多潘立酮片原研处方工艺分析

多潘立酮片原研处方工艺 1.概述 1974年，杨森制药合成多潘立酮。1979年，多潘立酮取商品名为“吗丁啉”并于瑞士和西德上市，为原研制剂。 1.由胃排空延缓、胃食道反流、食道炎引起的消化不良症。-上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛;-暧气、肠胃胀气;-恶心、呕吐;-口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。2.功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐。用多巴胺受体激动剂(如左旋多巴、溴隐亭等)治疗帕金森氏症 所引起的恶心和呕吐，为本品的特效适应症。 药理作用 1. 本品为外周多巴胺受体阻滞剂，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃-食道反流，增强胃蠕动，促进两排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。 本品不易透过血脑屏障。动物试验结果表明，多潘立酮在脑内的浓度很低，同时显示出多潘立酮对外周多巴胺受体有极强的作用。在使用者(尤其成人)中罕见锥体外系反应，但多潘立酮会促进脑垂体催乳素的释放。其抗催吐作用主要是由于其对外周多巴胺受体及血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体的双重阻滞作用。 2.毒理研究 在一项用大鼠进行的研究中，在对母体产生毒性的较髙剂量(人体推荐剂量的40倍)下，多潘立酮显示了生殖毒性。但在小鼠和家兔的试验中，未发现此现象。在体外和体内电生理学研究中，多潘立酮在高浓度下可能会延长QTc间期。 本品空腹口服后吸收迅速，30 - 60分钟可达峰值血药浓度。胃酸减少会影响多潘立酮的吸收。多潘立酮的血装蛋白结合率为91-93%。健康志愿者单剂量口服本品，血浆半衰期为7-9小时，严重肾功能不全的患者半衰期有所延长。本品几乎全部在肝内代谢。用诊断性抑制剂进行的体外代谢试验表明，CYP3A4是细胞色素P-450参与多潘立酮N-去烃化作用的主要形式，而参与多潘立酮芳香族羟 基化作用的有CYP3A4，CYP1A2和CYP2E1。通过尿液排泄总量为31%，原形药占1 % ;粪便排泄总量66%，原形药占10%。 2.上市情况 国产多潘立酮片(Domperidone Tablets)共有24个批准文号，规格为5mg、10mg。 有进口本地化产品上市，即西安杨森药业的多潘立酮片，商品名:吗丁啉?,规格5mg、10mg。 原料药性质 解离常数:pKa1 = 7.8 pKa2 = 11.5 在各溶出介质中的溶解度: pH1.2:0.1,1.0mg/ml pH4.0:0.1,1.0mg/ml pH6.8:0.1mg/ml以下 水:0.1mg/ml以下 在各溶出介质中的稳定性: 水:未测定。 在各pH值溶出介质中:未测定。 光:未测定。 BCS分类:?类 有进口产品上市。为韩美药品株式会社生产的多潘立酮片，商品名:益动，规格为10mg(相当于多潘立酮)。 本品尚未在美国上市，但已在欧洲和日本上市。上市规格为5mg、10mg。 3.原研情况 日本参比制剂为协和发酵制药公司的多潘立酮片，规格为5mg、10mg，商品名NAUZELIN，该商品名实际的持有人为比利时杨森制药，为原研制剂。 西安杨森药业的多潘立酮片，商品名:吗丁啉?,规格5mg、10mg。为原研地产化 产品。 4.处方工艺分析 制剂处方 处方来源: pMDA，協和発酵キリン株式会社的NAUZELIN 规格:5mg /10mg 片芯组成:淀粉，一水乳糖，二氧化硅和硬脂酸镁。 包衣组成:羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇和巴西棕榈蜡。 制剂工艺可能为湿法制粒、压片、包衣。 吴小涛等人发明公开了活性成分马来酸多潘立酮、选自微晶纤维素和淀粉的稀释剂、选自羧甲基淀粉钠的崩解剂、选自聚维酮的粘合剂、选自二氧化硅的助流剂和选自润滑剂的硬脂酸镁组成。本发明崩解迅速明显改善了溶出度效果，同时提高了其稳定性。 平均体积粒径小于20 专利:[0010]本发明涉及一种多潘立酮微粒，其特征在于: Μ M，BET比表面积至少为4.0m2/G，具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积。其制备方法包括如下步骤I)将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物;(3)分离多潘立酮微粒，即可。 [0011]根据本领域常识，本发明中所述的酸应为药学上可接受的，且与多潘立酮相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸可为单一的酸，也可为两种以上成分组成的复合酸，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、乙二酸中的一种或多种。较佳的酸是盐酸、磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸中的一种或多种。所述的酸化剂的用量为使多潘立酮完全溶解的最小量的I~1.2倍，较佳地为I~1.05倍。当为盐酸时，盐酸与多潘立酮的摩尔比值为0.9~1.3，较佳地为1.0~1.1。 [0012]本发明中所述的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机 溶剂根据其对多潘立酮的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳地为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种，优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择，优选质量百分比40%以上的浓度，更优选70%以上的浓度。使用乙醇水溶液时，乙醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳为70%以上。所述的溶剂的量以至少能使多潘立酮能完全溶解，一般为多潘立酮质量的2倍以上，较佳地为4~6倍。 [0013]为了能更 有利于微粒的分散，可以在加入碱之前先加入助分散剂，如表面活性剂、增溶剂和水溶性载体等中的一种或多种。助分散剂也可以在加入酸之前加入。本发明采用的助分散剂选自于聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、吐温、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。所述的助分散剂为多潘立酮质量的0.01~5倍，较佳地为0.5~3倍。按上述操作加入助分散剂，可增加多潘立酮在溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入助分散剂中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得多潘立酮制剂的溶出特性更佳。 [0014]较佳地，在制备含药酸性溶液时，还可以通过加热(如采用热水浴的方式)，适当升高温度，以利于多潘立酮的溶解，一般可升温至30?C~85?C。当使用乙醇水溶液时，较佳地升温至30?C~70?C，更佳地为40~60?C。 [0015]本发明中，所述的碱是指能使含药溶液的酸性降低的试剂，例如无机强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，弱酸强碱盐(如无机弱酸强碱盐，如碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠)，有机碱(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、赖氨酸)。所述的碱可为单一的碱，也可为两种以上成分组成的复合碱，最优选氢氧化钠或碳酸钠。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与多潘立酮相配伍的试剂。所述的碱的量为至少能使含药溶液的酸性降低的量。为了防止所述碱加入体系后导致体系的PH值局部剧烈提高，所述的碱如氢氧化钠较佳地以溶液的形式加入，所述的碱如碳酸钠以溶液的形式或将其均匀分布于其他辅料后加入。所述含碱的溶液中碱的浓度较佳地为I~20wt%。所述的溶液较佳地为水溶液。 [0016]本发明中，通过控制药物沉淀析出的PH可以使药物充分析出。所述的药物析出时的PH值为6.0~12，优选的PH值为6.5~8.0。本发明中，等微粒形成沉 淀后，还可以再在搅拌下加入水或10~60wt%乙醇水溶液。本发明中，所述加入水或10~60wt%乙醇水溶液的用量无特殊要求。在此步骤之后，在分离析出的多潘立酮微粒之前，可根据需要对该步骤的混合液用胶体磨或均质机进行分散处理，以进一步减小微粒的粒径，增加微粒的比表面积。 [0017]本发明中，所述的分离析出的多潘立酮微粒的防范可按本领域常规方法进行分离，一般为抽滤、洗涤并抽滤、干燥。所述的洗涤可以用水或10~70wt%乙醇水溶液进行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量较佳地为多潘立酮质量的I~5倍。洗涤并抽滤的次数一般为I~3次。所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静态干燥或动态干燥。其中，所述的静态干燥如在40~100?C下(优选50~70?C )减压干燥2~8小时(优选5~6小时)，减压时的真空条件较佳地为450mmHg~76mmHg,更佳地为150mmHg。所述的动态干燥如在50~80?C (优选60~70?C )，双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时(优选3~5小时)。 [0018]本发明中，所述的搅拌的速度以使体系混合均匀为准，较佳地为搅拌器线速度150~500米/分钟。 [0019]本发明还涉及一种多潘立酮制剂组合物及其的制备方法，其包括如下步骤)采用上述方法制备析出多潘立酮微粒;(2)将多潘立酮微粒分离或直接将微粒1 混合物与辅料混合，制备多潘立酮混悬剂、干混悬剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。 [0020]按本发明中所述的方法制备多潘立酮微粒或微粒混合物，以及药学上可以接受的辅料，所述的多潘立酮微粒或微粒混合物的用量(以多潘立酮干物质计)为制剂质量的0.01~10%，所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。 [0021]制备混悬剂、干混悬剂时，包括所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂。所述的助悬剂较佳地为甘油、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种;所述的润湿剂较佳地为甘油、吐温80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一种或多种;所述的絮凝剂较佳地为柠檬酸钠、酒石酸钠中的一种或多种。所述制剂的制备方法为可按本领域常规分散法进行，将多潘立酮微粒和辅料干法混合均匀制备干混悬剂或再进一步采用水分散制备混悬剂。 [0022]制备固体制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂时，包括所述的药学上可以接受的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。 [0023]制备方法为湿法制粒时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂;所述的填充剂较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微粒纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种;所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种;所述的粘合剂较佳地为淀粉浆、羟丙甲基纤维素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一种或多种;所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种;所述的填充剂与所述水溶性载体的用量之和为所述制剂内容物质量的70~95%，较佳地为80~90% ;所述的崩解剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的2~8% ;所述的润滑剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的0.5~4%。[0024]采用直压工艺进行多潘立酮片剂的制备时，所述的辅料包括直压辅料、崩解剂和润滑剂;所述的直压辅料较佳地为直压乳糖、直压甘露醇、直压微粒纤维素和直压复合物中的一种或多种;所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种;所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种;所述的直压辅料与所述水溶性载体的用量之和为片剂质量的80~98 %，较佳地为90~95 %;所述的崩解剂的用量为片剂质量的2~5 %，所述的润滑剂的用量为片剂质量的0.5~3%。 [0025]本发明涉及一种多潘立酮微粒，粒径小于20 Μ M,比表面积至少为4.0m2/G,具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积，以及制备该多潘立酮微粒的制备方法。 与原研进行过溶出度对比一致的处方工艺如下: 多潘立酮片最终处方数据表? 物料名称?百分比(%)? 生产厂家? 多潘立酮?? 10?印度? 预胶化淀粉?12?湖州展望? 微晶纤维素? 24?山东聊城? 乳糖?49.5?美剂乐? 羧甲基淀粉钠?4?山东聊城? 硬脂酸镁*? 0.5? 安徽山河 原辅料的处理:多潘立酮和预胶化淀粉混合粉碎过100?目，微晶纤维素过?100?目，硬脂酸镁过80?目,乳糖过60?目。处理后的原辅料加入HZD?型自动提升?料斗混合机中混合5?分钟;混合料斗的转速为10?转/分;混合完成的颗粒用KILIANS-250压片机进行压片，压片的模具规格为Φ6.5mm浅凹冲模具，机速控制在17,20?万片/小时;压片完成后用M92?铝塑包装机进行铝塑包装，包装规格为15片×9?板，铝塑封装机的机速为36,46转/分钟。铝塑完成的产品送检进行质量检验和加速实验。