中华全科医师杂志2006年6月第5卷第6期 Chin J Gen Pract, June 2006, Vol 5, No. 6
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阿尔茨海默病的诊断与治疗
冯锋
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统一种常见
的退行性疾病,临床上以记忆减退、认知障碍、人格
改变为特征[I]。据北京协和医院2000年对中国北
京地区进行的AD流行病学调查初步结果统计,中
国该病的患病率与西方国家接近,我国北方地区65
岁及以上居民AD发病率为4.2% [z7 0
一、病因学和发病机制
病因不明,近年国外大量研究的重点集中在遗
传学、免疫学、病毒感染、神经递质和神经内分泌等
方面,表明许多因素与该病的发病机制和病因有关。
痴呆阳性家族史是AD公认的危险因素,载脂蛋白
E s4等位基因可看作AD的危险因素之一〔‘,,」。
二、病理学改变
AD的病理变化主要为脑萎缩,脑萎缩呈弥散
性和对称性,颖、顶和前额最明显;脑回变平,脑沟加
深,脑室扩大。神经细胞内的神经原纤维缠结
(NFT);神经细胞外的神经变性斑,又称老年斑
(SP),其核心主要是p一淀粉样肤Ap的沉积[31。而
与神经原纤维缠结发生密切关系的神经蛋白是tau
蛋白[4l o tau蛋白的功能是促进微管组装和维持微
管的稳定性,异常修饰的tau蛋白失去上述生物学
功能,并自身聚合成双螺旋丝(PHF )和神经原纤维
缠结,导致神经元微管破坏、胞体一轴突营养物质运
输及信息传递障碍,神经元退化死亡「51。
三、临床表现
AD患者多发病于60岁前后,女性多于男性。
本病起病潜隐,病程进展缓慢。临床表现为持续进
行性的记忆、智能障碍,伴有言语、视空间技能障碍
及人格改变等。一般经5一10年发展为严重痴呆,
最后常因褥疮、骨折、肺炎等并发症引起脏器衰竭而
死亡[61。
AD的临床表现按主要症状列出如下
1.记忆障碍:早期主要累及近期记忆,记忆保存
和学习新知识困难。随着病程进展,远期记忆也受
作者单位:100096北京回龙观医院老年科
损,不能回忆自己的工作经历、生活经历、甚至自己
的年龄。严重时连家中有几口人,他们的姓名、年龄
和职业都不能准确回忆。为了弥补记忆方面的缺
损,有的患者以虚构或错构来填充记忆的空白。
2.视空间障碍:表现为患者在已熟悉的环境中
迷路,找不到自己的家门,甚至在自己家中也发生走
错房间或找不到厕所的情况。因判断不好家中物品
的位置常常撞坏家具,走路时因距离判断失误而
摔跤。
3.智能障碍:包括理解、推理、判断、抽象概括和
计算等认知功能。首先是计算困难,不能进行复杂
运算,直至两位数以内的加减运算也不能完成。患
者逐渐出现思维能力迟钝缓慢,不能进行抽象逻辑
思维,不能区分事物的异同,不能进行分析归纳。不
能完成或胜任已熟悉的工作和技术,最后完全丧失
生活能力。
4.言语障碍:最早的言语异常是自发言语空洞,
找词困难,用词不当,说话赘述不得要领,不能列出
同类物品的名称。也可出现阅读困难,继之命名不
能,之后出现感觉性失语,不能进行交谈,可有重复
言语、模仿言语、刻板言语;最后患者仅能发出不可
理解的声音,或者缄默不语。
5.失认失用:①失认:患者不能从面容辨别人
物,不认识自己的亲属和朋友,甚至丧失对自己的辨
认能力而出现“镜综合征(mirror syndrome) ",如对
着镜子问:“你是谁?”。曾有患者面对镜中的自己
以为是窃贼侵人而一拳击碎镜子。②失用:不能正
确地以手势表达的方法做出连续的复杂动作,穿衣
时将里外、前后、左右顺序穿错,进食不会使用筷子、
勺,不会用钥匙开门等。
6.人格改变:患者变得主动性不足,活动减少,
孤独,对新环境难以适应,自私,对周围环境兴趣减
少,对人缺乏热情。以后兴趣越来越窄,对人冷淡,
甚至对亲人漠不关心,不负责任,情绪不稳,易激惹,
因小事而暴怒,训斥或骂人,言语粗俗,殴打家人等。
进而缺乏羞耻及伦理感,行为不顾社会
,不修边
