尼美舒利口腔崩解片的研究与开发

尼美舒利口腔崩解片的研究与开发 ,，,,,，, ,,，,,,?目近代，卜所大学 工程硕士学一 ,。,:,?,,,:??】，, ,【,,,,,,?,,嗍 领 域:制药王, 作者姓名:韭湛盛 指导教师:基握壬 企业导师:王垃蠢 天津大学研究生院 摘 要 口腔崩解片是一类近年来在国外医药市场上出现的一种新型口服药物剂型，患者服用无需用水或只需少量水，几十秒内即可在口腔速崩或速溶，具有服用方便、起效快、生物利用度高等特点，因而成为当前药剂领域倍受关注的研究热点。 本文对尼美舒利口腔崩解片的处方和进行了研究。以片子的外观、崩解时限、脆碎度溶出度为指标，结合尼美舒利的理化性质，通过正交试验确定了处方的组成和湿法制粒的制备工艺。在此基础上，进一步研究了尼美舒利口腔崩解片的溶出度、含量的测定和测定条件，初步确定了尼美舒利口腔崩解片的质量控制，并对尼美舒利口腔崩解片与其它制剂的溶出度进行比较研究。结果表明，本文研究的尼美舒利口腔崩解片处方合理。 此外，本文较详尽的考察了尼美舒利口腔崩解片的稳定性，通过强光照射试验、高温试验以及高湿试验研究，证明尼美舒利口腔崩解片对强光、高温以及高湿的影响不敏感，通过加速试验进一步证明了尼美舒利口腔崩解片具有良好的稳定性。 最后，本文对尼美舒利口腔崩解片的制备工艺进行了中试放大试验研究。中试放大后生产的尼美舒利口腔崩解片无论从外观、片重差异，还是含量、溶出度 。等指标，均符合国家药典规定，表明该制各工艺重现性好，所生产的产品质量可控，易于进行工业化大生产。 本文对于进一步研究和开发崩解片奠定了可靠的理论基础和试验依据，具有重要的理论指导意义和较高的实际应用价值。 关键词:尼美舒利;口腔崩解片;正交试验;质量控制 ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, , ,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,;,,,,,,,,, ,, ,,;,,, ,,,,,(,,;,,,, ,,, ,,,,,,, ,瑚,, ,,,,,,, ,,,,,，,, ;,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,(,,;,,,, ,,,,;,,,,,，,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ;,,,,;,,,,,,,;，,, ,, ,,;,,, ,,,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,,,;,, ,,,,,( ( ?，, ,,,, ,,,,,，,,,,;,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, 簦澹悖瑁睿铮欤铮纾?,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,(,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,;, ,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,，,,,,,,,, ,心,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,，;,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,;,, ;,,,,,,,,，,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,;,,,,,,,,,,, ,,,,;,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,(,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,, ,,,,,, ,,,”,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ;,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,, ;,,,,,,,,, ,,,?, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,，;,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,?, ？