腔淋巴结清扫术;(2)中分化和低分化的肿瘤;(3)卵巢面肿瘤生长;(4)肿 瘤破裂或包膜不完整;(5)肿瘤与盆腔粘连;(6)腹水或腹腔冲洗液细胞 检查阳性。近年来的研究表明，肿瘤DNA倍体数分析[10.ll]和突变p53抑癌基因的表达水平[12]将会对I期卵巢癌是否化疗提供十分有价值的参考指标。Piver[10]的研究表明，如果I期卵巢癌需要化疗，顺铂是最有效的药物，而且，应按l00mg/m2投药。每月1次，共6个疗程。今后，若各大医院能密切协作，对I期卵巢癌的化疗进行大规模的、周密细致的临床随机化对比研究，无疑会对确定I期卵巢癌的化疗价值有积极的促进作用。 欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究。其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究，研究分两部分进行。第一部分是对预后好的早期卵巢癌进行顺铂(CDDP 50mg/m2)单药化疗与观察护理的随机化对比研究，平均随诊期6年。结果显示CDDP组无瘤生存率83%，观察组无瘤生存率64%(P>0.05)。第二部分是对具有高危因素的早期卵巢癌进行的顺铂(CDDP，50mg/m2)单药化疗与32p腹腔灌注护理的随机化对照研究，平均随诊期6年。结果表明DDP组无瘤生存率81%，32 P组无瘤生存率56%(P<0.01)。Norwegian Radium Institute也对早期卵巢癌化疗进行随机研究。研究结果显示:在平均随诊>5年的期限内，5年无瘤生存率:32p组为81%，CDDP组为75%， (P>0.05);总生存率:32P组为83%，CDDP组为81% (P>0.05);I期患者32 P组为 82%，CDDP组为79%，(P=0.8);?期患者:32 P组为55%，CDDP组为68%，(P=0.15)。32 P组肠道并发症为9%，明显高于DDP组(20-/0)，顺铂化疗应作为早期卵巢癌术后首选的护理。根据上述研究结果，早期卵巢癌的化疗小结如下: 1(全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本护理，由此来确定哪些患者需要化疗，那些患者不需要化疗。 2(尽管放疗，3P腹腔灌注及烷化剂等均可用于术后化疗，但以铂类为主的联合化疗是首选的辅助护理。 3(联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂好,辅助护理是否能明显提高生存率,仍无明确结论。 4(欧洲正在进行的全面分期探查术术后不用任何护理的观察及美国GOG的CDDP/Taxol研究结果将会对早期卵巢癌化疗作出明确的结论。 二、顺铂与卡铂的比较 众所周知，顺铂是当前广泛应用的抗卵巢癌药物，它的疗效与剂量有关，剂量越大疗效越好[13]。但是，大剂量的顺铂常会导致严重的肾毒性、耳毒性和神经毒性，迫使化疗中断。近年来，卡铂作为第二代铂类抗癌药物以高效、低毒为优点而应用于临床。 1(顺铂与卡铂是否具有相等的抗卵巢癌作用 目前，卡铂是作为卵巢癌的二线化疗药，主要用于由于顺铂导致严重的肾毒性而不能再继续用顺铂化疗的患者;或者是对顺铂耐药的患者。在这种情况下比较顺铂与卡铂的抗肿瘤作用，不可避免地存在着两种药物的变叉作用，药物交叉作用必然会对判断顺铂或卡铂的疗效产生影响。迄今，有关卡铂抗卵巢癌作用的资料，大都含有顺铂的交叉作用，还未见强有力的临床随机化对比研究的报告。因此，很难比较顺铂与卡铂各自的抗卵巢癌作用。法国的Belpomme等[14]做了一个小规模的临床随机化对比研究。两组卵巢癌患者分别用顺铂或卡铂联合环磷酰胺和阿霉素作为第一线化疗药物，即使复发 或病情进展也不换药。研究结果表明:顺铂联合化疗组的生存率明显高于卡铂联合化疗组。