强迫症的药物治疗进展

·新进展· 强迫症的药物治疗进展 喻东山 * 作者单位:210029 江苏省南京市，南京医科大学附属脑科医院 【摘要】 强迫症的识别相对容易，治疗常较困难，常用的一线药物为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林， 二线药物为氯丙咪嗪、文拉法辛缓释剂、西酞普兰、米氮平等，三线药物为静脉注射氯丙咪嗪和口服反苯环丙胺。本 文综述强迫症药物治疗的新进展，以期指导临床用药。 【关键词】 强迫症人格障碍;5 －羟色胺回收抑制剂;药物治疗 【中图分类号】R 745. 75 【文献标识码】A 【文章编号】1674 － 3296 (2011)02 － 0139 － 03 Progress in Pharmacotherapy of Obsessive Compulsive Disorder YU Dong － shan． Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China 【Abstract】 Obsessove compulsive disorder is relatively easy to identify，but difficult to treat． This paper reviews new progress in its pharmacotherapy to guide clinical medication． 【Key word】 Compulsive personality disorder;5 － Hydroxytryptamine reuptake inhibitors;Drug therapy 强迫症 (obsessive compulsive disorder，OCD)以反复出现 强迫观念和强迫行为为特征，又称强迫性神经症。虽然为神经 官能症，但常难治愈，针对强迫症，临床习惯使用 5 －羟色胺 回收抑制剂进行治疗，如果效果不满意，再用抗精神病药强 化。本文将综述强迫症的治疗进展。 1 5 －羟色胺回收抑制剂 (SRIs) 1. 1 氯丙咪嗪 1969 年发现氯丙咪嗪静脉注射，对 13 例 OCD患者中 11 例有效［1］。最近一项表明，氯丙咪嗪治疗 OCD的有效率为 40% ～ 50%，但对伴抑郁症状的患者有效率 较低［2］。长期用氯丙咪嗪治疗，50% 以上的患者不再符合 OCD诊断，而服安慰剂的患者不再符合 OCD 的诊断标准 者还不到 5%［2］。一项对照试验给儿童 OCD 患者交叉服用氯 丙咪嗪和去甲丙咪嗪，发现氯丙咪嗪有效，而去甲丙咪嗪无效 或恶化氯丙咪嗪引起的改善，因此氯丙咪嗪比其他选择性 SRIs疗效好，是治疗 OCD 的金标准［3］，但因抗胆碱能不良反 应强，有潜在心脏毒性，过量毒性大［1］，故不作首选［2］。细 胞色素 P450 2D6 (Cytopigment P450 2D6，CYP 2D6)代谢慢 者服氯丙咪嗪 75 mg /d时，血药浓度已达正常上限，150 mg /d 就可能中毒。相反，CYP 2D6 代谢快者即使用最大推荐剂量 (200 mg /d以上) ，血药浓度依然不足［3］，故需监测氯丙咪嗪 及其代谢物的血药浓度。 1. 2 氟伏沙明 一项持续 12 周的对照研究发现，氟伏沙明控 释剂治疗 OCD的有效率为 32%，而安慰剂仅为 21%，治疗 2 周时已优于安慰剂［1］。一项双盲平行 10 周的研究比较了氟伏 沙明 (n = 115，150 ～ 300 mg /d)与氯丙咪嗪 (n = 112，150 ～ 300 mg /d)的疗效，发现两药疗效相似 (改善分 12. 2 ∶ 12. 0) ，但氟伏沙明比氯丙咪嗪的耐受性好，安全［1］。 1. 3 将服舍曲林单盲试验 52 周有效的 223 例患者，随机分配 服舍曲林 50 ～ 200 mg /d或安慰剂。双盲试验 28 周，舍曲林组 比安慰剂组的复燃退出试验和症状急性恶化退出试验率低 (9% ∶ 24%，12% ∶ 35%) ，提示舍曲林持续治疗有效［1］。