骨修复材料的研究进展

骨修复材料的研究进展 王小红 综述 马建标 王亦农 何炳林 审校 !南开大学 高分子化学研究所 吸附分离功能高分子材料国家重点实验室"天津 #$$$%&’ 摘要 简述天然骨修复材料(无机非金属骨修复材料(复合骨修复材料的近期研究进展"对部份材料的合成( 作用机制及发展前景进行了讨论) 关键词 骨修复材料 生物相容性 抗压强度 降解吸收 诱导成骨 *+,-+.//0123.4./.5+63,78,1.9:;/202:2./ <51-=05,3,1- >5?051;05, <51-@01,1- A.801-B01 !CDEFGHGEIEJKHLMNHGMNJMOPQRSGTMRHUVMUJWENXHGENTHUYOMNZ[YMN\GTMRHR[FE\HNHGTMR" ]RYGTGQGEMOVMUJWEN^ DEWTYGNJ"_HR‘HTaRTbENYTGJ"CTHRcTR #$$$%&’ d;/2+562 efghghijklgkmnopfkjkhkijqfkhnrsnrkhtshpgptpkhgrqutvgrwpfkgjgrhpgptpkh"xkqfirghxh"kyghpz grw{jnsukxhirvhnxkh|rpfkpgqxkpfnvh} ~.!",+#/ $nrkjk{igjxipkjgiuh $gnqnx{ipgsgugp| %kqfirgqiuhpjkrwpf $gnvkwjivipgnrirvisz hnj{pgnr &hpkjngrvtqpgnr ’ 引 言 长期以来"骨修复材料主要采取自体或异体骨 移植物(&")*)在美国每年约有 &$万到 )$万自体或异 体骨移植的病例)但自体骨移植在材料来源方面存 在着严重的缺陷)从自体异位取骨"无异于拆了东墙 补西墙"使病人易于患手术后并发症"失败率高达 &$+,#$+-异体骨移植在材料筛选(储存方面相当 困难(昂贵"还容易产生免疫排斥反应(感染艾滋病 病毒等"失败率更高)同时"异体骨被取代缓慢"新生 骨体积偏小)为了克服自体骨和异体骨移植存在的 种种问"人们试图通过天然的或合成途径"取得理 想的骨修复材料) 对于一种理想的骨修复材料首先应该具备的特 性有.!’’生物相容性(#*.可与骨直接进行化学结 合"不阻止骨细胞在其面的正常活性或干扰其周 围骨细胞的自然再生过程"对骨组织的分解吸收具 有传导性)!/’机械耐受性.以小梁骨为准"抗压强度 应大于 0%1i"抗压模量在 20,&$$%1i之间) !3’生物降解性.在一定时间内被宿主骨替代"不影 响骨组织的修复"无毒副作用)!4’诱导再生性.通过 自身或添加骨诱导因素"刺激或诱导骨骼生长)简言 之"移植物的生物特性应与自然骨相似) 已知有许多材料"象某些陶瓷(金属(高分子都 具有生物相容性"而仅有一小部分材料同时兼有生 物相容性和适当的机械强度(2*)这些材料包括生物 高分子!如明胶!5kuipgr’’(合成高分子!如聚 6z羟 基酸类(聚酐类’及矿物质)具有诱导成骨活性的高 分子材料(有骨活性涂料!聚四氟乙烯(碳纤维’(骨 诱导因子 $%1等)这些材料在体内的降解性相差 悬殊"不能一概而论) / 骨修复材料的研究进展 过去的几十年中"人们通过各种方法(途径"制 备出许多用于骨修复的替代材料"并取得了一定的 成绩)尤其是近年来发展起来的组织工程"通过引入 一形态上与骨单位相容的"且其管道可连入骨缺损 组织的孔状支架结构(0*"建立起生物材料与骨架再 生之间的联系)这种孔的特殊性使支架可以一定的 速度释放生物活性物质"或直接影响材料内部的细 胞生长行为)化学方面希望能模拟细胞外基质成分( 生长因素(细胞表面受体等的特殊作用"使骨缺损的 再生更有预见性)这种材料除具备上述四条基本的 特性外"还要有一定的三维立体结构和良好的表面 活性"如孔隙率在 7$+以上)高的内表面积有利于 细胞的植入(贴附(营养物质的渗入及代谢废物的排 生物医学工程学杂志 8$gnxkv9rw ::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::: )$$&-&7!2’;<2%,<0) 万方数据 出等!