但由于病例较少，做出决定性的论断尚为时过早。 2(卡铂是否与顺铂一样，也存在着剂量与疗效依赖效应 顺铂的疗效取决于剂量，剂量越大，疗效越好，这就是通常所说的剂量与疗效依赖效应[13]。卡铂是否也存在着这种依赖效应,由于缺乏不同剂量卡铂护理卵巢癌的随机化对比研究资料，目前还不能做出满意的答复。最近，Rankin等[15]的研究表明，卡铂护理后，如果患者不出现骨髓抑制，其疗效要比出现骨髓抑制的患者差得多。这一结果提示着卡铂有可能也存在着剂量与疗效的依赖效应。卡铂最严重的副作用是骨髓抑制，尤其是血小板降低。因此，与其它烷化剂药物(如环磷酰胺)联合应用时，必须减量，一般是减去25%的剂量。卡铂剂量减低后会不会影响疗效,多大的剂量才能既获得满意的护理结果，又不会发生严重的骨髓抑制，这是个值得进一步深入研究的课题。另外，剂量个体化也是使用卡铂时值得注意的问题。在国外，一些治疗中心常规使用卡铂的剂量为400mg/m2;另一些中心则是使用顺铂剂量的4倍;还有的是根据肾功能，按照Calvert公式计算卡铂剂量[16]。目前，还没有一个较为统一的剂量标准。因此，根据目前的资料，不支持常规用卡铂来替代顺铂护理卵巢癌。顺铂与环磷酰胺联合应用，还是当前卵巢癌的首选化疗方案。顺铂的剂量以75,l00mg/m2为宜。 三、其它化疗药物 长期以来，烷化剂一直被视为十分有效的抗卵巢癌药，其有效率分别为31%,51%[17]。环磷酰胺是最常用的烷化剂，临床随机化研究已证实，顺铂联合环磷酰胺护理卵巢癌，比单用顺铂效果好[18]。其它烷化剂，如 马法兰、瘤可宁，对护理卵巢癌也有一定的价值。这 些药物的最大优点是可以口服，一般不引起脱发，对门诊化疗患者，或不宜用静脉化疗者，尤为适合。近年来，一种新的烷化剂问世，并用于卵巢癌的化疗，这就是异环磷酰胺(ifosfamide)。虽然，异环磷酰胺也是烷化剂，但它与环磷酰胺和瘤可宁却没有交叉耐药作用[19]。体外试验表明:异环磷酰胺本身是没有抗肿瘤活性的，只有输入体内，通过酶的激活，转变成它的活性代谢产物，才能发挥其抗肿瘤作用20]，这点与环磷酰胺相似。但它与环磷酰胺在药代动力学上最大的不同点是，其代谢产物抗肿瘤活性较强，在血浆中持续的时间也较长，这可能是很多肿瘤对异环磷酰胺较为敏感的原因。早先的研究显示异环磷酰胺护理卵巢癌的有效率为17%—82 %[21.22]。这些研究对象都是以前用过化疗的患者，由于以前使用的化疗药物种类和剂量不同，残留肿瘤的大小不同和判断疗效的标准不同，异环磷酰胺对卵巢癌的真正有效率很难确定。最近，美国和英国分别对异环磷酰胺进行了大规模的临床II朝试验，研究结果显示:单用异环磷酰胺护理晚期卵巢癌的有效率为13. 5%,20.0%[23.24]，对顺铂耐药或顺铂护理后复发的患者，异环磷酰胺也可取得一定疗效[25]。英国的研究还表明，对烷化剂耐药的卵巢癌，异环磷酰胺与顺铂联合应用，可获得45%的临床缓解率[26]。阿根廷的研究也提示，大剂量的异环磷酰胺(3g/m2)与小剂量顺铂( 20mg/m2)联合护理晚期卵巢癌，可取得71. 5%的临床缓解率[27]。以上结果均表明异环磷酰胺可作为有效的卵巢癌二线化疗药。异环磷酰胺最严重的副作用是出血性膀胱炎和骨髓抑制。因此，在使用异环磷酰胺时，要同时应用巯基乙醇硫酸钠，(mereaptoethane sulfonate，Mesna)以防止出 血性膀胱炎的发生。另外，与顺铂或卡铂联合应用时，异环磷酰胺的毒性作用会明显增加[26]，这点应引起临床医生的格外注意。 另一个使人们越来越感兴趣的新药是紫杉醇(taxol，泰素)。紫杉醇是从太平洋紫杉树的树皮中提取出来的生物碱，属于植物类抗癌药。它的抗肿瘤主要机 制是阻碍肿瘤细胞微管的聚合[28]。有关紫杉醇的基础研究已进行了很长时间，但正式用于临床是在1989年[29]。