I相II相代谢-课件PPT

药物代谢动力学Pharmacokinetics顾景凯药物代谢研究中心*基本概念药效动力学（pharmacodynamics,PD）药理学（pharmacology）药物动力学（pharmacokinetics,PK）机体维持自身平衡homeostasisADME过程吸收 Absorption↓分布→药效 Distribution↓↑代谢 Metabolism↓排泄 Excretion ADME—药物的体内过程药代动力学(Pharmacokinetics)一.药物代谢与药物动力学 药物代谢（DrugMetabolism），即药物的生物转化，是指药物在生物体内发生的有机化学反应，生物转化的产物称为代谢物。药物动力学（Pharmacokinetics）是应用动力学原理研究药物在机体中吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的时间过程，它揭示了机体对药物的处置规律及这些处置对药物疗效和毒性的影响。一.药物代谢与药物动力学一.药物代谢与药物动力学作　　者：曾苏　主编出版社：浙江大学出版社参考资料第1章　导言第2章  药物的一相代谢及其分子酶学第3章  药物的二相代谢及其分子酶学第4章　小肠药物代谢第5章药物代谢酶的诱导与抑制第6章　药物代谢酶的调节第7章　影响药物代谢的因素第8章转运蛋白与药物的第三相代谢第9章药物代谢酶类多态性及其基因组学第10章代谢性药物相互作用第11章　手性药物代谢第12章中药代谢第13章药物代谢的药理与毒理第14章药物代谢实验和技术作　　者：王广基　主编出版社：化学工业出版社内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)Absorption:themovementofadrugfromitssiteofadministrationintothebloodstream.Distribution:theprocessbywhichadrugreachestheorgansandtissuesofthebody.Metabolism:thebiotransformationofthedruginthebody.Excretion:theremovementofadruganditsmetabolitesfromthebody.--Pharmacokinetics排泄(E)代谢(M)分布(D)吸收(A)药物代谢动力学第一节药物代谢动力学*内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)药物的体内转运--Drug’sADME吸收(A)分布(D)代谢(M)排泄(E)第二节药物的体内转运副作用药物蓄积有效性毒性A-药物的吸收--Absorption 药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。 除了动脉和静脉给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。A-药物的吸收--Absorption第二节药物的体内转运*药物口服后经胃肠粘膜及肝脏的代谢作用，使进入循环的药量减少。肝门静脉的作用是主要是将小肠吸收的营养物质运送到肝脏进行解毒，是由静脉到静脉的血管。同时，通过肝门静脉，上、下腔静脉相通。影响药物吸收的因素： 药物制剂因素主要包括药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等。 生理病理因素主要包括病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等。A-药物的吸收--影响因素第二节药物的体内转运*药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述。药物吸收程度通常指生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(firstpasseffect)。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。A-药物的吸收--吸收部位 药物在胃肠道中吸收小肠大肠十二指肠空肠回肠糖、氨基酸和脂肪及大部分药物胆盐和维生素B12水份和盐类药物的主要吸收部位第二节药物的体内转运其他药物吸收部位及相关剂型： 1.口腔(Buccal)粘膜—贴膜剂、贴片剂 2.直肠(Rectal)粘膜—栓剂 3.透皮肤(Transdermal)—软膏、贴皮剂 4.肺部—气雾剂 5.眼部—滴眼液 6.鼻腔粘膜—喷雾剂、滴鼻剂 7.肌肉(Intramuscular)—注射剂 8.皮下部位(Subcutaneous)—注射剂A-药物的吸收--吸收部位第二节药物的体内转运*气雾剂(aerosol)–肺部 下列给药途径中，一般说来，吸收最快的是()，吸收最慢的是()：A.吸入给药B.肌肉注射C.皮下注射D.口服给药E.皮肤给药F.直肠给药想一想第二节药物的体内转运AE静脉注射>腹腔注射>吸入>舌下>直肠>肌肉注射>皮下注射>口服>皮肤D-药物的分布--Distribution药物血液循环脂肪,骨骼,毛发等血流量少的组织D-药物的分布--Distribution第二节药物的体内转运硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。*无论哪种给药途径,药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。分布1、分布（distribution）2、影响药物分布的因素（4）与血浆蛋白的结合率①暂时失活②分子变大③可逆性（5）体内屏障血脑屏障胎盘屏障（2）与组织的亲和力（1）体液的pH值及药物的理化性质（3）局部器官的血流量D-药物的分布第二节药物的体内转运 药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合。 只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄，因此结合型药物起着类似的药库作用。 药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合，也起到药库作用。D-药物的分布--Distribution“储药库”第二节药物的体内转运 药物进入血浆后一部分与血浆蛋白结合，称之为结合型药物，而未结合的药物称之为游离药物。通常结合型与游离型处于动态平衡状态。药物与血浆蛋白结合符合质量作用定律，即： 在实际工作中通常用血浆蛋白结合率来反映药物与血浆蛋白亲和力的大小，即：D-药物的分布--血浆蛋白结合率D:为游离药物浓度P:血浆蛋白浓度PD:结合型药物浓度k1和k2:表示结合常数和解离常数K:平衡时的亲和力常数第二节药物的体内转运脑屏障的生理基础：-神经胶质细胞--脂质屏障-无膜孔的毛细血管壁脑屏障的种类： -血液-脑组织屏障 -血液-脑脊液屏障 -脑脊液-脑组织屏障功能：保护中枢神经系统的化学环境稳定脂溶性药物√水溶性及亲水性药物×D-药物的分布--血脑屏障(BBB)第二节药物的体内转运*血脑屏障(blood-brainbarrier)脑是血流量较大的器官，但药物在脑组织浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。D-药物的分布--胎盘屏障(PB)--胎盘屏障(placentabarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。--由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些。第二节药物的体内转运*胎盘屏障(placentabarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。例如母亲注射磺胺嘧啶2小时后才能与胎儿达到平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。 