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幅,不讲卫生,常常拾检破烂,病情严重时,可表现为
本能活动亢进,当众裸体,甚至出现性行为异常等。
7.行为和精神症状:痴呆所致的行为和精神症
状 (behavioral and psychological symptoms of
dementia, BPSD)1'〕包括:①定向力障碍:时间、地点
及人物的定向力障碍。对顺序、时间的定向障碍出
现较早,其后出现地点、人物的定向障碍。②徘徊与
多动:在家中不停地走动、踱步,外出无目的地游荡,
迷路不归。③妄想:常见被窃妄想、嫉妒妄想。④幻
觉:出现幻视、幻嗅、幻听等。⑤昼夜节律障碍及澹
妄:表现为睡眠倒错,白天嗜睡,夜间兴奋不眠,到处
乱走,从而引起夜间澹妄或无故叫醒家人,吵闹不
安,注意力涣散,思维不连贯,到处漫游,定向力障
碍,出现幻觉,不明原因的紧张、恐惧情绪和兴奋不
安,行为冲动,不协调性精神运动性兴奋。⑥情绪抑
郁:患者感到心情沉重、生活没意思,言语动作减少
等。无欲状态,淡漠无语,主动性降低。⑦攻击性:
多在初期或中期出现,这也是家庭护理的难点之一。
易激惹,无故打骂威胁人。⑧焦躁不安:坐卧不安,
惶惶不可终日,绝望。严重时可出现恐怖感。
BPSD的许多症状是以认知症状为基础的,如
被窃妄想多见于记忆力障碍时,忘却将物品放置何
处而继发的。同样,因人物定向障碍,不认识家人或
配偶,而认为他们是骗子,是冒名顶替者。早期患者
可表现为情绪低落、抑郁、情绪不稳,易激惹,亲情淡
薄,情感淡漠,进而情感由淡漠变为急躁不安,易怒,
退缩、古怪、纠缠他人、藏匿及破坏行为等。睡眠障
碍颇为常见,患者表现为睡眠倒错,夜间不睡,到处
乱走,或做些无目的的动作,白天则精神萎靡、磕
睡t“]。
四、实验室检查
脑电图可见非特异性的弥漫性慢波,of波节律
变慢、波幅变低;严重者,双侧可同步发放0. 5 c/s
的尖波。脑血流图示,大脑皮质的局部脑血流量减
少,脑氧代谢率下降。CT或MRI常显示不同程度
的脑室扩大和皮质萎缩、脑沟变宽。
五、量表
1.简易智力状态检查(MMSE ):是最具影响的
认知功能筛查工具,在国内外被广泛使用。以文盲
组17分,小学组21分,中学以上组24分为分界值,
17分以上为轻度痴呆,10一17分为中度痴呆,10分
以下为重度痴呆川。
2.长谷川痴呆量表(HDS ):主要用途是在老人
或可疑痴呆人群中筛选出可能有痴呆的对象,以便
进一步检查和确诊,HDS日本常模
总分<10分
为肯定痴呆,10-21.5分可疑痴呆。上海的划分值
为文盲组<16分,小学组<20分,中学或以上组
<24分[’〕。
3.画钟测验(CDT):对顶叶和额叶损害敏感,有
不同的评分方法,4分法和10分法最常用,它与
MMSE及其他认知测验有很高的相关性「9]a
4.总体衰退量表(GDS):根据患者的认知功能、
临床表现进行分级。可以评估痴呆患者认知功能所
处的阶段,可分为7个不同的阶段。1为正常,2一3
是痴呆前阶段,4一7是痴呆阶段。从阶段5开始,
患者就需人照顾,否则不能生存[’。〕。
5.日常生活能力量表(ADL ):主要用于早期痴
呆患者的筛查和晚期痴呆患者的行为评定,常常被
用作痴呆患者的辅助诊断工具〔川。
六、诊断要点
目前对AD的诊断仍属临床诊断,尚无肯定、有
效的生物学检测标志,确诊有赖于脑组织的病理学
检查(包括脑活检或尸检)。中华医学会参照国外
有关
制订的中国精神障碍分类与诊断标准
(CCMD-3)的AD诊断标准〔12〕如下:
1.症状标准:
(1)符合器质性精神障碍的诊断标准。
(2)全面性智能损害。
(3)无突然的卒中样发作,疾病早期无局灶性
神经系统损害的体征。
(4)无临床或特殊检查提示智能损害是由其他
躯体或脑的疾病所致。
(5)下列特征可支持诊断,但不是必备条件:①
高级皮层功能受损,可有失语、失认或失用;②淡漠、
缺乏主动性活动或易激惹和社交行为失控;③晚期
重症病例可能出现帕金森症状和癫痈发作;④躯体、