很多临床I期和II期的研究均显示，紫杉醇具有较强的抗癌作用，尤其对卵巢癌效果更好[30]。对曾化疗过的卵巢癌，紫衫醇的有效率为20%,37%[30,31]。与粒细胞刺激因子(GSF)合用，可加大紫杉醇的剂量，有效率可达50%[32]。这些研究对象都是一些难护理的卵巢癌，其中18%为进展型卵巢癌，24%为护理无效的卵巢癌，39%为复发性卵巢癌[33]。紫杉醇对这些难治的卵巢癌取得如此好的疗效，是很令人鼓舞的。目前，很多学者主张，紫杉醇与顺铂联合是较为理想的卵巢癌一线化疗药[33]。但是，有两个重要因素限制了紫杉醇的广泛应用。一是紫杉醇的副作用，二是药物来源。紫杉醇主要的副作用是骨髓抑制、周围神经毒性、心脏毒性、脱发和偶见的过敏反应。为了预防这些严重的副作用，在使用紫杉醇时，下列措施可以采纳:(1)投药前先用地塞米松和西米替啶(cimetidine)，以防止过敏反应;(2)同时应用GSF以防止骨髓抑制;(3)定期做神经系统检查，及早发现药物的周围神经毒性;(4)用药前后常规做心电图，及时发现心律异常，及时护理。先天性心脏病，心肌梗塞史，心脏传导异常和目前正服用地高辛和钙阻滞剂，应视为紫杉醇的禁忌证。由于太平洋紫杉树数量有限，紫杉醇的来源也是一大难题。 目前，正在研制有效成份的半化学合成品，初步的研究结果也足很可喜的，有望在不远的将来可人工合成紫杉醇。新近的药代动力学研究发现，紫杉醇的药代动力学模型是非线型的，药物的血浆浓度并不一定与投药剂量相关。延长或反复的泰素护理可增加其疗效。Fennelly等研究表明，使用较低剂量的泰素进行每周化疗，可维持泰素血浆浓度高于0.01 umol/L，但<0.05 umol/L，改血药浓度能维持有效的抗肿瘤作用，但又不会引起严重的骨髓抑制，较为理想。泰素的每周化疗的理论基础:1(泰素每周方案能在血中保持有效的浓度但低于骨髓抑制的浓度(< 0.05 umol/L，>0.01 umol/L);2(最新的研究发现泰素有独立于其微管作用的细胞凋亡及抗血管形成作用，此作用与药物的持续时间有关;3(增加药物强度，减少间隙期，可能增加对肿瘤细胞的杀灭作用。有关泰素周疗的临床研究近年来十分活跃，1999年10月意大利罗马的国际妇科肿瘤双年会上，北欧Swedish/Finnish Ovarian CancerStudy Croup比较了泰素周疗与泰素3周疗法作为卵巢癌二线化疗的疗效及毒副作用。该研究将208例患者随机分为两组:A组:泰素67mg/m2，3h静脉滴注，周疗;B组:泰素200 mg/m2，3h静脉滴注，每3周为1个疗程。预后危险因素在两组间匹配很好，平均观察期限27个月。208例资料可用来评价疗效，205例资料可用来评价毒副作用。结果表明，泰素周疗与泰素3周疗法作为卵巢癌二线化疗均有相似的疗效，但周疗的毒副作用明显减轻。 四、化疗期限应该多长 卵巢癌容易复发转移，故较长时间的持续化疗是其护理的一个特点。但是，化疗应该持续多久,多少疗程的化疗为合适,并以往的经验认为， 卵巢癌患者在行满意的肿瘤细胞减灭术后，应该化疗12个疗程，然后施行第二次探查术，以判断疗效。第二次探查术为阴性，则可停止化疗。但是，近年的研究表明，第二次探查术的阴性结果并非绝对可靠，一些隐蔽的残余肿瘤仍可能被遗漏，有20%,50%的病例还可能在5年内复发[34]。第二次探查术的临床价值还有待于进一步评价。此外，随着剂量与疗效依赖效应的提出和大剂量顺铂护理卵巢癌的观点建立，目前，多数学者认为，化疗的疗效主要决定于化疗药物的总剂量和剂量强度[35.36]。美国和英国的妇科肿瘤学家均对此观点做了临床验证。他们的研究结果从不同角度证明了，有效化疗药物的总剂量是决定疗效的关键因素 [35,36]。一般认为，顺铂的总剂量应达到400,500mg/m2才能取得明显疗效。