,,,,,, ;,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,(,,;,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,?, ,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,( ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,?, ,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,,,,( ，, ,,,,,,,,，,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,(,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,，,, ,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,;,,,,(,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,,,,,,, ,,, ,;;,,,,,,,, ,,,,( ? ,,,,,,,，,,, ,;,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,, ,,, ;,,,,,, ,,,(,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,土,,, , ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,;,, ,,,,, ,;,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,;;,,,,,;, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,, ,,,,,,,,;,，,,,,,, ,,,,,,,,;,，,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,(，, ,,,,;,,,, ,,,,,，,,,,;,,,, ,,;,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,, ,,, , ,,,, ,,;？,,,,,,;, ,,, ,,,,洳？,,,,,, ,,,,,,,,, ;,,,,,,,,,，,, ,, ;,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,;,,( ，, ;,,;,,,,,,，,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,;,,,,,; 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,;,,，,,)通过环氧化酶或脂质加氧酶途经分别产生前列腺素(,,)和白细胞三烯(,;,,,,,,,,,，,,)，可引起炎症和启动凝血系统。 阿司匹林和非甾体类抗炎药物可抑制环氧化酶活性，抑制,,的产生。糖皮质激素可抑制环氧化酶,的活性，抑制，,,,和,,,,的表达，并能上调某些抗炎蛋白质的基因表达，发挥着抗炎作用【,】。,(,(,炎症治疗常用药物 抗炎药物分为甾体和非甾体两大类，甾体类是通常所说的激素类药物，而化学结构中没有甾体的抗炎药物则统称为非甾体类抗炎药。非辔体抗炎药物制剂分为单方制剂和复合制剂，临床上常用的多为复合制剂。据统计，全球范围内非甾体抗炎药及其复合制剂的种类达上千种，其使用量位于药品市场第一位，,,,以上的患者曾经使用过非甾体抗炎药。 非甾体类抗炎药是一类使用广泛、疗效显著的药物，其主要作用是:抗炎抗风湿、镇痛、退热，抗血小板凝集。抗炎抗风湿作用(对乙酰氨基酚除外)表现为缓解红肿热痛等炎性症状和改善某些肌肉骨骼关节功能。镇痛作用适用于轻度或中度的钝痛，雨对外伤性剧痛及胃肠道绞痛无效。退热作用可使升高的体温下降至正常，而不影响正常人的体温。 此类药物在临床上主要适用于:骨关节炎、类风湿性关节炎等炎症性疾病，用于缓解各种疼痛(如牙痛、头痛、关节痛、肌肉痛、轻度创伤、痛经、轻度癌性疼痛)症状，用于体温,,摄氏度以上的退热，用于防止血栓、血小板聚集、冠心病、心肌梗死的形成。 ,,,,年,,,,证明，通过抑制环氧化酶阻断前列腺素合成，是阿司匹林和相关的,,,,发挥抗炎、镇痛和解热作用的机理。上个世纪,,年代中期，人们注意到不同组织来源的环氧化酶制品对,,,，,的反应不尽相同，提示不同组织中存在环氧化酶同功酶。直到,,,,年,?,,,,,,等发现，环氧化酶有 两个异构体，即环氧化酶,,(,,,,,)和环氧化酶(,(,,,,,)。,,,,,是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的前列腺素合成，调节外周血管阻力、维持肾血流量、保护胃粘膜及调节血小板聚集等;,,,,,主要存在于炎症部位，对炎症中的,,, 第一章文献综述释放非常重要【,，。经过观察发现，许多,,,，,对,,,,,的抑制较弱，而对,,,,,的抑制力强。因此，在临床上大多数的,,,,表现出较高的胃肠、肾副作用发生率，如炎痛昔康、双氯芬酸钠、消炎痛等。因此，研究和发展选择性,,,,,抑制剂，减少和消除对,,,,,的抑制已成为当前抗炎治疗的新热点和新课题。