为细胞的生长"增殖提供良好的微环境# 我们按材料的来源和性质分类!对已往骨修复 材料的组成结构"作用机制"合成方法"存在问题等 作了简要的概述# $%& 天然骨材料 如上所述!天然骨材料包括自体和异体骨组织# 异体骨组织又包括同种异体和异种异体骨组织#多 少年来!人们针对其免疫源性"病毒感染等问题!做 了不少工作#早期’()*+等,-!./应用特殊的浸渍法破 坏牛松质骨的蛋白质!亦即免疫反应源!制得 0123 骨裂片!临床上用于矫形外科手术的骨填充材料,4/# 但由于去蛋白不完全!仍可激活免疫防御反应系统# 后来!有人除去牛骨中所有有机质!并将其残余 的矿物质经高温煅烧,5/!得一种纯粹的矿质骨#这种 骨保持自然骨的海绵结构"高孔度6约占体积的 .789"骨传导性等!允许骨在其中生长形成骨质床" 且孔壁对骨组织的深入发展比合成的多孔陶瓷阻碍 要小得多#其晶体相与自然骨接近6:;含量为 5<=*8!>?@AB6>?@)1C(3C1DE FGHIFG(*29含 量 为 .=*89#:;具有极好的生物相容性!能促进新骨再 生并与其直接结合#但在体内似乎太稳定了!表现出 与矿质骨相似的晶体相!倾向于与骨组织达到化学 与生物的平衡#这种有特殊孔结构的煅烧网状海绵 骨的具体作法是J将小牛股骨的髁部切成块状!在蒸 馏水中煮沸 KLG#而后通过一系列乙醇脱水!.7M 下干燥 ?=H33(I? *HP1*29"碳纤维"有机高分子纤维聚乳酸等结合使 用# 磷酸钙类陶瓷是骨代用材料中相当重要的一 类#其中研究最多的为羟基磷灰石6:;9和磷酸三 钙6@AB9陶瓷#它们在组成"结构上与天然骨盐大体 一致#有极好的生物相容性"骨传导性和与骨结合的 能力!加上无毒副作用!被广泛用作硬组织修复材料 和骨填充材料的生理支架#纯的:;或@AB陶瓷是 一种生物惰性材料!一般认为在体内不降解或降解 速度极慢#@AB类可被缓慢降解!体内存留时间长 达 KW个月之久# 影响 @AB类生物陶瓷降解性的主要因素有J 6&9陶瓷材料的烧结成型温度 烧结温度高时!形成 的陶瓷结构紧密!降解性能差#温度较低时!@AB类 陶瓷处于半晶态!降解性能较好#6$9材料的多孔 性J孔隙度越大!降解速度越快#6X9陶瓷颗粒的大 小J@AB颗粒越小!降解速度越快# 为了调节 :;陶瓷材料的生物活性!有人在牛 松质骨中加入不同量的焦磷酸纳6YHN1DE FZ? )HFGHIFG(*2即[(\BL].^ K7:L]![B9!在 -77M以 上的高温下将不完全晶体 :;6_2‘1C2P*GZN)HTZ(F? (*1*2!N?:;9部份转变成 >?@AB!制备一系列不同 比例的 @ABO:;双相磷酸钙陶瓷,K7/!作为多孔人 工骨修复材料# 此外!磷酸钙陶瓷还存在强度不够"操作性差" 新骨可被再吸收等问题# $%$%$ 磷酸钙水泥 K54-年 U)H=P与 AGH=,KL/创 作的自体硬化的磷酸钙水泥6A(3C1DE FGHIFG(*2 C2E2P*!ABA9!被认为是骨缺损重建材料的一个突 破#这种水泥通过等摩尔的磷酸四钙6@2*)(C(3C1DE FGHIFG(*2!@@AB9和无水磷酸二钙 6_1C(3C1DE FGHIFG(*2(PGZN)1DI!_AB;9或二水合磷酸二钙 6_1C(3C1EFGHIFG(*2N1GZN)(*2!_AB_9与水混合! 形成单一的固体相羟基磷灰石!F:呈中性!具有很 高的生物相容性及骨传导性#此外还有制备简便"塑 型容易和缓慢降解等优点!