但是，如果在短期内给于如此大量的顺铂，必然会造成严重并发症，基本的化疗期限还须保证。很多研究表明，术后6个疗程的化疗较为合适，但每个疗程的剂量一定要精确计算，剂量一定要给足[33.35]。借助临床检查、CA125测定及超声和CT等监测手段，可判断疗效，以决定下步处理方案。当然，每例患者都会有各自的不同情况，在处理时，也应该因人而异，采取不同的对策。 五、卵巢癌复发的对策 虽然经过肿瘤细咆减灭术和术后系统的顺铂联合化疗，但还有很多III期和IV期的卵巢癌仍会复发。对复发卵巢癌的处理也是临床医生颇为棘手的问题。复发性卵巢癌大致分为三类。第一类:一线化疗未能成功，多次更换化疗方案，肿瘤仍在进展。这类患者的预后很差，一般没有较好的护理。如果患者仍需化疗，可考虑使用紫杉醇或异环磷酰胺等目前临床 II期试验较为有效的药物 [25.32]。姑息性放疗也可能会有帮助。姑息性手术护理只能是有害无益，一般不予采用。第二类:患者经过术后化疗取得了临床或病理完全缓解，但停药后一段时间，肿瘤又再度复发。停化疗时间的长短对患者的预后有很大影响。停化疗的时间越长，患者对再次化疗的反应会越好，预后也较好[36]。Markman等对停化疗的时间与再次化疗的反应做了细致的研究，结果显示:停化疗时间小于12个月，患者对再次化疗的有效率为27%;停化疗时间为13,24个月，再次化疗有效率为33%(而停化疗时间大于24个月，再次化疗的有效率为59 >6c36]。因此，护理的选择应根据不同病人的具体情况，分别对待。一部分患者，尤其是停化疗时间较饫，复发灶局限，再次手术和再次化疗常常能取得很好的疗效。但是，这类患者为数不多，大部分复发的卵巢癌预后都不好，期望再次手术和化疗治得到广泛讨论和一致的意见。愈复发也是不切合实际的。对于这类患者护理的目的是控制腹水，解除肠梗阻，提高生存质量，延长生存期。腹腔化疗可能是较好的选择‘37.38]。第三类:尽管肿瘤复发，而且瘤体较大，但患者仍能带瘤生存很长时间。这些肿瘤常是组织学分化较好的肿瘤，再次化疗不一定奏效，但性激素护理，如三苯氧胺(Tamoxifen)和孕激素，可能会有帮助。有研究表明，卵巢癌性激素护理的有效率为10%,15%[39]。另外，正确地选择病人是激素护理成败的关键。 卵巢癌是实体瘤中对化疗较为敏感的肿瘤之一，如果接受正规的以铂类药物和紫衫醇为基础的化疗，80%以上的患者有可能产生有效反应。然而，绝大多数晚期卵巢癌容易复发，并可能发展为耐药。对复发性卵巢癌 的处理是临床上较为棘手的问题。在对复发性卵巢癌进行化疗时，首先要对复发的性质进行全面分析。通常把卵巢癌的复发分为下列4种情况:?化疗敏感型卵巢癌，定义为对初期以铂类药物为基础的护理有明确反应，且已经达到临床缓解，停用化疗6个月以上，病灶复发;?化疗耐药型卵巢癌，定义为:患者对初期的化疗有反应，但在完成化疗相对短的时间内证实复发，一般认为，完成化疗后，6个月内的复发，应考虑为铂类药物耐药;?顽固性卵巢癌，是指在初期化疗时对化疗有反应，明显反应的患者中发现有残余病灶，例如“二探术”阳性者;?难治性卵巢癌，是指对化疗未产生最小有效反应的患者，包括在初始化疗期间、肿瘤稳定或肿瘤进展者，大约发生于20%的患者。这类患者对二线化疗的有效反应率最低。在制定二线化疗方案时，常把耐药性、顽固性和难治性卵巢癌考虑为一组，而对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑。但总的来说，对于复发性卵巢癌的护理目的一般是趋于保守性的。因此，在选择卵巢癌二线化疗方案时，对所选择方案的预期毒性作用 及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。