消化性溃疡病诊断与治疗规范建议参考模板

PAGE/NUMPAGES消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)消化性溃疡病的定义与流行病学1．定义:指在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎症与坏死性病变，病变深达黏膜肌层，常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜，其中以胃、十二指肠为最常见。2．近年发病率虽有下降趋势，但仍然常见。人群中约有10％在其一生中患过消化性溃疡病。在不同国家及地区发病率有较大差异。在我国发病率尚无确切的资料，有报道占胃镜检查人群的10.3～32.6％。本病可见于任何年龄，以20～50岁居多，男性多于女性(2～5：1)，十二指肠溃疡多于胃溃疡（约3：1）。消化性溃疡病的病因与发病机制1．发病机制主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御-修复因素之间失平衡有关。最常见病因是胃酸分泌异常、HP感染和NSAID应用。2．胃酸：胃酸对消化道黏膜的损害作用一般在正常黏膜防御和修复功能遭受破坏时才发生。许多十二指肠溃疡患者都存在基础酸排量(BAO)、夜间酸分泌、五肽胃泌素刺激的最大酸排量(MAO)、十二指肠酸负荷等增高的情况。胃溃疡患者往往存在胃排空障碍，食物在胃内潴留促进胃窦部分泌胃泌素，从而引起胃酸分泌增加。Zollinger—Ellison综合征由于瘤体大量分泌胃泌素，导致高胃酸分泌状态，过多的胃酸成为溃疡形成的起始因素。非HP、非NSAID消化性溃疡病与胃酸分泌的关系，尚需更多研究。3．HP感染：其致病能力取决于引起组织损伤的毒力因子、宿主遗传易感性和环境因素。已证实，消化性溃疡病患者的HP检出率显著高于普通人群，而根除HP后溃疡复发率明显下降。HP的毒力包括空泡毒素(VacA)蛋白、细胞毒素相关基因(CagA)蛋白、鞭毛的动力、粘附因子、脂多糖、尿素酶、蛋白水解酶、磷脂酶A和过氧化氢酶等。HP依靠毒力因子的作用，在胃黏膜上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害黏膜的防御-修复机制，同时也增强侵袭因素而致病。不同部位的HP感染引起溃疡的机制有所不同。以胃窦部感染为主者，HP通过抑制D细胞活性，从而导致高胃泌素血症，引起胃酸分泌增加。同时，HP也可直接作用于肠嗜铬样细胞(ECL细胞)，后者释放组胺引起壁细胞分泌增加。这种胃窦部的高酸状态易诱发十二指肠溃疡。以胃体部感染为主者，HP直接作用于泌酸细胞，引起胃酸分泌减少，过低的胃酸状态易诱发胃腺癌。HP感染者中仅15％发生消化性溃疡病，说明除细菌毒力外，遗传易感性也发挥一定的作用，一些细胞因子的遗传多态性与HP感染引发消化性溃疡病密切相关。4．NsAID应用：且在上消化道出血中起重要作用。在服用NSAID的人群中，15～30％可患消化性溃疡病，其中胃溃疡发生率为12～30％，十二指肠溃疡发生率为2～19％。NSAID使溃疡出血、穿孔等并发症发生的危险性增加4～6倍，而老年人中消化性溃疡病及并发症发生率和死亡率均与NSAID有关。NSAID溃疡发生的危险性除与所服的NSAID种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与患者年龄(大于60岁)、HP感染、吸烟及合并使用糖皮质激素或抗凝剂、伴心血管疾病或肾病等因素有关。5．药物：如激素、抗肿瘤药和抗凝药，也可诱发消化性溃疡病及上消化道出血。6．吸烟、饮食因素、遗传、胃十二指肠运动异常、应激与心理因素等在消化性溃疡病的发生中也起一定作用。消化性溃疡病的诊断1．典型症状：中上腹痛、反酸，腹痛发生与餐后时间的关系认为是鉴别胃与十二指肠溃疡病的依据。胃溃疡的腹痛多发生在餐后半小时左右，而十二指肠溃疡则常发生在空腹时，由于抗酸剂、抑酸剂等药物的使用，症状不典型的患者增多。NsAID有较强的镇痛作用，NSAID溃疡无症状者居多，部分以上消化道出血为首发症状。2．并发症：上消化道出血、穿孔和幽门梗阻，目前后者已较少见。慢性胃溃疡恶变的观点至今尚有争议。3．诊断方法：胃镜和上消化道钡餐检查。