神经系统或实验室检查证明有脑萎缩。
(6)尸检或神经病理学检查有助于确诊。
2.严重标准:日常生活和社会功能明显受损。
3.病程标准:起病缓慢,病情发展虽可暂停,但
难以逆转。
4.排除标准:排除脑血管病等其他脑器质性病
变所致智能损害、抑郁症等精神障碍所致的假性痴
呆、精神发育迟滞,或老年人良It健忘症。
七、治疗
药物治疗以改善认知缺损的促认知药和针对精
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神行为症状的药物治疗为主。
(一)提高认知功能的药物(益智药、促认知药)
1.胆碱醋酶抑制剂:是治疗AD的首选药。
(1)多奈呱齐(安理申):通过抑制乙酞胆碱醋
酶,从而提高脑内的细胞外乙酞胆碱浓度。起始剂
量为5m岁d,每日1次,口服,4-8周增至10 mg/d,
睡前口服。常见不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、
头晕、失眠、肌肉痉挛、疲乏等〔”〕。
(2)重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能):同时抑制乙
酞胆碱醋酶和丁酞胆碱醋酶。起始剂量是1.5 mg,
每日2次。逐渐加量至4.5 mg,每日2次;最大剂量
6 mg,每日2次。主要的不良反应是恶心、呕吐、腹
泻、眩晕、头痛等,胃肠不适的发生率与剂量有关。
(3)石杉碱甲(哈伯因、双益平):是从中药石杉
科植物千层塔提取的一种生物碱,选择性作用于脑
部的胆碱醋酶受体,其作用特点对真性胆碱醋酶有
选择性抑制作用。片剂0. 05 mg。口服3一5片,每
日2次。常用剂量0. 4 m岁d。常见不良反应有口
干、嗜睡、胃肠道反应、视力模糊等。
2.谷氨酸受体阻断剂:谷氨酸系统与学习和记
忆有关。阻断谷氨酸受体对神经元有保护作用。盐
酸美金刚是一种中度亲和性、非竞争性的N一甲基-
D一天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,可阻断突触间
谷氨酸盐水平升高引起的NMDA受体的病理活性,
预防由此导致的神经元功能障碍。它还可直接激动
多巴胺受体,促进多巴胺释放。10一20 mg/d,分2
次服用。片剂10 mg。不良反应有头晕、头痛、疲
劳、幻觉、妄想,还有焦虑、便秘、肌张力增加等。
3.抗氧化剂:在衰老过程中,脑组织物质和能
量代谢异常可导致大量自由基产生,而自由基可损
害线粒体。抗氧化剂能清除自由基,保护神经细胞
免受AR的神经毒作用。
(1)维生素E:由于维生素E的抗氧化特性,在
与氧化应激相关的疾病中起重要作用,可影响蛋白
激酶C的磷酸化作用,参与细胞因子信号传递,与
治疗AD相关〔lal。治疗剂量为200一3000 U/do
(2)银杏叶制剂(金纳多、天保宁、百路达等):
主要作用为调节血管张力,改善血液流变、改善微循
环,抗自由基、抑制脂质过氧化反应。选择性拮抗血
小板活化因子(PAF)所引起的血小板聚集和血栓形
成,提高红细胞超氧化物歧化酶(SOD)的活性,防止
血管内皮细胞损害,促进神经递质的作用。常用量
天保宁每次0. 2 g,金纳多和百路达每次40 mg,每
日3次。不良反应较少。
(二)对BPSD的治疗
对于较为轻微的BPSD,首先考虑选择行为治
疗、环境治疗和其他非药物治疗仁”〕。只有较为严重
或非药物治疗无效的BPSD,才需要考虑给予药物治
疗。药物治疗BPSD必须遵循的几条原则:①以最
小有效量进行治疗;②根据病情变化动态调整药物
剂量,如症状加重适当加药,症状减轻或消失则适当
减药或酌情停药;③起始剂量宜小,剂量调整的幅度
宜小,剂量调整间隔的时间宜长;④始终警惕药物的
副作用以及药物之间的相互作用。
经典抗精神病药物能够有效地控制大多数
BPSD,疗效大同小异,较为常用的药物包括氟呱陡
醇、奋乃静、氯丙嗦等。非经典抗精神病药物对
BPSD同样有效。小剂量使用再普乐(奥氮平)、思
瑞康(唆硫平)和维思通(利培酮)对BPSD的疗效
肯定,副作用较轻微[[161。