在 18 个月随访期间，舍曲林可改善患者的生活质量［2］。一项持续 24 周的双盲试验比较了舍曲林 (n = 77，50 ～ 200 mg /d)与氟 西汀 (n = 73，20 ～ 80 mg /d)的疗效［1］。治疗 12 周时舍曲林 的耶鲁布朗强迫症量表 (Y － BOCS)改善平均分和有效率比 氟西汀高 (8. 4∶ 6. 1，50% ∶ 25%)。24 周时两组有效率相当， 但舍曲林的缓解率则比氟西汀高 (36% ∶ 22%)。比较舍曲林 (n = 79，200 mg /d)与去甲丙咪嗪 (n = 85，300 mg /d)治疗 OCD共患抑郁症患者的疗效，治疗 12 周时发现，舍曲林组的 显效率比去甲丙咪嗪组高［1］。舍曲林快速增量 (治疗 5 d 达 150 mg /d)比缓慢增量 (治疗 15 d达 150 mg /d)起效快，但 最终疗效和耐受性相同［1］。 1. 4 氟西汀 两项比较试验发现，氟西汀与氯丙咪嗪等效， 有效率为 25% ～30%［1］。可另一项研究表明，氟西汀 20 mg /d 不优于安慰剂［1］。两项固定剂量研究表明，氟西汀 60 mg /d治 疗 OCD比 20 mg /d有效，佚事 (非正式研究的临床经验)证 据表明，80 mg /d 治疗 OCD 更有效。一项研究给既往单盲服 氟西汀 20、40 或 60 mg /d达 20 周有效的患者随机服用氟西汀 (36 例)和安慰剂 (35 例) ，观察 52 周，两组总复燃率无显 著差异 (21% ∶ 32%) ，只有氟西汀 60 mg /d 组比安慰剂组的 复燃率低 (18% ∶ 32%) ，20 或 40 mg /d 组的复燃率与安慰剂 组无显著差异 (29% ∶ 32%)［2］。提示需较高剂量预防复燃［1］。 1. 5 帕罗西汀 一项固定剂量研究表明，服帕罗西汀 20 mg / d时 Y － BOCS 分平均下降 16%，40 mg /d 时下降 25%，60 mg /d时下降 29%，而安慰剂仅下降 13%［1］。提示帕罗西汀剂 量越高，疗效越好。105 例帕罗西汀有效者随机分配服帕罗西 ·931·临床合理用药 2011 年 2 月第 4 卷第 2 期 汀 (20 ～ 60mg /d)或安慰剂治疗，观察半年发现，帕罗西汀 组的复燃率比安慰剂组明显降低 (38% ∶ 59%)［1］。目前美国 食品药品管理局已批准氯丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林 和氟伏沙明治疗 OCD［4］。 1. 6 西酞普兰 401 例 OCD患者随机服用西酞普兰 20、40 或 60 mg /d或安慰剂达 12 周，并进行 Y － BOCS。西酞普兰 组比安慰剂组下降 3. 6 分，以 Y － BOCS总分改善 25%定义有 效，西酞普兰 20、40、60 mg /d 组的有效率分别为 57%、 52%、65%，安慰剂组为 37%。该研究因有轻型和不典型患 者，这些患者常自发缓解，故西酞普兰 20 mg /d 组与 40 mg /d 组差异不显著。如果 OCD 病程长，症状重，既往用 SRIs 无 效，再服西酞普兰可能较少有效［1］。 1. 7 文拉法辛 研究发现服文拉法辛 225 mg /d的患者 30%有 效，30%恶化，而服安慰剂的患者则无 1 例有效［2］，两组间疗 效差异有统计学意义。一项研究用文拉法辛 (n = 26，225 ～ 300 mg /d)和氯丙咪嗪 (n = 47，150 ～ 225 mg /d)治疗 12 周， 文拉法辛的有效率为 36%，氯丙咪嗪的有效率为 50%，但治 疗急性期 OCD 时，可能和氯丙咪嗪一样有效，不良反应较 小［1］。有研究将文拉法辛缓释剂 (n = 75，300 mg /d)或帕罗 西汀 (n = 75，60 mg /d)治疗 12 周，两组有效 (Y － BOCS减 少 ＞ 35%)率均为 40%，不良反应事件发生率相似［1］。 