维生素D对肺癌的抑制作用

里隧!量咝塞查!!!!堡!!旦筮!!查箜!!塑!!!!墨!翌i!!堕!!!!!堑!!!!!：Y!!：!!：型!：丝 维生素D对肺癌的抑制作用 陈佳琦张力 【摘要】维生素D作为一种脂溶性维生素。其活性形式1a。25(()H)zD。是调节许多细胞生物学行 为的激素。la。25(()H)：耽通过与维生素D受体结合形成特别的复合物与细胞核内的维生素D反应元 件连接。从而完成对细胞活动的调节，其对细胞癌变及癌变细胞的转移都有抑制作用。日前的体内和体 外实验都充分证实，维牛素I)对肺癌细胞的牛长、增殖和转移具有明确的抑制作用。临床研究发现促进 维持高维生素D水平的因素及增加维生素D受体活性的多态性基闪型对肺癌患者的预后改善和正常人 患肺癌的风险的降低有益。 【关键词】 肺癌；维生素D；维生素D受体 InhibitionofvitaminDinlungcancerCHENJia—qi，ZHANGLi．DepartmentofRespiratory Medicine．PekingUnionMedicalCollegeHospital．ChineseAcademyol‘MedicalSciences＆Peking UnionMedicalCollege。Beijing100730。China [Abstract]VitaminDisafat—solublevitamin．1a，25(OH)2D3。theactiveformofvitaminD，isa hormonethatplaysacriticalroleintheregulationofcellularbiologicalbehaviour．1口，25(OH)2耽 combineswithvitaminDreceptortOformaspecialcompound，whichbineswithvitaminDresponse elementinthenucleustOregulatecellularactivities。andit inhibitsthecancerationandmetastasisof cancerouscells．InvitroandinvivoexperimentshavedemonstratedthatvitaminDinhibitsthegrowth， proliferation。andmetastasisoflungcancercells．('liniealresearcheshavealsofoundthatsomefactors enhancingthehighlevelofvitaminDandsomepolymorphismgcnotypesenhancingtheactivityofvitaminD receptormayimprovetheprognosisofpatientswithlungcancerandreducetherisk0flungcancer． [Keywords]l，ungcancer；VitaminD：VitaminDreceptor 肺癌是全球最常见的肿瘤，已有的数据显示每 年有120万新增的肺癌患者，并且其死亡人数占所 有癌症死亡人数的18％¨]。目前的许多体内和体 外实验都证实维生素D作为一种激素对于癌症的 抑制作用∞3|。流行病学和临床研究也证实维牛素 D对前列腺癌、胃肠癌、乳腺癌等多种癌症都有抑制 作用L4j。同样，对于维生素I)对肺癌的抑制作用的 研究也在不断进行。本文综述了近年来这类研究的 背景、实验窜研究及临床研究进展。 1背景介绍 1．1 维生素D的来源 早在1922年，维生素I)作 为一种脂溶性维牛素就被McCollum和Davis所发 现，并进一步发现其在骨骼形成和钙质代谢巾的作 用¨。9)。不久之后，维生素D的活性形式一 1a，25(OH)。I)，被发现是一种在细胞的生长、分裂、 DOI：10．3760／cma．j．issn．1673—436X．2010．022．008 作者单位：100730巾周医学科学院北京协和医学院 北京 协和医院呼吸内科 · 1375· ．综述． 分化、凋亡和免疫调节巾起着关键的作用的类固醇 类激素。维生素D主要通过食物及药物(提供维乍 素D：和D。)