慢性阻塞性肺疾病的规范化诊治 1

慢性阻塞性肺疾病的规范化诊治 1 上海交通大学医学院瑞金医院黄绍光 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常见的慢性的气道炎症性疾病,它是可以治疗和预防的，它不仅是气道局部疾病，也是影响全身的系统性疾病。 慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征为慢性气流受限和一系列肺脏的病理改变，以及一些显著的肺外效应，它是以炎症为核心，多因素构成的疾病。这些因素包括: 一.气道炎症机制: 气道炎症，特别是小气道炎症是COPD主要病理特征。小气道的细支气管周围炎和纤维化引起气道重构，形成管腔结构狭窄和气流阻塞。 目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，气道炎症涉及多种炎症细胞。在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)和中性粒细胞增加。已知的白介素-8(IL-8)是其主要趋化因子。细胞粘附分子是近年来发现的重要生物活性物质，它在维护正常组织的稳定，介导炎症细胞的迁移，血栓的形成，以及肿瘤转移等过程中起重要作用。 慢性支气管炎患者肺泡灌洗液(BALF)的中性粒细胞及其释放髓过氧化物酶MPO增加。聚集活化的中性粒细胞通过释放蛋白酶、氧自由基、毒性肽、白三烯B4等细胞因子放大炎症级联反应网络，致气道上皮损伤。 组织本身的结构细胞也参与此炎症过程，如上皮细胞不仅是被动的靶细胞，而且是主动参与炎症过程的效应细胞，它可以促进白细胞的特异性聚集。 炎症过程可导致蛋白酶和抗蛋白酶系统的失衡，蛋白酶和抗蛋白酶系统在保护气道结构上起着重要作用，蛋白酶可降解细胞外基质蛋白，抗蛋白酶则可加以抑制。由于抗胰蛋白酶是主要的蛋白分解酶的重要抑制剂，因而由α1抗胰蛋白酶抑制的一些酶在COPD病理改变中是主要的介质。但大多数COPD患者未见蛋白酶抑制系统，包括α1抗胰蛋白酶缺乏。 在这些人中，主要是中性粒细胞激活后能在细胞膜和结缔组织间过度释放中性粒细胞弹性蛋白酶，因而当嗜中性粒细胞迁移时，局部释放的弹性蛋白酶量多于抑制系统，因而中性粒细胞的激活和迁移产生结缔组织的破坏，形成肺气肿。近年来有越来越多的证据表明，由巨嗜细胞和中性粒细胞产生的基质金属蛋白酶(MMP)也起作用。 二.COPD结构改变: 气道炎症可使气道结构出现改变，并引起结缔组织的破坏。在COPD在其疾病发展过程中，结构上至少表现有三个特征: (1)慢性支气管炎(粘液高分泌)。(2)慢性细支气管炎(小气道病)。(3)肺泡炎症过程和弹性蛋白酶过度释放形成肺气肿，但无明显的肺纤维化。 三.粘液纤毛功能障碍 COPD患者在外界刺激物(如吸烟、各种有害气体、颗粒)作用下，气道粘液腺体及杯状细胞增生、肥大和分泌旺盛，而气道纤毛运输功能减弱(仅为正常的1/l0)。 早期临床表现为粘液高分泌，即晨起咳嗽，多痰，气道腔粘液分泌增加，粘液的主要成分是粘蛋白，这是一类由上皮细胞分泌的糖蛋白，其中MUC5AC和MUC5B是气道粘液的主要成分。NF-κB也参与粘液高分泌。NF-κB增强炎症和蛋白分解损伤。 后期致分泌物储留、小气道阻塞，局部防御系统破坏，引起反复感染。 四.慢性阻塞性肺病的全身效应 近年来随着对COPD研究的进展，认识到在其发病过程中，炎症过程起关键作用，因而和其他慢性炎症疾病一样，它也是一个具有全身性表现的疾病。COPD的发病学和临床表现并不局限于单一肺的炎症和结构上的重建。现在认识到COPD患者肺部炎症可通过全身炎症引起全身效应，因此炎症在全身效应中起重要作用。 COPD全身炎症的发生机制可能是: 1.炎症由肺部"溢出"至全身，引起全身炎症肺部炎症细胞释放炎症细胞因子，并使氧化产物增多，这些促炎介质进入全身血循环，和/或在经过肺循环时，激活炎症细胞 2.吸烟或有害烟雾直接引起全身炎症，吸烟者存在全身血管内皮功能障碍和全身性氧化应激，可能引起全身炎症。 