可用于卵巢癌二线化疗的药物有:和美新( Topotecan)、异环磷酰肢、紫杉醇、多西紫杉醇、VP16、六甲密胺、吉西他宾(Gemeiabine)和阿霉素脂质体等。 1(和美新(Topotecan，托泊替康)是一种半合成的水溶性喜树碱类衍生物，是第一个用于肿瘤护理的托扑异构酶I抑制剂。其主要作用机制是在DNA复制过程中，能特异性的与托扑异构酶I/DNA复合物结合，最终导致DNA双链断裂，细胞死亡。在紫杉醇和铂类药物之后，和美新经过最广泛的试验，被确定为卵巢癌二线化疗的药物，并已经通过美国食品和药 物管理局( FDA)批准。最新研究结果表明，和美新与紫杉醇一样，都是对卵巢癌具有很好疗效的药物。由于紫杉醇现常用于卵巢癌的一线化疗。因此，和美新是当前卵巢癌二线化疗的首选药物，其标准的护理方案:1.25 mg/m2(d(国外为1.5 mg/m2(d)，连用5d。对复发性卵巢癌的有效反应率为20%。21%(对铂类药物敏感的卵巢癌复发，有效率为19%，对紫杉醇和铂类药物失败的病例，有效率为13.7%。然而，和美新对以前曾接受过放、化疗的卵巢癌患者可产生较为严重的骨髓抑制，大约70%的患者会产生?度粒细胞减少，25%的患者产生?度血小板减少，但是这种骨髓抑制并不是累积性的，通常发生在第1个疗程，可通过减少用药剂量和,或使用造血细胞生长因子来处理。为了能减少毒副作用，提高疗效，临床上开始了研究和美新的联合化疗。和美新可以抑制DNA的修复，而铂类药物又通过使DNA受损而起作用。因此，和美新与顺铂,或卡铂的联合化疗受到重视。最新的一些较少规模的研究表明:和美新与顺铂联合化疗护理敏感型的复发性卵巢可达80%的有效率，但也仍有较重的骨髓抑制。有关和美新与顺铂联合化疗的大规模前瞻性对比研究目前正在进行中。 2(吉西他宾( Gemcitabine) 是最近由FDA批准用于胰腺癌，同时也证实它是一种用于卵巢癌二线化疗的有效药物。系列?期试验已显示吉西他宾护理预后不良的晚期卵巢癌有效率为150-/0 -20%。吉西他宾一般采用周疗方案，即800 - 1100mg/m2的剂量在30 min内输入，连续3周。然后间歇l周。吉西他宾具有很好的耐受性，主要副作用有粒细胞减少、血小板减少、疲劳、肌肉酸痛、皮疹和发热。由于吉西他宾也具有抑制DNA修复的能力，目前也正在进行它与顺铂,或卡铂的联合化疗研究。小规模的 先期研究证实联合应周吉西他宾和顺铂有相当好的疗效。一线护理中联合铂类药物，紫杉醇和吉西他宾的初步数据已经呈现，GOG正在指导进行着一线护理的I期试验。吉西他宾与其它非铂类药物的联合化疗也在研究中，可能会显示出应用于二线化疗的希望。 3(多西紫杉醇( Docetaxel) 临床试验已证明对铂类药物耐药的卵巢癌可有20%-35%的有效率。这与紫杉醇在相同患者群体中观察到的有效率相当。多西紫杉醇的单药剂量为100 mg/m2，每3周用1次。近来开始研究多西紫杉醇的低剂量周疗方案(即60~80mg/ m2，每周)初步的结果显示多西紫杉醇的低剂量周疗可产生相同的效果，而毒性作用减少。主要的毒性作用是粒细胞减少和表现为毛细血管渗透综合征，与累积剂量和疗程有关。临床研究还提示一些对紫杉醇耐药的患者可能会对随后的多西紫杉醇护理产生有效反应。进一步的临床试验正在进行中，以检验这一有趣而且可能很重要的现象。2001年5月ASCO会上SCOrIROC的材料证实作为卵巢癌的一线化疗，多西紫杉醇与卡铂联合(DC)和紫杉醇与卡铂联合(PC)相比，疗效相似，但DC方案的血液毒副作用比PC方案重，而DC方案的神经毒性却明显降低。因此，认为DC方案可以替代PC方案作为卵巢癌的一线化疗。 4(脂质体阿霉素( Doxil) 是一种对卵巢癌有效的化疗药物，但由于其心脏的毒性作用，限制了在临床上的进一步应用。Doxil是一种将聚乙二醇脂质体包裹的阿霉素。