适合于非负重或低负重 部位骨缺损的修复#ABA的缺点是J它需要近 <7 E1P成型!且在体液中成型前!会由于外部作用力 而脱落和移动# ABA水泥的特殊功能在于!能在骨修复的初始 阶段提供一个中间层!然后逐渐被降解"吸收!代之 以新生骨组织结构!适用于长入式假体或骨折的暂 4\- 生 物 医 学 工 程 学 杂 志 第 K4 aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa 卷 万方数据 时固定!尤其在不宜使用骨夹板或骨质疏松的情况 下"因此!作为理想的骨水泥!除具备良好的生物相 容性#降解性#机械性及诱导性外!还要有可塑性"即 能象普通水泥一样原位成型#浇铸或注射!以适合骨 骼内部空穴的填充和新生组织成型的需要" 磷酸钙骨水泥系生长支架!还可通过其它形式 的磷酸钙!如磷酸八钙#双水磷酸一钙#单水磷酸一 钙!添加一些辅佐剂!如具骨传导活性的甲壳素 $%&’(’)!%*+或壳聚糖$%&’(,-.)!%/+及其衍生 物#增加机械强度的碳酸钙与碳酸钠#抗腐蚀性的海 藻酸钠#粘合用的纤维素及玻璃#金属#生长激素#蛋 白质#聚乙烯醇#延胡索酸#透明质酸#柠檬酸等!利 用别的方法如热水热压法#双轴转动鼓膜及双螺旋 挤压法#电子束照射法#粘合法等来合成" 已知磷酸钙骨水泥的材料性能 $凝结时间#机 械强度#空隙率和溶解度等+受许多因素的影响"其 中包括0$1+粉末中使用 2%34或 2%325$6+粉末 颗粒大小5$7+使用可溶性氟化物或不溶性氟化钙5 $8+94晶种$颗粒大小#比表面积+5$:+;<#=.<# 等电解质或其它添加剂" %3%的强度与反应物组成#94晶种大小含量# 固化时所施外力等密切相关"材料空隙率的降低可 明显提高其机械强度" 目前使用的 %3%!体外凝结时间一般为 >?@AB C’)!温度 ADE!湿度 FBG@>BBG"在体内!因血 浆中某些离子$如 HIJ<+及大多数有机物均有阻止 或延迟94形成的作用!凝结时间相对延长!且易产 生脱粒现象"为了克服这些缺点!快速凝因型 %3% 及抗水冲型骨水泥相继问世" 此外!%3%还可以做为松质骨螺钉周围填充 物!以增强螺钉的固定作用5作为牙根周围填料促进 牙齿发育" 6K7 复合骨代用材料和复合骨修复材料 纯的94是一种脆性材料!只具有骨引导作用" 为了提高材料的力学性能以及加快新骨的形成速 度!常常引入其它相物质"如此形成多种多样的羟基 磷灰石复合材料"根据目前 94复合骨替代材料中 复合相的种类不同!大致可分为 A类0$1+94与金 属复合5$6+94与有机生物材料!如合成有机高分 子的复合5$7+94与天然生物材料!如蛋白质$骨形 成蛋白#胶原#纤维蛋白粘合剂+#活体材料$红骨髓# 成骨细胞+等的复合"我们主要从下列 A个方面加以 阐述" 6K7K1 金属L94骨代用材料 早在 >BB多年前! 就有人用贵金属$金#银#铂+制作义牙和镶牙"本世 纪 JB年代后!不锈钢和其它耐腐蚀的合金$钴基合 金+与金属$钛+!逐渐用于人体硬组织的替代"美国 用于人体的金属材料!不锈钢占 DMG!钴#铬#钼合 金占 JBG!钛和钛合金占 ?G"由于钛和钛合金的比 重小!其使用比例将随着时间的推移而增加"镍钛记 忆合金的发现!也开启了医学应用的大门" 作为医用金属材料!必须满足对人体的适应性# 耐腐蚀性#适当的机械强度#表面生物相容性 N个最 基本的条件"一般材料的机械强度高!拉伸性好!但 耐腐蚀性#生物相容性差"目前主要用作接骨板#骨 螺钉#齿冠等!单美国每年使用的金属植入物就达 JBB万件以上"由于其表面的生物相容性不理想!常 用生物陶瓷94喷涂或用生物高分子包埋后植于人 体中"最常见的喷涂技术!是将94在 >BBBE以上 的高温下转变成烟雾!直接喷在金属表面形成一覆 盖层" O,PQ&9.P(CR(等S>AT用电化学法!