COPD的药物治疗 COPD治疗进展表现在各种治疗手段和方法的不断地更新与发展。有戒烟、氧疗、药物、机械辅助通气、手术与呼吸康复等。药物治疗包括: (一)支气管扩张剂 由于慢阻肺存在着可逆的成分，包括平滑肌收缩、水肿及炎症。气道重构又进一步加重了对非特异性刺激产生的高反应性，因而支气管扩张剂是当前COPD治疗的重要环节。 不同严重度的COPD患者应用支气管扩张剂有所不同，在具体临床实践时可参照GOLD 2004阶梯治疗(表) 支气管扩张剂可舒张平滑肌，并使气道的过度反应减轻，改善症状，临床上应用的支气管扩张剂有: 1.抗胆碱能药物 自主神经参与调节气道的许多功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中，可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。由于人气道分布有M1、M2、M3三种胆碱能受体，阻断M1和M1受体可舒张支气管，但阻断M2受体则具有促进乙酰胆碱释放而缩收支气管的作用。当迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用于气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过耦合G蛋白(GP/GQ)而使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细 胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩;乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白(Gi)降低腺坩酸环化酶的活性，从而减少CAMP的生成。 抗胆碱能药物的作用方式 抗胆碱能药物是具有高选择性的乙酰胆碱竞争性拮抗剂，抑制乙酰胆碱的上述作用。临床应用的选择性阻断M1和M3受体的药物有异丙托溴胺、氧托溴胺和塞托溴胺，其中最常用的是异丙托溴胺。异丙托溴胺和氧托溴胺对M1、M2、M3受体无选择性，也不具有抗炎作用。由于是水溶性的季胺类化合物不易被全身吸收，因而局部应用于气道十分安全。该药是具有选择性的乙酰胆碱竞争性拮抗剂，抑制乙酰胆碱的上述作用。异丙托溴胺定量吸入时，开始作用时间比β受体激动剂慢，但持续时间长，30-90分钟达最大效果，持续4-6小时。剂量为40-80ug(每喷20ug)，每天3-4次。由于该药副作用小，可长期吸入。 长期吸入未发现耐药与明显的副作用。近来开发的塞托溴胺具有独特的M受体的动力学选择性，与M1和M2受体结合后的解离速度要慢于M2受体的解离速度，并且对M1和M2受体具有高度的选择性，因而舒张支气管的作用更强，作用时间延长可达24小时，副作用更小。塞托溴胺干粉吸入(18μg qid)与异丙托溴胺(40μg qid)治疗COPD相比较，前者提高FEV1、FVC和PEF的作用均优于后者，并且副反应前者少于后者。塞托溴胺不具有短效β2受体心血管的副作用，并且持效更恒久，因此有学者认为该药可作用COPD的一线治疗药物。 2.β2受体激动剂 β肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂，在慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗中得到了广泛的应用。 β受体激动剂的作用方式 β2受体激动剂作用在平滑肌细胞膜上的β2受体，通过兴奋性G蛋白(Ge)，活化腺苷酸环化酶，使ATP转化为CAMP，后者活化蛋白激酶A，使气道平滑肌舒张。β2受体最常见分布于支气管平滑肌，已证明β受体位于从气道到终末细支气管的所有气道上，其密度随气道管径变细而逐渐增高。β受体至少可分为3个亚群，β1β2β3。典型的分别分布于心脏、气道平滑肌和脂肪组织。基 础研究证明，人类心脏同时有β1β2受体分布，二者均与正性肌力作用偶联。