或皮肤暴露于阳光的紫外线(280～ 320rim)之下由7一脱氢月日固醇转化(提供维生素D。) 获得。区域UVB的水平、维生素D的摄取、皮肤色 素沉着情况、阳光下暴露的时问、肥胖等冈素都会影 响人体内维生素I)的水平。一日．进入循环系统中， 2种维生素D的形式(维生素D。和D。)都会与血浆 中的a，球蛋门结合，随后进入肝脏巾在25一羟化酶 的作用下形成25羟基维生素Dll⋯。除非被需要， 25羟基维生素D会保持其非活性形式f5‘71。当具有 生物活性的维牛素D在组织水平被需要时，25羟基 维生素D会进入肾脏中在25羟基1a羟化酶(一种 细胞色素P450蛋白)的作用下转化为活性形 式——1a，25(OH)。D。，然后被转运到相应的组织 中Llo]。目前研究也发现除了肾脏以外，包括肺癌细 胞在内的许多细胞中也达有类似的细胞色素 P450蛋白，可以在需要时把维生素D转化为活性 形式‘11]。 万方数据 ·1376· 旦堕唑咝垒查!!!!生!!旦蔓!!鲞笙丝塑!坐』垦!!巫!!盟!!!婴坠!!!!!!!!!：!!：塑!：!1 1．2维生素D的调节1a，25(OH)2D。通过 维生素D受体(VDR)的介导对钙质代谢、细胞生长 和分化、细胞附着和凋亡起作用。VDR是一种核受 体，存在于包括心脏、肺、肌肉、乳腺、消化道、前列 腺、脑、肾脏、骨骼和免疫细胞等多种组织细胞 中[12。14|。进入细胞的胞浆后，1a，25(OH)2Ds与 VDR连接并与维甲酸X受体(RXR)作用，从而形 成具有活性的络合物[1a，25(OH)zD。*VDR* RXR异源二聚体]口5|。形成的络合物转移到细胞 核中再与存在于维生素D反应靶基冈启动子中的 维生素D反应元件相连接，通过在相应启动子中的 浩动来诱发或者抑制不同组织细胞中的基因表达， 从而调节细胞过程(图1L10j)[14|。la，25(OH)2Ds 在细胞水平的主要作用是将代谢水平的需要转变为 细胞的生物学行为，这涉及了在许多组织中由多种 不同的基因、激素和酶组成的复杂网络。如果 la，25(OH)。D。不能被利用，那么这一系列的细胞 活动将不能进行u引。 注：VDR：维生素D受体；VDRE：维生素D反 应元件；cAMP：环磷腺苷}PKA；蛋FI激酶A； PKC：蛋白激酶C；PI。C：磷脂酶c；RAS：鸟苷三 磷酸酶途径；RXR：维甲酸x受体 圈I 1a，25(OH)2D3信号介导路径及作为核 转录因子的作用 1．3维生素D对肿瘤的作用1a，25(OH)2D。对 细胞恶性转化所涉及的许多基因都具有调节作用， 其对抗癌症发展的保护作用基于其对细胞周期的调 节。1a，25(0H)：D3和功能性VDR在细胞周期的 正常控制中至关重要，它通过影响p21、p27、p53三 种蛋白的表达对G。／S-cdk和S-cdk的活动具有抑 制作用，从而抵抗了细胞的异常增殖，而其对p53蛋 白表达的影响促进了细胞周期检查点的活动，保证 了基因异常细胞的正常凋亡(图2L100)‘171。 注：Gl：合成前期；M：有丝分裂期；Gz：有丝分 裂前期；S：DNA复制期；RXR：维甲酸x受体； VDR；维生素D受体；CDK：细胞周期调节蛋白 相关激酶；Skp2：S期激酶相关蛋n2；P：磷酸 化，U：泛素化 圈2 1a，25(OH)zD3和细胞周期检查点 1a，25(()H)。D3也能调节细胞黏附分子上皮细 胞钙黏蛋白(E—cadherin)，从而抑制肿瘤的转移。 Palmer等证实1a，25(OH)：D。能改变癌细胞的形 态，使其更具有黏合性，更接近于正常细胞的表现 型。1a，25(OH)：D。能诱导上皮细胞钙黏蛋白的表 达，从而大幅度增加细胞的表现型改变。同时，它也 引起了另一种细胞黏附分子——钙紧张素 (8一catenin)的重大改变。在1a，25(OH)2D3的作用 初期，钙紧张素基本全部位于细胞核中，经过 1a，25(()H)。D。的作用转移到质膜中，从而失去了 原有的作用。当具有活化原癌基因(c—myc)的钙紧 张素失效时，原癌基冈的活动就被显著地抑制了[1引。 2实验室研究 2．1体外及动物实验Gfizey等最早进行了维生 素D对2种小细胞肺癌细胞系的体外抑制实验研 究，通过对高浓度维生素D条件下与普通条件下该 2种细胞系生长和增殖的区别研究，发现维生素D 对这2种细胞系具有明显的抑制作用[1引。 