胃镜对诊断、鉴别良恶性溃疡有重要价值，但溃疡的形态改变对病变性质的鉴别都没有绝对界限。因此，胃溃疡应常规行活检，对不典型或难愈合溃疡，要分析其原因，必要时行超声内镜检查或黏膜大块活检，以明确诊断。NSAID溃疡以胃部多见，分布在近幽门、胃窦和胃底部，溃疡形态多样，大小从0.2～3.0cm不等，呈多发、浅性溃疡。4．常规：尿素酶试验或核素标记C呼气等试验。5．鉴别诊断：与癌症、克罗恩病、结核、淋巴瘤、巨细胞病毒等溃疡病变鉴别。消化性溃疡病的治疗1．一般治疗：消化性溃疡病是自愈性疾病，在针对病因治疗同时，要注意一般治疗。活动期注意休息，避免刺激性饮食，但无需少量多餐，每日正餐即可。2．抑酸治疗：是缓解症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如使胃内pH值升高≥3，维持18～20h/d，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。通常采用剂量的PPI，qd。疗程十二指肠溃疡为4周，胃溃疡为6～8周，溃疡愈合率在90％以上。胃泌索瘤的治疗，通常服用标准剂量的PPl，bid。若BAO>10mmol／h，则还需增加剂量，直到理想的抑酸效果为止。对胃泌素瘤根治性手术患者，由于术前患者长期处于高胃泌素状态，术后仍需继续采用抑酸治疗，维持一段时间。H2RA、中和胃酸药有助于缓解消化性溃疡病腹痛、反酸等症状，促进溃疡愈合。H2RA通常采用标准剂量，bid，疗程同PPI，但溃疡愈合率低于PPI，溃疡愈合率在65～85％。3．抗HP治疗根除HP为消化性溃疡病的基本治疗，它是溃疡愈合及预防复发的有效防治措施。HP阳性的PU根除治疗组在肠溃疡愈合方面、预防溃疡复发方面优于对照组。在预防GU复发方面根除治疗效果也优于对照组。①首次根除：建议采用三联疗法，疗程10d。②二、三线治疗：首次根除失败者采用。常用四联疗法，可根据既往用药情况并联合药敏试验，选用PPI+铋剂+2种抗生素（喹喏酮类、呋喃唑酮、四环素等），疗程10或14d。③序贯疗法：具有疗效高、耐受性和依从性好等优点。推荐10d疗法：前5d，PPI+阿莫西林，后5d，PPI+克拉霉素+替硝唑；或前5d，PPI+克拉霉素，后5d，PPI+阿莫西林+呋喃唑酮。有效率达90％以上，且对耐药菌株根除率较其他方案为高。4．其他药物治疗①黏膜保护剂：联合应用可提高消化性溃疡病的愈合质量，有助于减少溃疡的复发率。对老年人消化性溃疡病、巨大溃疡、复发性溃疡建议联合应用。②中医药：是一种有效的方法。NSAID溃疡的治疗1．PPI：防治NSAD溃疡的首选药物。PPI显著改善胃肠道症状、促进溃疡愈合、防消化道出血、提高胃黏膜对NSAID的耐受性等。PPI疗程与剂量同消化性溃疡病。H2RA仅能预防NSAID十二指肠溃疡的发生，但不能预防NSAID胃溃疡的发生。2．胃黏膜保护剂：NsAID溃疡有一定的治疗作用。米索前列醇和瑞巴派特都是可以调节胃黏膜防御功能的细胞保护药物。米索前列醇对预防NSAID引起的胃肠道损害有效，是目前美国FDA惟一推荐用于预防NSAID相关性胃病的药物，但腹痛、腹泻等不良反应限制了它的临床应用。瑞巴派特（膜固思达）可直接针对NSAID所致胃黏膜损伤的作用机制，是具有增加PG合成、清除并抑制自由基作用的胃黏膜保护剂。消化性溃疡病并发出血的治疗1．消化性溃疡病合并活动性出血的首选治疗方法是内镜下止血，同时使用PPI可有效预防再出血，减少外科手术率与死亡率。消化性溃疡病并发急性出血时，应尽可能行急诊内镜检查，凡有活动性出血、溃疡底部血管暴露或有红色或黑色血痂附着时，应在内镜下进行止血。同时静脉使用PPI。可显著降低再出血率。PPI可制胃酸分泌，提高胃内pH值，降低胃蛋白酶活性，减少对血凝块的消化作用，提高血小板的凝集率，有助于巩固内镜的止血效果。消化性溃疡病的复发及预防HP感染、长期服用NSAID是导致消化性溃疡病复发的主要原因，其他原因尚有：吸烟、饮酒等不良习惯。1．HP感染分未根除HP治疗和根除治疗后HP再次转为阳性，后者包括再燃和再感染两种可能。再燃可能是HP感染复发的主要因素，应对HP再次进行根除治疗。2．对NSAID所致溃疡，如有可能，建议停用NSAID药物，如合并HP感染者，应行根除治疗。如因病情需要不能停药者，同时服用PPl或可更换COX一2抑制剂，并同时服用PPl。