1. 8 艾斯西酞普兰 一项安慰剂对照研究发现，艾斯西酞普 兰治疗 OCD有效。佚事报告认为，艾斯西酞普兰对某些 OCD 患者可能有效［2］。 2 SRIs的应用 2. 1 疗效排序 一项对安慰剂 －对照试验 Y － BOCS评分再分 析发现，7 项氯丙咪嗪试验比安慰剂下降 8. 19 分，4 项氟伏沙 明试验下降 4. 84 分，4 项舍曲林试验下降 2. 47 分，3 项氟西 汀试验下降 1. 61 分［2］，提示抗强迫效应由强到弱依次为氯丙 咪嗪、氟伏沙明、舍曲林和氟西汀［1］。相反，活性药物对照 研究发现，氯丙咪嗪与 SRIs等效［1 － 3］。 2. 2 起始剂量 对药物有不良反应的患者，药物剂量用到起 效量的一半以下即可 (见表 1)。许多 SRIs (如西酞普兰、艾 司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)可用液体剂型， 或可掰开的片剂。对伴有焦虑障碍者，需要低起始量，缓慢增 量，以免恶化焦虑症状［4］。 2. 3 治疗剂量 SRIs治疗 OCD的目标剂量比治疗抑郁症的目 标剂量高。例如多数抑郁症患者服氟西汀 40 mg /d无效时，不 会进一步增量。相反，OCD 患者服氟西汀的最大有效量为 80 mg /d［4］。因为 SRIs剂量较高时其有效率也稍高，常用目标剂 量治疗 10 ～ 12 周仍无效者，如果舒适耐受，每周增一次量， 直至常用最大量，而不是在每 1 ～ 2 个月增一次量［4］。一些患 者可能需要比偶尔开出的最大剂量更大的剂量才有效，此时应 密切监测不良反应，包括 5 －羟色胺综合征。 2. 4 起效时间 多数患者服药 4 ～ 6 周未出现明显改善，治疗 10 ～ 12 周时体验的改善也有限，但最终有效。现认为，SRIs 抗强迫的充分起效时间为 10 ～ 12 周，比抗抑郁的起效时间 (6 ～ 8 周)长。 表 1 SRI治疗 OCD的日剂量 (mg /d)［4］ Table 1 Daily dose of drugs treaded patients with obsessive compulsive dis- order SRI 起始量和 增长量 a 常用目 标剂量 常用 最大量 偶尔开出的 最大剂量 b 西酞普兰 20 40 ～ 60 80 120 氯丙咪嗪 25 100 ～ 150 250 c 艾斯西酞普兰 10 20 40 60 氟西汀 20 40 ～ 60 80 120 氟伏沙明 50 200 300 450 帕罗西汀 20 40 ～ 60 60 100 舍曲林 d 50 200 200 400 注:a某些患者为减轻不良反应，如恶心或焦虑，需服用小于起 始量一半的剂量;b 这些剂量有时用于快代谢者，常用最大量治疗 8 周以上无效者，或部分有效且不良反应轻微者;c 在服该剂量后 12 h， 应测定氯丙咪嗪加去甲氯丙咪嗪血药浓度，该浓度应保持在 500 μg /L 以下，以降低癫痫发作和心脏传导阻滞危险性。d 舍曲林是 SRIs中惟 一能与食物合用，且吸收较好的药物。e 表 1 数据来自美国，用于中 国人时，在后两栏需适当减量 2. 5 选择尽管所有 5 －羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) SSRI (包括西酞普兰和艾斯西酞普兰)疗效类似，各种药物没有明 确的治疗优势，但具体可能一种药物对患者有效，而另一种药 物无效［4］。治疗过程中主要是根据不良反应和药物相互作用 来选药。例如，氟西汀多引起激越，舍曲林多引起稀软便，帕 罗西汀多引起体质量增加 ［4］，并有抗胆碱不良反应［4］。低剂 量帕罗西汀和氟西汀，高剂量舍曲林、西酞普兰和艾斯西酞普 兰，都能显著抑制 CYP 2D6 同工酶，升高多数抗精神病药、β 受体阻滞剂和某些抗心律失常药 〔如氟卡尼 (flecainide)和 美西律 (mexiletine)〕的血药浓度。