包裹后其药代动力学发生了很大的变化，循环时间延长，分布容积缩小，最终可通过有异常渗透力的血管进入血管外达肿瘤组织。从理论上说，脂质体阿霉素可以转送高浓度的阿霉素至肿瘤组织。 脂质体阿霉素引起的心肌病的危险也较自由阿霉素明显减少。临床I期研究结果表明:每3周的最大耐受量为50mg/m2，并以此剂量进行了临床?期研究，即对以往以紫杉醇和铂类药物为基础的化疗失败的患者应用单药脂质体阿霉素进行了评估。在这组已经过反复护理的患者中，对脂质体阿霉素的反应率为25.9%(9/35)，且其无进展的中位缓解期为5.7个月。根据这些研究结果，GOG已经开始了脂质体阿霉素联合卡铂和紫杉醇作为卵巢癌一线化疗的I、?期研究，同时还进行了脂质体阿霉联合一些非铂类药物的卵巢癌二线化疗。 5(口服足叶乙甙( VP16) 最近几项研究表明21天口服低剂量VP16方案(50 mg/m2)作为卵巢癌的二线化疗可获得25%的客观反应率。口服足叶乙甙的主要毒性作用是骨髓抑制，此外还可引起骨髓发育不良和急性白血病的危险，这种情况与累积剂量和护理时间有关。其它的毒性作用可有恶心和呕吐等胃肠道反应。这种护理的最大优点是患者不需住院，在家就可护理。但在护理其间患者应每周监测血象，并需要专业人员进行评估。对复发性卵巢癌的化疗，单药护理是最合适的选择。 6(其它药物和方案:目前国内使用较多的卵巢癌二线化疗药物是紫杉醇、异环磷酸胶和六甲嘧胺。有研究表明，作为卵巢癌二线化疗药物，紫杉醇的有效率20c70 - 37u/o。与粒细胞刺激因子(GSF)合用，可加大紫杉醇的剂量，有效率达50%。这些护理研究对象都是一些难护理的卵巢癌，其中18%为进展型卵巢癌，24%为护理无效的卵巢癌，39qo为复发性卵巢癌。紫杉醇对这些难治的卵巢癌取得如此好的疗效，是很令人鼓舞的。紫杉醇主要副作用是骨髓抑制、周围神经和心脏毒性以及偶见的过敏反应。 单用异环磷酰胺护理晚期卵巢癌，有效率为14% - 20%。对烷化剂耐药的卵巢癌，异环磷酰胺与顺铂联合应用，可获得45%的临床缓解率。大剂量异环磷酰胺(3 g/m2)与小剂量顺铂联合护理晚期卵巢癌，可获得71.5%的临床缓解。以上结果均表明，作为卵巢癌的二线化疗，异环磷酰胺仍是十分有效的。异环磷酰胺最严重的副作用是出血性膀胱炎和骨髓抑制。因此，在使用异环磷酰胺时，要同时应用美司钠以防止出血性膀胱炎的发生。另外，与顺铂或卡铂联合应用时，异环磷酰胺的毒性作用会增加，应引起临床医生格外注意。六甲嘧胺是个老药，但近年来倍受临床重视，主要原因是它与常用的一线化疗药物如顺铂、烷化剂等无交叉耐药，对骨髓的抑制也较轻，口服给药且使用方便。临床试验证明有效率可达15%- 25%。使用中主要问题是患者的顺应性较差，由于胃肠不适，很多患者不能坚持服药。近来许多临床研究结果表明，卵巢癌的二线化疗结果与一线化疗后的停药时间有密切关系。停药时间越长，患者对二线化疗的反应会越好，预后也较好。 六、腹腔化疗的优缺点 近年来，卵巢癌的腹腔化疗有了进一步发展。在国内，卵巢癌腹腔化疗也引起临床医师们很大的兴趣和广泛研究[40.41]。腹腔化疗的主要优点是:(1)局部药物浓度明显高于血浆药物浓度。有研究表明，腹腔化疗可使局部获得的药物浓度高于静脉给药的10—1 000倍[41-42]。药物浓度对提高疗效与存活时间均有 极重要的作用;(2)增加了药物与肿瘤的广泛接触和药物对肿瘤的释放[43]，有利于药物渗透入肿瘤内;(3)腹腔投药可经门静脉吸收，由肝脏到 血循环，为护理肝转移提供了很好的途径;(4)腹腔给药的血浆药物浓度较低，减少了化疗的副作用。但是，并非所有抗癌药物注人腹腔都能获得满意的效果，药物的特性是影响腹腔内用药效果的重要因素。理想的腹腔内药物应具备下列条件:(1)吸收缓慢;(2)腹膜渗透性低;(3)对腹膜刺激小;(4)能直接或通过代谢杀死肿瘤细胞;(5)无毒性作用;(6)能从血浆迅速清除。