从药理机制上讲，选择性COX一2抑制剂可避免NSAID对COX非选择性抑制，减少胃黏膜损伤的发生，但仍有1～3％的高危人群使用COX一2抑制剂发生溃疡。对有心脏病危险者不建议使用COX一2抑制剂。非甾体类抗炎药物与溃疡病NSAID溃疡的流行病学现状NSAID是消化性溃疡的主要致病因素之一，且在上消化道出血中起重要作用。在服用NSAID的人群中，15～30％可患消化性溃疡，其中胃溃疡发生率为12～30％，十二指肠溃疡为2～19％。NSAID使溃疡并发症(出血、穿孔等)发生的危险性增加4～6倍，而老年人中消化性溃疡及并发症发生率和死亡率约25％与NSAID有关。NSAID溃疡发生的危险性除与所服的NSAID种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与患者年龄、HP感染、吸烟及服用糖皮质激素等因素有关。发病机制(一)内源性PG缺乏：PG缺乏是由于NSAID抑制环氧合酶(COX)引起。COX是催化产生PG的酶，有COX一1与C0x_2两种形式。COX-l为组成性表达酶，可产生维持正常生理功能所需的PG而保持胃黏膜完整性。COX一2为诱导性表达酶，在生长因子或细胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程。通常认为对COX一1的抑制是诱导胃损伤的关键原因。但有证据表明，抑制COX一1和COX一2对于诱发胃损伤都是必要的。传统的NsAID同时抑制两种c0X，因而在发挥其抗炎作用的同时，也干扰了生理性PG及血栓素A2的合成而产生胃肠损害作用。(二)NsAID对黏膜的直接毒性作用：NSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态，可自由弥散出入黏膜上皮细胞，造成细胞渗透性增加。在细胞内接近中性的环境中。药物离解度增加，形成大量的H+，可直接产生细胞毒作用，导致细胞死亡，破坏上皮细胞层的完整性。另外。NSAID也可在胃腔内形成大量的H+。与黏液层中的HCO3-作用，产生CO2，削弱黏液HCO3-对胃黏膜的保护屏障，使胃黏膜易于被H+、HP及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏。(三)胃的高动力状态：除阿司匹林外，所有的NSAID在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加。NSAID引起胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经一胆碱能机制介导。(四)中性粒细胞作用：NSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞募集，参与了炎性反应的放大过程。虽然，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可从整体上降低损伤程度。也有人认为，中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素。NSAIDs胃肠黏膜损害的高危因素危险因素包括老年(年龄>60岁)、有消化道溃疡史、大剂量或应用多种NSAID、合并使用类固醇药物、HP感染或合并使用类抗凝剂、或伴心血管疾病或肾病等。1．年龄：NSAIDs相关溃疡的发生率随年龄增加而增长。且溃疡出血、穿孔等并发症发生的危险性60岁以上患者是60岁以下患者的2.5倍，且年龄增加1岁并发症的发生增加4%。2．溃疡病史：溃疡病史是发生NSAIDs溃疡最主要的危险因素。3．用药疗程和剂量：①在应用NSAIDs最初，几乎所有人均会出现黏膜的浅表损害，随用药时间的延长，大多数人急性黏膜损害消失。有报道，服用NSAIDs者出现溃疡较未用NSAIDs者的危险为：1个月者危险增加8倍，1～3个月者危险增加3.3倍，3个月以上者增加1.9倍。这是黏膜适应的结果。②无论剂量的大小，服用阿司匹林者均可能发生早期溃疡出血。③间断服用阿司匹林会进一步增加溃疡的危险性。　　4．药物种类：常规剂量下将布洛芬的胃肠相对危险系数定为1.0，其他一些常用的NSAIDs的胃肠相对危险系数如下常用的NSAIDs的胃肠相对危险系数布洛芬双氯酚酸阿司匹林舒琳酸奈普生吲哚美辛酮洛芬1.02.34.86.07.08.010.35．