对有抑郁症状的患者可以用抗抑郁剂治疗。常
用五经色胺再摄取抑制剂(SSRI)如左洛复、喜普妙
等,以及去甲肾上腺素及五经色胺抑制剂(SNRI)万
拉法新、去甲肾上腺素及特异性5-经色胺再摄取抑
制剂(NaSSA)瑞美隆等。
对有焦虑紧张等症状的患者可以选用罗拉、地
西洋等抗焦虑药物。
有睡眠障碍的患者使用非苯二氮革类的镇静催
眠药物如4毗坦、佐匹克隆等,以短效的为主,症状
改善及时停药。
参 考 文 献
1谢秋幼,孙红宇.阿尔茨海默病分子遗传学进展.国外医学老年
医学分册,1999, 21:245-251.
2张振馨,魏镜,洪霞,等.北京市城乡痴呆及其主要亚型的患病
率.中华神经科杂志,2001,34:199-203.
3贾建军.阿尔茨海默病性痴呆与血管性痴呆ApoE基因多态性研
究.中风与神经病学杂志,2001,4,18:67-69.
4 卜碧涛,张星,王伟,等.14-3一蛋白与阿尔茨海默病tau蛋白异
常磷酸化的关系.中华神经科杂志,2005,38:620-623.
5江天,琦组和.载脂蛋白E与Alzheine:病的分子生物学研究新进
展.中国老年医学杂志,1998,17:188-189.
6沈渔郁,主编 精神病学.第4版.北京:人民卫生出版社,2002.
7 Ballard CG, Margallo-Lava M, Fossey J, et al. A 1-year follow-up
study of behavioral and psychological symptoms in dementia among
people in care environments. J Clin Psychiatry, 2001,62:631-636.
8李格,沈渔屯队陈昌惠,等.简易精神状态检查表在不同人群中的
试测研究.中国心理卫生杂志,1989,3:148-151,147.
9冯锋 早期痴呆筛查工具— 画钟测验.国外医学老年医学分
册,2003,24:13-15.
10张明园,瞿光亚,金华,等.几种痴呆测试工具的比较.中华神经
精神科杂志,1991,24:194-196.
中华全科医师杂志2006年6月第5卷第6期 Chin J Gen Pract, June 2006, Vol 5, No. 6
11冯锋,韩学青,陈建,等.口常生活活动能力量表在痴呆筛查中的
应用.临床精神医学杂志,2004,14;193-197.
12中华氏学会精神科分会,编著. CCMD一中国精神障碍分类与诊
断标准.第3版.济南:山东科学技术出版社,2001.
13 Tiseo PJ, Rogers SL, Friedhoff LT. Pharmacokinetic and
pharmacodynamic profile of donepezil HCl following evening
administration. Br J Clin Pharmacol,1998 ,46 Suppl 1 ;13-18.
14 Christen Y. Oxidative stress and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr,
2000,71 ;6215-629S.
Rabins PV. Developing Treatment Guidelines for Alzheimer’s
Disease and Other Dementias. J Clin Psychiatry, 1998,59 Suppl 11:
17-19.
Hemels ME, Lanctot KL, Iskedjian M, et al. Clinical and economic
factors in the treatment of behavioural and psychological symptoms of
dementia. Drugs Aging,2001118:527-550.
(收稿日期:2006-03-22)
(本文编辑:朱丽琳)
·全科 医生手记 .