氟伏沙明能抑制 CYP 1A2 同工酶，增加奥氮平和氯氮平血药浓度，将咖啡因 t1 /2由 6 h 延长至 30 h以上，除西酞普兰、艾斯西酞普兰和文拉法辛以 外，所有 SRIs均增加华法令的抗凝效应［3］。 3 其他药物研究 3. 1 阿立哌唑 一项研究给 8 例 OCD患者服阿立哌唑 10 ～ 30 mg /d，2 例治疗 1 周因静坐不能和恶心而退出试验。剩下 6 例 治疗 8 周时，Y － BOCS 平均下降 6. 3 分，OCD 症状明显改 善［1］。 3. 2 米氮平 有研究给 12 例患者服米氮平 30 ～ 60 mg /d达 12 周，Y － BOCS 下降 8. 0 分，此后 8 周继续服米氮平组 Y － BOCS下降 2. 6 分，改为安慰剂组则上升 9. 1 分［1］。 3. 3 圣约翰草 圣约翰草抑制突触前膜 5 － HT 回收，增加 5 － HT传递，可以治疗 OCD。给 12 例患者服圣约翰草固定剂 量 12 周，第 1 周时 Y － BOCS 下降 7. 4 分，治疗 12 周时分值 持续下降［1］。 3. 4 尼古丁 5 例 OCD患者服尼古丁口香糖 1 ～ 4 mg /d，4 例 患者 Y － BOCS分下降 3 ～ 5 分，尼古丁的有效性可能缘于记忆 改善［1］。 3. 5 昂台西通 昂台西通拮抗 5 － HT3 受体，8 例患者服昂台 西通 3 mg /d，Y － BOCS分平均改善 28% ［1］。 ·041· Clinical Rational Drug Use，February 2011，Vol. 4 No. 2 3. 6 丁氨苯丙酮 12 例 OCD 患者服丁氨苯丙酮 300 mg /d， 治疗 8 周总体无效 (Y － BOCS分平均下降不足 30%) ，只有 4 例患者 Y － BOCS 分平均下降 31%，8 例患者平均上升 21% ［1］。 3. 7 苯乙肼 一项随机对照试验发现，苯乙肼同氯丙咪嗪一 样有效。但另一项安慰剂对照试验表明，苯乙肼总体效果不比 安慰剂好，但对对称性或其他不典型 OCD患者有效［2］。 3. 8 氯硝西泮或吗啡 一项小标本试验证明，6 例 SRIs 试验 无效的患者 1 例辅助吗啡有效，4 例辅助氯硝安定有效，无 1 例辅助安慰剂有效。最后，反苯环丙胺和曲马多在开放试验或 患者报告中有效，对难治性患者可能有效，但目前不足以 推荐其常规应用［2］。 4 使用顺序 4. 1 一线药物 OCD 治疗的一线药物为氟西汀、氟伏沙明、 帕罗西汀或舍曲林。这 4 种药物的有效率为 40% ～ 60%，而 安慰剂则不足 20%［2］。如果一种一线药物疗效不足，应考虑 是否达到常用目标剂量或常用最大量，评价患者依从性，当理 想剂量仍疗效不足，或不能耐受，应更换药物［2］。 4. 2 二线药物 包括氯丙咪嗪、文拉法辛缓释剂、西酞普兰、 米氮平、辅助利培酮［2］。如果 2 种不同的一线药物疗效不足， 可换成氯丙咪嗪。氯丙咪嗪对 OCD 的疗效好，但不良反应较 严重。如果氯丙咪嗪疗效仍不足，则换成米氮平、文拉法辛缓 释剂或西酞普兰，辅助利培酮治疗［2］。如果足量、足程治疗 仍无效，应评价是否共患内科和精神疾病 (如甲状腺功能亢 进、甲状腺功能减退、隐蔽性物质滥用或双相障碍) ，这些疾 病可能影响 OCD的治疗效果［2］。 4. 3 三线药物 当一线和二线药物治疗都无效时，可用静脉 注射氯丙咪嗪和反苯环丙胺［2］。艾斯西酞普兰治疗 OCD 研究 尚少，但可能有效。辅助治疗包括米氮平、奥氮平、奎硫平、 氟哌啶醇、加巴贲丁、托吡酯、曲马多、利鲁唑、苯乙肼、圣 约翰草和吲哚洛尔。这些药物早期研究已证明有某些功效，但 圣约翰草不能与 SRIs联合使用［2］。 4. 4 OCD不推荐用氯硝安定、去甲丙咪嗪、丁氨苯丙酮、可 乐宁、丁螺环酮、锂、纳曲酮，因为这些药物在 OCD 治疗中 未证明有一致疗效，故不推荐［2］;不推荐辅助吗啡［2］，因为 吗啡有滥用潜力，不作为治疗选择［2］。 4. 5 在以下情况下禁用氯丙咪嗪宁，但可使用 SRIs: (1)癫 痫患者; (2)心律失常、充血性心力衰竭或血压异常者; (3) 超重者。