正常心肌以β1作用为主，β2处于从属地位，心衰时主要是选择性的β1受体下调，而相对保留了β2受体的密度，因而β2激动剂选择时也需考虑对心脏的交感能毒性作用。 吸入型β2受体激动剂在哮喘和COPD治疗中已得到广泛的应用。以往β受体激动剂通常是按其作用时间进行分类，短效吸入型β2受体激动剂如沙丁胺醇和特布他林，由于能迅速缓解症状，是目前按需使用的基础药物，但其作用维持时间较短，因而人们在延长其作用时间中发展出长效β2受体激动剂。近年来出现的长效B受体激动剂，对慢阻肺的多种环节有作用，正在得到应用。长效作用的主要代表药物为吸入型沙美特罗和吸入型的福莫特罗。二药均具有高强度，对β2受体的选择性均强于对β1和β3受体。福莫特罗对受体的作用是浓度依赖性的。长效β受体激动剂福莫特罗和沙美特罗虽均具有长效作用，但在起效时间上却有差异，福莫特罗起效快，其作用时间则和剂量相关，随着剂量加大，其作用时间也延长。速效β2受体激动剂定量雾化吸入后，数分钟内开始起效，15-30分钟达到峰值，持续作用4-5小时。其长效缓释剂口服对夜间与清晨症状缓解有利。 β受体激动剂是比较安全的支气管扩张剂，出现的副作用与剂量相关。一般副作用主要表现在口服和静脉途径用药时。主要有: 肌肉震颤，心动过速和心悸，低钾血症，通气/血气比升高，给予全身大剂量β2受体激动剂后可出现代谢作用，游离脂肪、胰岛素、葡萄糖、丙酮酸、乳酸等增加。因而伴有糖尿病的患者应定期检测血糖。 3.茶碱类药物 茶碱类药物用于支气管哮喘治疗已有很长的历史，虽然出现了β受体激动剂等抗哮喘药物，但茶碱依旧是全世界最广泛用于治疗哮喘的经典药物。尽管其应用范围广、历史长，其治疗功效的分子机理仍不十分清楚。 茶碱类的作用方式 目前广泛认为茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶(PDE)而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的浓度升高。分别通过活化蛋白激酶A和蛋白激酶G，舒张支气管平滑肌及抑制气道的炎症。茶碱还有改善心搏出量，扩张全身和肺血管，增加水盐排出，兴奋中枢神经系统，改善呼吸肌功能和某些抗炎作用。 茶碱在肝脏代谢;血浆茶碱浓度变异相当大，尤其在吸烟者、肝功能损伤、心衰、或与一些药物同时服用。心衰、肝硬化、病毒感染、年龄及抑制肝代谢的药物，使血浆茶碱浓度增高。吸烟、慢性酒精中毒和诱导肝代谢药物，可降低血浆茶碱浓度。缓释型茶碱每天1次或2次口服可达稳定的血浆浓度，对夜间发生的支气管痉挛有较好的疗效。茶碱血浓度监测对估计疗效及副作用有一定意义。因为茶碱的中毒剂量接近治疗剂量，所以茶碱半衰期的改变很重要;当引入或撤出与茶碱相互作用的药物时，需特别小心。尽管血浆茶碱浓度为10 mg/L(或更低)即有效，对大多数个体，血浆茶碱浓度达10– 20 mg/L，可获得满意的支气管扩张效应。10– 20 mg/L间可发生不良反应，当浓度大于20 mg/L，不良反应的发生频率和严重度增加。 (二)糖皮质激素治疗在COPD中的作用 与哮喘不同，在COPD中常规应用糖皮质激素抗炎治疗的作用尚有质疑。糖皮质激素在AECOPD中的应用价值已得到认同。目前已有多项有关吸入激素治疗COPD的大规模临床研究。最初Power等对早期轻度COPD患者进行了一项多国、多中心临床研究，在为期3年的时间内共观察700多例患者，研究结果否定了吸入激素的疗效。1~2年后，英国研究人员又对200多例重度COPD患者进行了一项临床研究，研究结果认为这部分患者使用激素后FEV1有轻度改善，约增加了100mL，同时患者的急性加重次数减少，生活质量得到改善，因此研究者认为，使用吸入激素治疗FEV1 50%，有频繁COPD急性加重，生活质量较差的COPD患者是有效的。GOLD指南也支持上述观点。目前有多项研究证实吸入激素(ICS)和长效支气管舒张剂(LABA)联合治疗COPD的疗效优于单用ICS。 糖皮激素治疗稳定期COPD主要采用吸入方法。但糖皮激素对稳定期COPD患者的治疗价值还需进一步研究确认。