Sato等最早就维生素D对肺癌的抑制进行了 动物实验，实验发现同样移植Lewis肺癌细胞系到 不同的小鼠中，根据是否喂以1a一羟维生素D。及喂 以不同剂量的1a一羟维生素D。分成若干组，在各组 之间血钙水平没有明湿差异的情况下，喂以la-羟 维生素D。的组发生肺癌转移的概率远低于不喂 1a一羟维生素D。的组，而喂以不同剂量的la一羟维生 素D。的不同组并未发现有明屁的区别。因此，该 项研究证实维生素D对于肺癌转移的抑制作用【2⋯。 随着分子生物学技术的发展，Nakagama等通 过VDR基因敲除(VDR√一)的小鼠模型进一步对 万方数据 国际呼吸杂志2010年11月第30卷第22期IntJRespir．November2010．V01．30，No．22 维生素D对于肺癌生长及转移的抑制作用进行研 究，这种动物模型充分排除了维生素D对血钙和其 他代谢凋节的影响对肿瘤生长的间接影响的可能。 并且，该实验运用的Lewis肺癌细胞系(I。I，C)与水 母的绿色荧光蛋白(GFP)基因相结合，形成了表达 绿色荧光蛋白的Lewis肺癌细胞系(LLC—GFP)，通 过测定GFPmRNA在小鼠肺中的表达的多寡来判 断其转移程度，使得其对初始肿瘤与转移瘤的评估 更加准确。同时，该实验通过测定小鼠血清 la，25(oH)。D。的浓度对比来代替维生素D喂养剂 量的区别，排除了小鼠个体代谢因素的影响。VDR 基因敲除小鼠中的一组其低血钙状态通过高钙饮食 得到补充，从而维持在正常水平。最终，实验发现 LLC—GFP细胞的生长转移在VDR基因剔除的正 常饮食和高钙饮食小鼠中都能被充分降低，而在 VDR基因剔除的缺乏维生素D饮食的小鼠中却没 有被降低。该实验更科学地证实了维生素D作为 一个内在因素对肺癌的抑制[2¨。 Nakagama等又利用对血钙影响较小的 1a，25(OH)2D3的类似物22-Oxa-la，25(OH)2D3 进行了进一步的研究，研究使用了LI。C—GFP细胞 系在C57BL／6小鼠进行实验，结果发现，使用 1a，25(OH)。D。的实验组存在高钙血症，使用 22-Oxa一1a，25(OH)：D。的实验组血钙维持在正常 水平，而两组在肺癌细胞的转移、肺的重量和GFP mRNA在肺中的表达方面都有显著的下降。该研 究同时使用LLC—GFP细胞系进行了体外实验判断 22一Oxa—la，25(OH)：D。是否对于肺癌的血管形成 有抑制作用，实验发现1a，25(OH)。D。和 22一Oxa一1a，25(()H)2D。降低了基质中LLC-GFP细 胞的金属蛋白酶MMP一2和MMP一9、血管上皮生长 因子和甲状旁腺激素相关蛋白的表达。动物实验的 肿瘤血管生成分析也发现纤维生长因子诱导血管形 成基本得到了抑制。此外，作者还使用VDR叫一小 鼠进行实验， 实验同样发现了 22-0xa-la，25(OH)2D。对VDR叫一小鼠在低钙血症 状态下也有充分的肿瘤抑制作用[2引。该作者同时 为证实1a，25(OH)：D。对癌症的抑制作用是其对肿 瘤细胞的直接作用而不是其对宿主的代谢调节间接 引起肿瘤抑制作用，进一步利用LLC-GFP细胞系 和VDR叫一小鼠进行实验，实验结果证实。在正常 小鼠和VDR叫一小鼠中，血钙浓度水平的变化与肿 瘤的抑制效应无关，而血la，25(OH)。D。浓度水平 的变化与肿瘤的抑制效应密切相关，由于 la，25(OH)：D3对VDR叫一小鼠也不存在其他的代 · 1377· 谢调节，因此可以证实1a，25(oH)：D。对肿瘤的抑 制作用是其直接作用于肿瘤的结果。该实验还发 现，在一定的血1a，25(OH)zD。浓度水平下(8～ 15pg／m1)，血1a，25(OH)：D。浓度与肿瘤生长成 反比‘2引。 2．2 维生素D类似物 近年来，关于 1a，25(OH)。D。对肺癌的抑制作用的实验室研究更 多地集中于其具有更高效肿瘤抑制作用的类似物的 寻找和验证中，以期发明有更强治疗效果且在治疗 剂量不会引起高钙血症和其他不良反应的药物，用 于肺癌的治疗中。Wietrzyk等对于1a，25(oH)2D3 的C-1和C一24镜面异构体的研究发现其中的几种 类似物在体外实验和动物实验中比1a，25(oH)。D。 对LLC细胞系的抑制作用更强，并且其对血钙代谢 的影响弱于1a，25(OH)2D。