在钛$或钛 合金+表面与骨组织的主要成分 94#胶原之间形成 一复合物来提高材料表面活性"整个过程在接近生 理温度#U9值下进行" 6K7K6 无机L高分子骨修复材料 高分子中丙稀酸 系骨水泥!主要由聚甲基丙稀酸甲酯$3,VWCX(&WVY CX(&.QPWV.(X!3HH4+和单体甲基丙稀酸甲酯 $HX(&WVCX(&.QPWV.(X!HH4+聚合而成!是比较传 统的骨替代材料!用于牙科及关节替代"由于聚合时 大量放热#产生气泡#粘合性差及生物惰性!不允许 细胞在其中生长等缺点!很难用于大段骨的修复中" 而无机L高分子复合材料!将无机成份磷酸钙 等!分散在有机相胶原$%,VV.IX)!%,,P%+#明胶或 血纤维蛋白中S>NT!由有机高分子提供液体环境!空 间填充功能!利用湿态下高分子链的交联反应!降低 水存在下无机材料的松散性!相应地提高材料的定 型和粘附力" $1+94L天然生物高分子复合材料0几种对牙 的研究表明!由胶原提供的骨生长支架!很少产生毒 副作用"由戊二醛作交联剂形成的胶原与滑石粉$水 合硅酸镁+复合物!由于戊二醛$特别是经透析过的 戊二醛+的存在还有抑制细菌#减轻炎症反应#刺激 纤维细胞增生与成型的特性"在成骨过程中!胶原对 间质细胞具有趋化作用和促分化作用"94起晶核# 支架作用!并参与基质钙化#促进新骨生成"王韦 等S>?T将猪胶原#戊二醛与微晶状的 94混合!注射 到家兔的皮下组织中!>个月和 >个半月时取出"组 FNM第 N期 王小红等" ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ 骨修复材料的研究进展 万方数据 织切片表明!"#$%&组比单纯 %&组的成纤维细 胞’纤维结缔组织及微血管都多!炎症反应性弱(有 人对 %&$)"*$原纤维胶原复合物在体内的诱导成 骨活性进行了研究(结果发现!该材料的生物相容性 良好!植入体内后原纤维胶原先被吸收!新骨’骨髓 随之诞生( 胶原是骨组织中的主要有机成份!与 %&复合 后与天然骨的成分相近!因而与人体组织具有良好 的生物相容性(复合物中胶原对 %&颗粒有一定的 束缚’增韧作用!并对成纤维细胞和成骨细胞起营 养’刺激作用!有利于纤维血管’骨组织的长入(是一 种有发展前途的生物植入材料(其缺点是机械性能 较差(与骨的结构相比!这种复合材料的两相之间没 有形成完整一致的复合!也不存在定向的取向关系! 这对于材料的性能是至关重要的(目前胶原$%&复 合材料多用于组织填充的外形整复(如萎缩性牙槽 嵴的扩增’颏骨等的整形’非负重骨缺损填充等(随 着材料仿生技术的发展!有希望在不久的将来会出 现较强的胶原$%&复合材料( 近年来!明胶’纤维蛋白粘合剂+粘蛋白,等也被 用于骨修复材料中(-../年 )#01234等567人用聚 甲醛’明胶’水杨酸钠’磷酸钙配制成的复合材料抗 压强度达 89*:!抗压模量达 ;<9*:(其机械强度 主要依赖于水含量和磷酸钙的密度!含水量超过 -= > -?@样品干重时!机械强度和模量急剧下降(高 密度)"*生产的水泥比孔状粒子)"*生产的水泥 机械强度可增加一倍(体内实验 -A周时!基质降解 到原直径的一半!内部已有骨的生长()#012骨水泥 的制备方法是B将 A=CA8<型 DE##F0#G12H明胶加 入 A=FE含 ?I?<目+直径 6<<>;==LF,的水泥粒子!高温灭 菌(然后取-=C此混合物!无菌条件下加入=I-@> =I;F12内快速成型的"*"+&2V N1VM:UK#WNVNZXHP:UNVUHNN12C"*"!:MVTY"*",(体 内实验表明!材料被薄纤维组织包围!对软组织有极 好的适应性!只有轻微的炎症反应和异物巨细胞! 在口腔上颌骨表面整形和重组外科方面有着潜在的 应用价值( %:N#[等5-/7用冷冻干燥法制得利于磷灰石成 核与生长的极性表面甲壳素支架材料(然后用甲壳 素’磷酸钙过饱和溶液附着在其上!