全科医生如何处理成人发热的问题
金世红
全科医生经常会碰到发热的患者。体温超过正常范围
即为发热,通常以腋温)37.3℃为判定标准。在处理发热的
患者时首先要考虑患者是成人还是儿童,因为两者发热的处
理不完全相同。
对成人发热,首先看患者的体温,轻度的体温升高常见
于轻度的感染,而超过39.4℃的高热很可能意味着有严重
感染。
接着看患者是否有咽喉痛、干咳、乏力或轻度头痛等,如
果有,并且体格检查没有严重的病变,则很可能是病毒引起
的上呼吸道感染,治疗方面仅需给予退热药、止咳药等对症
处理即可,不推荐使用抗生素,一般情况下几天内就会好转。
若高热伴严重的咽痛、淋巴结肿大,则应考虑咽部链球菌感
染,可以选择敏感的抗生素来治疗,首选青霉素,也可选用红
霉素或阿奇霉素。
如果患者有咳嗽,并咳黄色、绿色或棕色痰,体格检查肺
部正常或有于谬音,没有败血症相关表现,应考虑支气管炎。
有上述症状并有像慢性阻塞性肺疾病这样的高危患者应该
用抗生素治疗。体检肺部发现干、湿性呷音等应考虑到肺炎
的可能性,有条件的话,可行X线胸片检查来证实诊断。如
果患者有严重的呼吸困难伴胸痛,应考虑到肺栓塞的可能
性,要及时转诊。
如果没有上述上呼吸道感染症状,而有恶心、呕吐、腹痛
或腹泻、周身疼痛、寒战等症状,体检发现腹软、轻度压痛、肠
鸣音亢进,则很可能是“胃肠炎”,这大多也是病毒感染,治
疗的重点是口服补液,也可对症使用止泻药、抗痉挛药及退
热药,绝大多数情况下不需要使用抗生素。如果腹泻严重或
出现“血样便”,或呕吐持续超过12 h,则很有可能是细菌感
染引起的,可根据具体情况使用抗生素或者转诊至专科医
生。如果高热伴严重腹痛、腹压痛、反跳痛、肌紧张,就应该
作者单位:570208海口市人民医院海口市120急救中心
考虑阑尾炎、胰腺炎、肝炎、憩室炎、结肠炎、胆囊炎等比较严
重的情况,多数患者应该被及时转诊至专科医生。
下面再列出一些可能提示某些疾病的发热情况:①如果
患者伴有严重头痛、颈强直、困倦和呕吐、畏光,要考虑脑膜
炎。②如果患者发热时有时无,且病程长,有盗汗或肿大的
淋巴结,应考虑结核等传染性疾病。③如果患者发热轻度,
时有时无,伴咽喉痛和乏力,应考虑淋巴结病或病程较长的
病毒性疾病如单核细胞增多症等,应用抗生素不会有效。④
如果患者伴有开放的疮疖,或有红、肿、热、痛的伤口,或者四
肢出现红色条纹,考虑蜂窝织炎或淋巴管炎。可给予抗生
素,适时切开引流治疗。⑤如果患者伴排尿时疼痛或有烧灼
感,可能是尿路感染,如果出现背痛,则考虑肾孟肾炎。⑥如
果患者处于极热的天气当中,或患者感到热但不出汗,有一
点神志模糊,要考虑中暑的可能性,需给予降温等处置。
如果患者的体温在48 h内不退,要建议患者随访。如
果不能解释发热原因,要及早转诊。
在跟Peter医生学习的过程中,我发现他处理发热的患
者时,在使用抗生素方面很慎重,严格遵照适应证。在应用
退热药对症处理发热时,方法一般是:口服对乙酞氨基酚和
布洛芬,两种药每隔4h交替使用。这种交替应用的好处是
降低药物的副作用,并使退热作用持续。为什么要规律应用
退热药,而不是在体温再升高时应用呢?Peter医生解释说,
体温突升突降会让患者感觉很不舒服,而规律用药不会使体
温变化太大。如果药物有效,尽量不用物理降温,因为物理
降温会让一些患者感觉很不舒服。
发热是全科医疗工作中一个很常见的问题,全科医生在
学会处理常见情况的同时,还应能分辨出一些可能提示有严
重疾病的危险情况,并需把这些有严重情况的患者及时转诊
给专科医生。
(收稿日期:2006-04-13)
(本文编辑:刘岚)