[24|。Saito等也对新合 成的6种在C-20侧链具有氘取代支链和双重或三 重含氟支链的1q，25(OH)。D。类似物与肺癌细胞 系(H520)的抑制作用研究中发现，在体外实验中， 这些类似物比1a，25(OH)。D。对肺癌细胞有更强 的抑制作用比引。 3临床研究 3．1 维生素D对肺癌生存率的影响 随着越来越 多的实验室研究结果证实维生素D对肺癌细胞的 抑制作用，学者们希望在临床中找到更多的证据证 实维生素D对肺癌患者存在有益的影响。Zhou等 调查了1992—2000年间的456例早期非小细胞肺癌 患者(TNM分期I—II)，通过分析手术季节和维生 素D摄取与患者无复发生存率(RFS)和总生存率 (0S)之间的关系，从而探寻维生素D是否能改善早 期非小细胞肺癌患者的生存率。研究最终发现，暴 露于更高的UVB水平下的患者即在夏季手术的患 者和通过饮食和药物摄取更多维生素D的患者有 更高的生存率。其中在夏季接受手术的患者的 RFS是在冬季接受手术的患者的3倍，而前者的 OS是后者的4倍；同样，研究也发现每日摄取维生 素D超过239IU的患者，其RFS和oS要明显强 于每日摄取维生素D不足239IU或不摄取维生素D 的患者。通过这些结果，作者推断足够的维生素D 可能有助于改善早期肺癌患者的预后[261。同作者 还调查了1992—2004年间的294例进展期非小细胞 肺癌患者(TNM分期Ⅲ一Ⅳ)，通过对患者血维生 素D的水平和OS的分析，发现血维生素D的水平 与生存率不存在联系，作者分析这可能是由于进展 期非小细胞肺癌患者的生存率太低，维生素D引起 的生存率的变化在几百例患者的统计人群中太小以 万方数据 · 1378· 至于可以忽略；也可能是由于整个研究人群的维生 素D水平相对较低，因而没有对患者的预后产生有 意义的影响[2川。类似的研究也在挪威由Porojnicu 等进行，研究调查了1960—2001年间生活在挪威的 49518例肺癌患者。通过分析他们确诊季节和居住 地域的区别与生存率的关系来确证维生素D能改 善肺癌患者的预后的假设。研究最终发现在夏秋季 确诊的患者相比在春夏季确诊的患者其18个月内 死亡率明显降低，特别对于50岁以下的男性患者， 其死亡风险降低了15％。类似的，居住在高UV区 域的患者的死亡率也明显比低UV区域的患者低。 研究结果充分支持维生素D能改善肺癌患者预后 的假设【28|。 3．2维生素D对肺癌发病率的影响部分学者也 同时研究了人体维生素D水平与肺癌发病率之间 的关系。Mohr等通过分析国际肿瘤研究机构的 GLOBoCAN数据库中2002年111个国家的肺癌 年龄调整后发病率及美国国家航空及太空总署对相 应国家的实测UVB数据，排除吸烟等其他影响因 素后，发现在这111个同家中，更低水平的UVB与 更高的肺癌发病率有独立的联系fn引。Kilkkinen等 在芬兰就维生素D水平和患肺癌的风险进行了队 列研究，研究于1978-1980年间收集了6973个参与 者的血清标本，使用放射免疫测定法测定其血清中 的维生素D含量。在经过最长达24年的随访之 后，最终发现了122例肺癌患者。通过对收集的数 据进行队列研究分析最终发现：总体来说维生素D 水平和患肺癌的风险之间并无联系，但女性和年轻 参与者中血清维生素D水平较高的部分患肺癌的 风险较低口0|。 3．3 VDR基因多态性研究人类的VDR基因包 括11个外显子，长约75kb，一些对VDR功能有影 响的基因多态已经在体外实验中得到了证实，现在 已确证的有功能的多态基因包括：Cdx-2、FokI、 BsmI、ApaI和TaqI等，其中的一些基因型由于 其能保持并促进VDR的正常功能而被称为“保护 性”基因[3¨。Zhou等最早就Cdx-2G>A、FokI C>T、BsmIC>T这3个多态性基因在373例早 期非小细胞肺癌患者(TNMI—II)中进行了研究， 通过对不同基凶型患者0S与RFS的区别的分析， 发现其中的Cdx一2的A等位基因(G／A和A／A基 因型)，Cdx-2、FokI、BsmI联合“保护性”基因型 和A-C-T单倍型(Cdx-2-FokI—BsmI)与早期肺鳞 癌患者更好的OS与RFS相关。研究证实VDR多 态性与早期肺鳞癌患者的生存率的改善有关[3引。 