联合应用激素：如同时服用激素和NSIADs危险度将明显增加。　　6．Hp感染：两者均是消化性溃疡的独立危险因素。但两者的关系十分复杂，目前争论很多，许多问题没有结论。临床表现临床应用的NSAIDs种类、疗程不同加之患者间的个体差异，NSAIDs导致的胃肠黏膜损害的临床表现也不尽相同。根据其临床表现分为：NSAIDs相关消化不良症状和NSAIDs相关消化性溃疡与并发症。根据病程分为：急性期损害与慢性期损害。NSAIDs的胃肠黏膜损害的急性期与慢性期区别急性损伤慢性损伤服用时间1-2周大于4周发生率近100%5%-30%服药种类多见于阿司匹林各种NSAIDs内镜表现黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血黏膜糜烂、溃疡形成，浅表小溃疡(直径35mm)多伴有瘢痕形成临床意义通常无症状，由于黏膜适应，因为易导致出血、穿孔等损伤会逐渐愈合。因不提示并发症，所以有重要意义更严重的损伤将出现，故无重要意义NSAIDs相关消化不良症状与功能性消化不良症状相似，如上腹不适、隐痛、反酸、嗳气、恶心、呕吐、食欲减退等。这些症状在老年人更容易出现。通常症状出现在服用NSAIDs的最初一段时间，随着黏膜的逐渐适应，症状开始消失。在这些病人中内镜检查结果与临床症状并不平行，既有无明显的临床症状者内镜可发现严重的胃十二指肠损害的情况，又有症状严重但内镜未见明显异常的情况。　　NSAIDs溃疡与Hp引起的一般溃疡又有所不同，见表。NSAIDs溃疡与Hp引起的一般溃疡的区别Hp溃疡NSAIDs溃疡病因Hp感染引起的慢性活动性胃炎NSAIDs引起的化学性胃炎临床症状多具有溃疡病的特征性上腹痛由于NSAIDs的镇痛作用，症状，如有周期性、节律性超过80%的病人无胃肠症状并发症出现通常出现并发症之前因病情引起致命性出血的患者可能前表现的活动导致上腹痛加剧根本没有疼痛感，50%患者以出血、穿孔为首发症状溃疡发生十二指肠溃疡多于胃溃疡，胃溃疡多于十二指肠溃疡部位胃溃疡多于胃窦小弯近胃角胃溃疡多于胃窦大弯侧内镜表现溃疡周围多伴有黏膜慢性活动溃疡周围多无炎症反应，性胃炎表现常伴有糜烂、出血NSAIDs溃疡的治疗NSAIDs溃疡的治疗较Hp引起的溃疡治疗相对困难，尤其是那些不能停用NSAIDs、高龄、联合应用多种NSAIDs或激素的患者，治疗将更加棘手。推荐遵循如下步骤处理：①停用NSAIDs，给予PPI常量qd或H-RA常量bid至溃疡愈合；不能停用NSAIDs者，则尽可能减少NSAIDs用量，首选PPI常量或倍量，治疗将不能少于4～8周。②Hp阳性者应根除Hp。NSAIDs溃疡的预防多者认同常量PPI可比较有效地预防NSAIDs溃疡及并发症。选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂可以减少胃肠道的不良反应，但对于存在高度危险因素的患者，COX2抑制剂并不能完全消除溃疡及并发症发生的危险性，与PPI合用是避免溃疡发生的最安全措施。预防NSAIDs溃疡的推荐方案无危险因素直接使用NSAIDs中等危险因素年龄65岁，常规检测并根除Hp，可考既往溃疡病史，虑H2RA、黏膜保护剂，不有严重伴随病，一定要常规长程合用PPI合并应用激素或抗凝剂高度危险因素大剂量或联合使用多种NSAIDs常规检测并根除Hp，应用过程中曾发生过溃疡出血常规长程合用PPI新型药物的应用1．一氧化氮释放型NSAID(NO-NSAID)：NO-NSAID是近年来备受关注的另一类新型NSAID，它在传统NSAID上偶联一个能释放NO-的部分。当药物进入体内后，可立即释放出NO和NSAID。NSAID发挥其解热、镇痛、抗炎作用，而NO则通过降低胃黏膜对损伤的敏感性，并与其他胃黏膜保护因子如PG、巯基物质、生长因子等起协同作用，抑制中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌及减少氧自由基生成，从而保持胃黏膜的完整性，减少或阻断传统NSAID对胃肠道的不良反应。2．开发NSAID药物新剂型：NSAlD的肠溶制剂、缓释制剂、控释制剂等新剂型问世，既减少了普通制剂在短时间内大量释放而引起的胃肠刺激症状，又方便了患者服药。但这些剂型在降低胃肠道出血、穿孔等严重不良反应方面并无优势。