顺铂、卡铂是目前最为理想的腹腔用药，也是护理卵巢癌最有效的药物，因此，有关顺铂、卡铂腹腔化疗的研究也最多。顺铂、卡铂的腹腔化疗主要用于早期患者，或腹腔内小体积残留灶，以及第二次探查术为阳性者，对一线化疗失败的顽固性卵巢癌也有一定的缓解作用 [37,38]。Markman等[37]报道，对顺铂全身化疗有效者，56%对腹腔化疗有效;对顺铂全身用药无效者，仍有11%对腹腔化疗有效。Beller等[38]的研究表明，顺铂腹腔化疗可作为晚期卵巢癌和复发性卵巢癌的首选护理。然而，顺铂腹腔化疗仍然存在着肾、耳和神经毒性。用硫代硫酸钠中和顺铂，对肾脏有明显的保护作用，还可加大顺铂用量。Howell等[43]在大剂量顺铂腹腔化疗的同时，静脉用硫代硫酸钠，即可加大腹腔局部给药剂量，增加抗癌效果，又不产生肾毒性，称为“双路疗法”。其它可腹腔用药的抗癌药有5一氟脲嘧啶、阿霉素、鬼臼索(VP-16)和氨甲喋呤，但是这些药物的疗效均不如顺铂和卡铂，而且副作用也较大。例如:5一氟脲嘧啶腹腔用量超过1 000mg，可发生严重的化学性腹膜炎[44]。阿霉素用量>40mg/L可引起严重腹痛。腹腔联合化疗是目前腹腔化疗的研究热点，已有很多方案问世，大多数的方案都是以顺铂、阿霉素、阿糖胞苷和5一氟脲嘧啶为基础的联合用药，有效率为40%,70%[37,38]。最近，Zylberberg 等[45]对31例卵巢癌采用多种药物大剂量静脉与腹腔双途径化疗，取得了较好的效果。在平均45个月的随诊中，生存率达81. 5%，无瘤生存率为66. 2%。此外，顺铂与VP-16腹腔联合化疗近年来也显示出较好的苗头。已有研究表明，这两种药物腹腔给药有协同作用[46]。Reichman等[46]报道，用顺铂和V-16护理残余灶较小的卵巢癌，取得了25%完全病理缓解。 目前，腹腔化疗对卵巢癌的护理价值，原则上局限于:(1)种植在腹腔脏器表面或腹膜表面的微小病灶;(2)第二次探查术为阳性者;(3)全身化疗失败、耐药或复发的卵巢癌;(4)控制恶性腹水生长[37.38.43]。腹腔化疗主要的禁忌证为:(1)腹腔严重粘连;(2)全腹放疗史，(3)病变已超过腹腔范围。主要的并发症有:感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、脏器损伤及腹痛。腹腔化疗的给药方式也不如静脉化疗方便。常用的投药方式有:(1)单次穿刺。此法校简便安全，可反复进行。单次穿刺的并发症显著少于长期导管法，但仍有肠穿孔、脏器损伤、出血和感染等并发症。(2)导管给药。以往是在手术完成后即放臵两根塑料导管，一根臵于横膈下，另一根放入盆腔。但是，塑料导管常遇到固定困难、密封性差、腹水及化疗药外渗、较易感染或堵塞等问题。以后又改用腹膜透析管，但仍然存在着感染和堵塞问题。近年来又多主张使用Port-A-Catheter植入法，既可使药物容易弥散，又降低了感染率。随着导管材料的不断改进和多种化疗药物相互作用研究的不断深入，卵巢癌的腹腔化疗将会显示出它特有的临床价值。 参考文献: 1 Young R,Walton LA,Ellenberg S,et al.Adjuvant therapy in stage I and II epithelial ovarian cancer.New Engl J Med,1990,322:1021 2 Finn CB,Luesley DM,Buxton EJ,et al.Is stage I epithelial ovarian cancer overtreatment both surgically and systemically? 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