,(,模型药物简介 尼美舒利(,,,,,,,,,,)是西德,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,公司开发的一种新型非甾体抗炎镇痛药，又名,,,,,,,,或,,,,,。,,,,年在意大利上市，并已在日本、西欧和南美等许多国家提出上市申请【”。尼美舒利的化学结构式如下: 分子式:,,,,,,,,,,,, 分子量:,,,(,,,(,(,尼美舒利的药理学研究 尼美舒利化学名为,(硝基,,(苯氧基甲磺酰苯胺。其化学结构与现有的非甾体类抗炎药(,,,，,)化学结构不同，尼美舒利以磺酰苯胺作为它的活性基团，是目前唯一一个非酸性非甾体类抗炎药，其,,值为,(,，这对胃的耐受性十分重要，因为这可避免组织损伤后所致的氢离子渗出。流行病学调查结果证实，尼美舒利的胃肠道副作用发生率较其他,,,，,低。 (,)对环氧化酶一,的选择性 采用细胞试验和纯化酶测定非甾体类抗炎药对,,,,，和,,,,,抑制能力，发现只有,种化合物对,,,,,的选择比率超过,,，即尼美舒利、氟非那嚓、尼氟灭酸(,,,,,,,, ,;,,)和甲灭酸。据,,,,和,,,,,,,报道，其中，尼美舒利的选择性最高，对,,,,,的选择率相对,,,,,是,,,,倍，并对,,,,,的抑制作用呈剂量依赖关系，而目前最常用的,,,，,(如消炎痛、乙酰水杨酸、痛灭定、炎痛昔康)对,,,,,的选择率则高达,,,倍。尼美舒利选择性作用于,,,,,，提示它可避免了多数,,,，,抑制胃内前列腺素和内皮前列腺素的合成而引致的出血等副作用。 (,)对毒性氧代谢产物的作用 , 第一章文献综述 初期的药理学研究已证明尼美舒利除了抑制前列腺索合成外，也抑制氧代谢产物，如氧自由基、次氯酸、氯胺的形成。在体内，这些毒性氧代谢产物直接伤害周围组织，增加血管通透性，刺激炎症细胞的鹅化性，产生疼痛性炎症、支气管高反应等。 尼美舒利对氧自由基的抑制作用可能与抑制多形核白细胞的;』—心口活性有关，进而增加细胞质的;,,,，和蛋白激酶,的活性，抑制浆膜内,,,,,氧化酶的集合。由于蛋白激酶,能干扰趋化性，所以尼美舒利也能抑制趋化性。已证实尼美舒利的抗氧化能力与其他强力抗氧化剂的作用相当，如,,,,,,—;锄。 (,)对细胞外蛋白酶的作用 骨性关节炎主要是关节软骨进行性溃破，病理变化时糖蛋白进行性耗损，?型胶原被水解。尼美舒利通过防止,,一抗胰蛋白酶的失活，明显抑制糖蛋白酶和胶原酶的释放，因而防止软骨基质的降解;同时还通过抑制磷酸脂酶?型，增加;,,,的含量，从而增加糖蛋白的含量。 (,)对组胺的抑制作用 和其他,,,，,相反，尼美舒利抑制人类嗜碱性粒细胞释放组胺。该作用可能归因子对磷酸二脂酶?型的抑制。 (,)对血小板活化因子的作用 尼美舒利的另一重要作用是抑制血小板活化因子的释放，这是一种由白细胞参与导致炎症反应的重要炎症介质。 (,)其它抑制白三烯的产生与降温作用。,(,(, 尼美舒利的药代动力学研究 口服吸收迅速和完全，在健康志愿者口服尼美舒利,,, ,,,后，吸收迅速而完全;,(,,,,(,, ,达到峰浓度，平均血浆峰浓度为,(,,,,(,, ,,(?,食物不会明显影响尼美舒利的吸收速率和程度。 口服吸收后，广泛与血浆蛋白结合，游离型药物仅占,(,,,,(,,，主要分布在细胞外液，表观分布容积为,(,,,,(,, ,,,”, 尼美舒利主要在肝脏内代谢，其代谢产物为,,羟基衍生物，主要通过尿液排出，约占总药量的,,,，大约,,,经粪便排出，经检验均无原型药检出，年龄对药物的体内过程影响不明显【(】。,(,(,尼美舒利的临床研究 第一章文献综述 尼美舒利是一种非甾体抗炎药，生物利用度高，抗炎力强，具多种抗炎作用机理。有抗血小板聚集活性，毒性低，治疗指数高，副反应发生率极低。本品还具有镇痛和解热作用。尼美舒利能抑制具吞噬作用的中性粒细胞的突发性呼吸而不影响其吞噬及超化作用。尼美舒利及其,(羟基代谢物的这一作用具有剂量依赖性，它并不影响细胞活力。这种作用可改变炎症过程，减少组织损伤。尼美舒利通过对,,组份的作用可阻断经碘及其他补体激活途径，也作为超氧化物阴离子清除剂而起作用。 在体内，尼美舒利能在大鼠足跖角叉菜胶试验时减少炎性浸润物中多形核白细胞的蓄积，,,,抑制率为,,,。经口服给予本品和保泰松对角叉菜胶诱发的鼠爪水肿，其,,蚰分别为,,,,,,,和,,,,,,,;治疗紫外线诱发的豚鼠皮肤红斑，,,,,分别为,, ,,,,,和,, ,,,,,。,:,服本品低剂量,(, ,,,,,能有效地减轻大鼠后爪关节炎的肿胀，,,,,,,,剂量时对大鼠棉球肉芽肿并无活性。本品对切除肾上腺的大鼠仍保持抗炎活性。 药代动力学用大鼠作试验，本品在胃肠道吸收迅速且完全，放射性标记的本品有,,,的剂量在尿和粪便中回收。对健康志愿者进行单剂量给药研究，服用,,, ,,片剂,(,, ,后，血液浓度可达,,岭,,，消除半衰期为,, ,，直肠给药吸收和消除时间可延长,(,倍或更长。尼美舒利栓剂重复给药后，对吸收影响不大，但,,后消除半衰期可延长到,,,。 在非对照研究中，服用本品,,,,,,, ,,能减轻风湿性关节炎和骨关节炎病状和运动时的疼痛，早晨僵直、握力和关节弯曲度也有明显改善。在对照研究中，与安慰剂相比，本品对骨关节炎有明显改善。