同作者也对上述3个多态性基因与进展期肺癌患者 (TNMⅢ一IV)的生存率之间的关系进行了研究。研 究收集了294例病例，最终发现能提高VDR活性 的FokI的C／C基因型，可以提高进展期肺癌患者 的生存率，而会降低VDR活性的G—T—C(Cdx一2一 FokI—BsmI)单倍型与更差的预后相关口71。 Dogan等也对VDR的3个多态性基因进行了研 究。其中包括TaqI、BsmI和ApaI。研究收集了 137例不同分期各种病理类型的肺癌患者和156名 对照者，研究这3个多态性基因与肺癌发病风险之 间的关系。研究发现降低VDR活性的TaqI多态 性基因可能是患肺癌的危险冈素，而年龄、性别、吸 烟可能加重这一因素的影响13⋯。 4 展望 现在已有的研究已经从许多方面都证实了维生 素D对于肺癌的抑制作用。在实验事研究方面，体 外和体内实验都充分证明了高浓度水平维生素D 可以充分抑制各个类型肺癌的生长与转移， 维生素I)类似物的发现也为人类找到一种新的抗肺 癌药物带来了希望。临床研究方面，各种研究都发 现了促进高维牛素D水平的各种因素都对肺癌患 者的预后和肺癌的预防有益，而促进VI)R活性的 VDR多态性基凶对部分肺癌患者的预后及肺癌的 预防有利。但现在已有的临床研究并未提供一个十 分充分的证据证明维生素I)水平对肺癌的抑制作 用，而许多研究也并未有持续一贯的结果，特别是维 生素D水平对于不同病理类型的肺癌作用的区别 一直未予回答。因此，继续进一步的临床研究以期 找到更多更直接、充分、恒定的证据来证明维牛素D 对不同病理类型肺癌的抑制作用，进一步寻找一种 高效低副作用的维生素D类似物来作为新的抗癌 药物，将是未来此类研究的重点。 参考 文献 [1]CuradoMP。EdwardsB，ShinHR，eta1．Cancerincidencein fivecontinents，V01．IX．Lyon：IARC，2007． r2]BouillonR。EelenG，VerlindenL，eta1．VitaminDand cancer．JSteroidBiochemM01Biol。2006，102：156—162． [sJTrumpDI。．HershbergerPA，BernardiRJ，ela1．Anti—tumor activityofcalcitriol：pre-clinicalandclinicalstudies．JSteroid BiochemMolBi01．2004，89—90：519—526． [43SchwartzGG，SkinnerHG．VitaminDstatusandcancer：new insights．Curr()pinClinNutrMetabCare，2007。10：6-11． [53DeI，ucaHF．Overviewofgeneralphysiologicfeaturesand functionsofvitaminI)．AmJ ClinNutr，2004，80：1689S- 1696S． [6]HolickMF．Thephotobiologyof vitaminD andits 万方数据 旦堕堕咝盘查!!!!生!!旦箜!!鲞星!!塑!!!』曼竺堕!!堕!!!翌!竺!!!!：∑型：!!!堕!：!! [7] [8] [93 [10] [11] [123 [13] [14] [153 [16] [17] [183 [193 [20] consequencesforhumans．AnnNYAcadSei·1985，453：l一 13． HolickMF．Noncalcemicactionsof1．25一dihydroxyvitaminDs andclinicalapplications．Bone，1995，17：107S-1llS． BouillonR，CarmelietG，DaciE，eta1．A．VitaminD metabolismandaction．OsteoporosInt。l998，8：S13-S19． OmdahlJ，HoliekM．SudaT，eta1．Biologicalactivityofl，25一 dihydroxycholecalcifer01．Biochemistry．