原位制备甲壳素 V磷酸钙复合物( 由于 %&在不同材料表面的成核与沉积作用! 可通过增强溶液中离子活性产物!或经表面修饰产 生有利于成核与生长的区域环境而增强!许多工作 者利用各种不同的生物高分子来模拟磷灰石在骨骼 中的沉积过程(这些技术主要建立在将功能化的基 质材料沉浸在 ":+\%,A溶液中!在 %&最终成核与 生长的地方!产生一定数量的磷酸钙前体区而实现( 作为功能基!磷酸基团对%&在棉花’甲壳素等材料 上的沉积作用非常明显( Y:R:CWSK1等5-.7用尿素’二甲基甲酰胺系统!合 成的磷酸化甲壳素’壳聚糖膜作为许多重金属离子 的吸附剂(用磷酸化的壳聚糖引发磷酸钙沉积!比用 传统的覆盖技术有许多优点!而且可在温和的反应 条件下进行(磷酸化的方法是B取约 -C壳聚糖膜! 6C./@ 的 %6*\?!-!?@A’到 !""#年已发现人的 ;<=!@种% 并已获得相应的 :()*’如前所述%;<=为骨生长 因子中的重要一类%即形态生长因子’其主要功能是 启动血管周围未分化的间充质细胞和骨髓基质细胞 分化为骨系细胞%为骨的发展和再生提供刺激B指 示’利用 ;<=与载体如脱蛋白骨+(=;A%胶原B聚 乳 酸B多孔羟基磷灰石+=,*AB多孔磷酸三钙 +=CD=A陶瓷等的复合材料%一方面能充分发挥 ;<=的诱导功能%另一方面也增强了载体材料的生 物活性’ 由王丹等EFGH研制的孔径为 @GG?IGGJ.的 KL CD=M46L;<=LF+基因重组人骨形成蛋白A复合材 料%已取得了明显的实验效果’制备方法是N称取 ".7基因工程法生产的 46;<=LF溶于 I.2OMP盐 酸溶液中%加入 I$个 KLCD=园盘%充分混匀%真空 条件下复合%双蒸水 IQ下透析 RF6%冷冻干燥%密 封包装%环氧乙烷消毒备用’ 费伟等EF!H采用四环素标记示踪法%对 ,*M 1;<=+;9S9031203.24562730389:5428390AMD2和 ,*MD2两种不同复合人工骨材料%进行植入整复节 段性骨缺损术后新骨生成情况观察%结果表明N ,*M1;<=MD2材料 !周后即出现较明显的荧光带 +已有新骨出现A’随着时间的推移%荧光加强%且直 接包绕 ,*微粒’显示出 ,*M1;<=MD2良好的骨 诱导作用和组织相容性’ 由于骨诱导过程的复杂性%;<=不能使已分化 的骨系细胞大量增殖’骨细胞的增殖与分化%骨基质 的生成与降解还需要另外一些生长因子+TUA如骨 衍生性因子 TU+;(TUAB血小板衍生性因子 TU +=(TUABKL转化生长因子+C4/0VW24.907742X86 W/:824K%CTULKAB成纤维细胞生长因子+UTUA等的 共同参与和调节’ 孙玉鹏等EFFH用 CTULKM牛松质骨复合材料%修 复了兔桡骨节段性缺损%说明了 CTULK在体内的促 进成骨作用’体外实验还表明NK转化生长因子可刺 激间充质细胞的增殖与分化%促进成骨细胞和成软 骨细胞的增殖%抑制破骨细胞的生成及其生物活性’ 据此%理想的骨移植材料应该是适宜的载体M;<= 及其它生长因子重组合’ 目前%骨修复的分子生物学研究尚处于发展中 阶段%还不清楚骨修复时不同细胞群体的聚集B定位 和协调控制的机制%各种细胞因子或生长因子的细 胞网络怎样工作%以及如何有效地补充所需要的外 源性骨生长因子等’细胞生物学面临着如何在体外 调控骨细胞的生长B增殖%使其正常分泌基质Y如何 建立大规模的细胞培养系统等’随着科技的飞速发 展%免疫消除B生物仿制B基因治疗等都有可能取得 突破性的进展’不过总的看来%骨修复材料的研究方 兴未艾%前景十分广阔’ 参 考 文 献 ! D6/5./0论文

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