在一例骨关节炎的试验中，疗效优于毗罗昔康【,】。每天服用尼美舒利,,,,,,, ,,，对疼痛、发烧、呼吸道炎症、软组织和口腔炎症、痛经、静脉炎、泌尿生殖器疾病及手术后疼痛比安慰剂明显有效。一些比较研究揭示:本品比吡罗昔康、扑热息痛、消炎灵(苄达明)、奈普生、戊烯保泰松、酮布洛芬和甲灭酸更有效【,】。单用本品或与抗生素联合作用，可改善上呼吸道急性炎症的症状。,,例五官科急性炎症患者用本品颗粒每日,,,,,与奈普生颗粒每日,,,,,相比，本品有效率为,,(,,，奈普生为,,(,,。服用本品未发生副反应，而奈普生组有,例出现中度胃痛。本品栓剂,,, ,,,与双氯灭痛栓剂,,,,,,用于,,例各种病因引起的发热，本品与双氯灭痛同样有效，服药后,, ,,,,体温明显降低。本品耐受性好，仅,,,患者出现轻度短暂的副反应，而双氯灭痛为,,,,，,。 剂量:每日,次，每次,,,,,。片剂,,,,,,栓剂，,,,,,,。副反应:尼美舒利可产生非甾体抗炎药的不良反应，主要是胃肠道反应，但副反应? 市?谕 嘀瘟埔?锏钠渌 分帧荆浮俊?第一章文献综述,(,口腔崩解片的制备与常用辅料 片剂是药物与辅料经压制得到的片状或异形片状制剂。,,,, 年,,,,,,,,;,创制了压片机并制得了压制片。从那时起，尤其是近二、三十年来，随着人们对片剂成型理论、崩解溶出机理以及各种新型辅料、设备的深入研究片剂的发展越来越快，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂多为压制片，加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点。分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等等不断涌现。特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。 本研究在参阅国内外文献的基础上，为提高尼美舒利的适用范围，故选择将其制备为口腔崩解片。,(,(,口腔崩解片的概念 口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。因其在口腔中能快速崩解或深解，因而目前对其命名没有统一，现有的命名包括:口溶片(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,),速溶片、口腔速溶片(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,),速溶剂型(,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,，,,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,，,,,,);速崩片(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,魍)等【?们。且进行新药注册中也有以速释片、,;,腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。《中国药典》,,,,版二部附录中有速释片的收载，因而有厂家以“,,,速释片”的名称申报，后来有商家以“,,,,,,口腔速溶片”的名称进行进口药品注册申报。对此命名混乱的现象，国家药审中心专门组织相关的专家进行论证后认为:速释片已收入„中国药典》,,,,版附录，但未规定明确的技术要求。考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的;同时缺少国内申报资料素材的支持，提出的技术要求暂不成熟，且国内无真正的速释片申报，故对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定;口腔速溶片在国外也无相应品种上市，国内的新药申报存在理解和翻译有误，因而暂不认可该新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱，故国家药审中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为“口腔崩解片(,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,)”。,(,(,口腔崩解片的质量要求和特点 第一章文献综述 (,)口腔崩解片的质量要求 口腔崩解片的技术要求,,,,年,月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下: ,)应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项。 ,)建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准。 ,)对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。 (,)口腔崩解片的特点 ,)吸收快、生物利用度高 口腔崩解片可影响药物的.