1971，10：2935—2940． IngrahamBA．BragdonB。NoheA．Molecularbasisofthe potentialofvitaminDtopreventcancer．CurrMedRes()pin， 2008，24：139149． JonesG．RamshawH．ZhangA．eta1．Expressionandactivity ofvitaminD-metabolizingcytochromeP450s(CYPlalphaand CYP24)in humannonsmallcelllungcarcinomas． Endocrinology．1999。140：3303—3310． HolickMF．VitaminD：importancein thepreventionof cancers，type1 diabetes，heartdisease，andosteoporosis．AmJ ClinNutr．2004，79：362—371． DemayMB．MechanismofvitaminDreceptoraction．AnnN YAcadSci，2006，1068：204-213． HolickMF．EvolutionarybiologyandpathologyofvitaminD． JNutrSciVitaminol(Tokyo)，1992，SpeeNo：7983． MenezesRJ，CheneyRT．HusainA，eta1．VitaminDreceptor expressionin normal，premalignant，andmalignanthuman lungtissue．CancerEpidemiolBiomarkersPrey，2008，17： 1104—1110． SabbaghY。CarpenterTO，DemayMB．Hypophosphatemia leadstoricketsbyimpairingcaspase—mediatedapoptosisof hypertrophicchondrocytes．ProeNatlAcadSciUSA，2005。 102：9637—9642． JiangF，I．iP，FornaceAJJreta1．G2／Marrestby1．25一 dihydroxyvitaminDsinovariancancercellsmediatedthrough theinductionofGADD45viaanexonicenhancer．JBi01 Chem，2003，278：48030-48040． PalmerHG．Gonzalez—SanchoJM．EspadaJ。eta1．VitaminD (3)promotesthedifferentiationofcoloncarcinomacellsby theinductionofE—cadherinandtheinhibitionofbeta—catenin signaling．JCellBiol，2001，154：369—387． GnzeyM。SattlerC．Del，ueaHF．Combinationaleffectsof vitaminDsandretinoicacid(alltransand9 cis)on proliferation，differentiation，andprogrammedcelldeathin twosmallcelllungcarcinomacelllines．BioehemBiophysRes Commun．1998。249：735—744． SatoT。TakusagawaK．AsooN。eta1．Antitumoreffectof1 alpha—hydroxyvitaminDs．TohokuJExpMed，1982，138：445— 446． [21] [223 [233 [24] [25] [26] [273 [283 [29] [30] [31] [323 [33] · 1379· NakagawaK．KawauraA，KatoS，eta1．Metastaticgrowthof lungcancercellsisextremelyreducedinVitaminDreceptor knockoutmice．