精神科医生不但要记住 SRIs 的常见不良反应，如锥 体外系反应、心动过缓、恶心、腹泻和便秘，还要记住少见的 不良反应，如高血压、低钠血症、出血、易青肿和排尿改变。 SRIs可用于服 triptans的偏头痛患者，也可用于帕金森病患者， 尽管后者有使患者运动功能恶化的报告。 4. 6 维持治疗时间 OCD治疗有效后，其最大有效量至少应 持续多长时间?激进专家推荐 3 ～ 6 个月，既往服氯丙咪嗪、 氟伏沙明或氟西汀有效的患者随访 2 年，发现全量或半量维持 治疗等效。一项随机对照试验将既往有效者的氟伏沙明剂量逐 渐减去 2 /3，仍维持有效［2］。支持激进专家的推荐。保守专家 (包括最近多数指导)推荐 1 ～ 2 年［1］。此后逐渐减药，监测 恶化现象［3］，如需要，应恢复原药物治疗。许多患者须长期 治疗，特别是当缺乏心理治疗时［2］。 参考文献 1 Denys D． Pharmacotherapy of obsessive － compulsive disorder and ob- sessive － compulsive spectrum disorders ［J］． Psychiatr Clin N Am， 2006，29 (2) :553 － 584． 2 Canadian Psychiatric Association． Clinical Practice Guidelines Manage- ment of Anxiety Disorders． 6． Obsessive － compulsive Disorder ［J］． Can J Psychiatry，2006，51 (Suppl，2) :43 － 50． 3 Blier P，Habib R，Flament MF． Pharmacotherapies in the management of obsessive － compulsive disorder ［J］． Can J Psychiatry，2006，51 (7) :417 － 430． 4 Work Group on Obsessive － Compulsive Disorder． Practice guideline for the treatment of patients with obsessive － compulsive disorder ［J］． Am J Psychiatry，2007，164 (7) :5 － 34． 收稿日期:2008 － 11 － 01 修回日期:2008 － 11 － 20 ·信息速递· 《临床合理用药杂志》征稿启事 《临床合理用药杂志》是由国家新闻出版总署批准新创办的综合性医药卫生类学术期刊，本刊由河北省科技协会主管，主办。中国标准连续 出版物号:ISSN 1674 － 3296，CN 13 － 1389 /R;国内邮发代号:18 － 115。本刊宗旨:开展临床用药学术研究，探讨临床药物合理应用，传播与交 流药物合理应用学术信息，促进临床药物合理应用科研与学术工作的开展，介绍国外临床药物合理应用信息，提供专家指导临床合理用药学术平 台。 《临床合理用药杂志》是中国核心期刊 (遴选)数据库收录期刊、中国学术期刊综合评价数据库来源期刊、万方数据库数字化期刊群来源期 刊、中文科技期刊数据库收录期刊、中文生物医学期刊群入网期刊。 主要栏目设置:专家论坛、论著、药物与临床、用药分析、药事管理、新药开发、药物不良反应、中医中药、临床药物误用分析、药物经济 学评价、用药经验交流、信息速递、国外药事动态等。 临床合理用药北京编辑部地址 :北京右安门外西头条 10 号首都医科大学 128 信箱 邮编:100069 咨询电话:010 － 63052088;0310 － 2067198; 投稿信箱 E － mail:hlyyzz@ 126. com，lchlyy09@ 126. com，lchlyy06@ 126. com ·141·临床合理用药 2011 年 2 月第 4 卷第 2 期