van der Valk等报道吸入氟替卡松(500μg/次，2次/日)6月的稳定期COPD患者比前4个月吸入同等剂量氟替卡松而 后2个月改吸入安慰剂的稳定期COPD患者急性加重的发生率显著降低，并且前者的健康情况要好于后者。有些学者认为激素并不能抑制气道中的中性粒细胞，而且还可能会延长其生存时间。有一些证据显示COPD气道内的炎症是皮质激素抵抗的，这可以部分通过烟雾对组蛋白去乙酰化的阻断作用来解释，干扰了皮质激素的抗炎作用。因而激素在COPD的作用机制尚不清楚，可能和减少气道高反应性，减少部分患者的炎症和氧化应激有关，但要注意其副作用。 (三)联合药物治疗的评价 两药或多药联合治疗是COPD药物治疗领域的一个重要课。两种药物联合 -受体激动剂与短效胆碱能受体阻滞剂、短效β2-治疗COPD的方案有:短效β2 受体激动剂与长效β2-受体激动剂、糖皮激素与长效β2-受体激动剂等;三种药物联合治疗的方案有:糖皮激素加短效胆碱能受体阻滞剂与长效β2-受体激动剂，糖皮质激素加长效β2-受体激动剂与抗炎药物如白三烯受体拮抗剂。短效β2-受体激动剂与短效胆碱能受体阻滞剂、由于抗胆碱能药物和β2受体激动剂分别作用于调节支气管口径的两大系统――交感神经和副交感神经系统。同时，由于胆碱受体主要分布于中央气道，在外周气道逐渐稀少;而β肾上腺素能产生支气管扩张作用的位点既有中央气道又有外周气道，故由于抗胆碱能药物与β受体激动剂药理机制和作用部位不同，联合应用可产生相加作用，比单独应用好，为这两类药物的联合应用奠定了理论基础。 目前在COPD治疗中，最常见的联合药物治疗方案是吸入糖皮激素(布地奈德或氟替卡松)与长效β2-受体激动剂(沙美特罗或福莫特罗)。该方案治疗COPD的效果已得到大多数学者的肯定。Szafrnski和Calverley联合吸入布地奈德、福莫特罗与吸入单药对COPD影响作用进行研究。二者均显示联合吸入减少COPD急性加重的效应优于吸入单药。但吸入的糖皮激素是布地奈德还是氟替卡松，在减少急性加重发生率上并没有差别。2007年发表的由Cleverley主持的联合吸入氟替卡松和沙美特罗对COPD影响作用的TORCH临床研究，治疗效果已得到大多数学者的肯定。从一项利用气道粘膜活检技术观察治疗药物对患者气道粘膜和痰中性粒细胞等气道炎症指标的观察研究，也证明糖皮质激素与长效β2-受体激动剂的联合治疗对COPD的炎症细胞起抑制作用。 (四)祛痰药及粘液溶解药 生理状态时气道粘液祛痰药腺体分泌适当粘度的液体维持气道粘膜的湿润及正常的粘液纤毛清除功能。COPD时腺体的分泌发生质和量的变化，造成粘液积聚，形成粘液栓引起气道狭窄阻塞。因而粘液的清除在COPD治疗中也很重要。气道粘液高分泌是慢性气道炎症疾病临床病理特征。粘液的过度分泌一方面加重气道的阻塞，另一方面又恶化了抗菌素在气管内杀菌的微环境条件。目前认为气道粘液高分泌已成为影响慢性阻塞性肺疾病病情与预后的独立危险因素。 临床上通常应用的药物是祛痰药和粘液溶解药。祛痰药一般指能增加呼吸道的分泌、稀释痰液、使痰易于咯出的药物。多数通过局部刺激胃粘膜，反射性增加呼吸道分泌物，使痰变稀，易于咯出。粘液溶解药是直接接触粘性痰，裂解其粘性成分，降低其粘稠度，使痰易于咯出。二者作用点不同。而是调节和平衡粘液腺和浆液腺的分泌能力，经过治疗，粘液囊恢复成正常腺体囊胞，增加浆液分泌，减少粘性，引起分泌液质的改变。还能激活纤毛上皮活性，改善纤毛活动，促进咳痰。目前，GOLD指南对祛痰药及粘液溶解药评价不高，认为除乙烯半胱氨酸外，缺乏临床试验循证依据。2008年我国钟南山教授领衔的一项临床研究发现，预防性口服祛痰药羧甲司坦一年，可减少24.5%的慢阻肺的急性加重。该项研究可能为祛痰药等在COPD中的应用提供循证依据。 (五)其他药物 其他治疗COPD的药物主要是基于COPD氧化应激和炎症机制而开发的抗氧化、抗炎药物。抗氧化的如N-乙酰半胱氨酸。抗炎药物较多，如LTB4受体阻滞剂、抗NF-B药物、TNF-α受体阻滞剂、黏附分子阻滞的剂。这些药物有的已进入临床试验，有的尚处于药物研发阶段，但它们对于COPD的治疗意义和作用均需进一步临床研究确认。