JSteroidBiochemMolBiol，2004，89—90：545— 547． NakagawaK。SasakiY，KatoS。eta1．22一Oxa—lalpha。25一 dihydroxyvitaminDsinhibitsmetastasisandangiogenesisin lungcancer．Carcinogenesis。2005．26；1044—1054． NakagawaKtKawauraA，KatoS，eta1．1alpha，25一 DihydroxyvitaminD(3)isa preventivefactorin the metastasisoflungcancer．Carcinogenesis。2005，26：429-440． WietrzykJ．ChodyflskiM，FitakH，eta1．Antitumor propertiesofdiastereomericandgeometricanalogsofvitamin Ds．AnticancerDrugs，2007，18：447—457． SaitoT，()kamotoR，HarituniansT。eta1．NovelGemini vitaminD(3)analogshavepotentantitumoractivity．J SteroidBioehemMolBi01．2008，112：151—156． ZhouW，SukR，LiuG，eta1．VitaminDisassociatedwith improvedsurvivalinearly-stagenon-smallcelllungcancer patients．CancerEpidemiolBiomarkersPrev，2005，14：2303— 2309． HeistRS，ZhouW，WangZ。eta1．Circulating25一 hydroxyvitaminD，VDRpolymorphisms，andsurvivalin advancednon-small—celllungcancer．JClin()ncol，2008。26： 5596—5602． ParojnicuAC，RobsahmTE，DahlbackA，eta1．Seasonaland geographicalvariationsinlungcancerprognosisinNorway． DoesVitaminDfromthesunplaya role7．LungCancer， 2007，55：263—270． MohrSB，GarlandCF，GorhamED，eta1．CouldultravioletB irradianeeandvitaminDbeassociatedwithlowerineidenee ratesoflungcancer7．JEpidemiolCommunityHealth，2008， 62：69—74． KilkkinenA，KnektP，Heli6vaaraM，eta1．VitaminDstatus andtheriskoflungcancer：acohortstudyinFinland．Cancer EpidemiolBiomarkersPrey，2008·17：3274—3278． ZmudaJM。CauleyJA．FerrellRE．Molecularepidemiologyof vitaminDreceptorgenevariants．EpidemiolRev，2000，22： 203—217． ZhouW，HeistRS，I。iu(；，eta1．PolymorphismsofvitaminD receptorandsurvivalinearly——stagenon—-smallcelllungcancer patients．CancerEpidemiolBiomarkersPrev，2006，15：2239— 2245． DoganI。OnenHI，YurdakulAS。eta1．Polymorphismsinthe vitaminDreceptorgeneandriskoflungcancer．MedSci Monit。2009。15：BR232一BR242． (收稿日期：2010-07—23) 万方数据