药物与血浆蛋白结合：A.是疏松和可逆的B.蛋白结合率高的药物在体内消除较快C.有饱和和置换现象D.结合后不能通过毛细血管壁E.结合型的药物及游离型的药物均具有药理活性想一想第二节药物的体内转运M-药物的代谢--Metabolism药物进入机体后主要以两种方式消除： 药物不经任何代谢而直接以原形随粪便和尿液排出体外； 部分药物在体内经代谢后，再以原形和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。 药物代谢反应的两个阶段： Ⅰ相反应——引入官能团，大多脂溶性药物经氧化，还原，水解生成极性基团。 Ⅱ相反应——结合反应，化合物的极性基团或由一相反应生成极性基团与内源物质结合。M-药物的代谢--Metabolism第二节药物的体内转运巴比妥t1/255-75h，原形排泄异戊巴比妥t1/25-6h，代谢物排泄（原形t1/22-5m)*M-药物的代谢--Metabolism第二节药物的体内转运E-药物的排泄--ExcretionE-药物的排泄--Excretion一、肾排泄（renalexcretion） 1．肾小球滤过 2．肾小管的主动分泌 3．肾小管的重吸收二、胆汁排泄（biliaryexcretion）三、粪排泄(fecalexcretion)四、其它途径 乳汁、唾液和泪液、皮肤和毛发第二节药物的体内转运*肾脏排泄药物及代谢产物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过（glomerularfiltration）或／和肾小管主动分泌（activetubulesecretion）进入肾小管腔内，此时，非离子化药物可再透过生物膜由肾小管被动重吸收（passivetubulereabsorption）。肾小球毛细血管的基底膜对分子量小于20000的物质可自由滤过，因此，除了血细胞成分、血浆蛋白及其与之结合的药物等较大分子的物质之外，绝大多数游离型药物和代谢产物都可经肾小球滤过。脂溶性高、极性小、非解离型的药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血。如前所述，药物的被动转运是pH依赖性的（pH-dependent），因而人为改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度。如弱酸性药物phenobarbital中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。经肾小管主动分泌而排泄药物是主动转运的过程，弱酸性药物和弱碱性药物分别由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转运而排泄。如果由同一载体转运药物时，可发生竞争性抑制（competitiveinhibition）现象，如临床应用丙磺舒（probenecid）抑制penicillin和吲哚美辛（indomethacin）等的主动分泌而提高血浓度和效应；而依他尼酸（etacrynicacid）用药时因其抑制尿酸的主动分泌，导致尿酸增多产生痛风（gout）。胆汁排泄肝脏也存在类似肾脏的药物转运系统以主动转运方式将药物和代谢产物从胆汁排泄。P-糖蛋白（p-glycoprotein）载体转运脂溶性药物，而多药耐药相关蛋白2（multidrugresistance-associatedprotein-type2，MRP2）载体主要转运结合型代谢产物和内源性物质。这些载体的基因缺失可导致家族性黄疸或伴肝脂肪化的Dubin-Johnson综合征的发生。由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合转化为代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物，并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环（hepato-enteralcirculation）。肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。人为中止肝肠循环可促使药物排泄速度增加，常用于地高辛（digoxin）等强心药中毒的抢救。肠道排泄经肠道排泄的药物主要是未被吸收的口服药物、随胆汁排泄到肠道的药物和由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物。其他途径排泄许多药物可通过唾液、乳汁、汗液和泪液等排泄，有一定的临床意义。如利用唾液中的药浓度与血药浓度之间良好的相关性，在临床上就可测定唾液中的药浓度来监测血药浓度。又如乳汁的pH值比血液偏酸性，弱碱性药物如morphine等在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。-肾小球滤过-肾小管分沘-肾小管主动再吸收-肾小管被动再吸收-尿中排泻肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔血液血液E-药物的排泄--肾排泄（renalexcretion）肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率FecesexcretionLiverGutPortalveinBileductE-药物的排泄--胆汁排泄(biliaryexcretion)肝肠循环(hepato-enteralcirculation)第二节药物的体内转运*药物可自胆汁排泄，原理与肾排泄相似，但不是药物排泄的主要途径。药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环(hepato-enteralcirculation)。 弱酸性药物阿司匹林过量中毒，为了加速其排泄，应采取的措施是：A.碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收B.碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收C.碱化尿液，使解离度增加，减少肾小管再吸收D.酸化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收想一想第二节药物的体内转运思考是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程？第二节药物的体内转运内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢 生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为I相反应。结合反应称为II相反应。 一般来说，药物先进行I相反应进行转化，如果极性依然较弱，则启动II相反应，但有些药物可直接进行第II相反应。 肝细胞微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如单加氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。 微粒体并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种囊状膜结构，它是由细胞内质网的碎片形成的，因此，微粒体相当于细胞内的内质网部分。*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢1)单加氧酶系:  存在于微粒体中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。 该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作用物上，而另一个氧原子被NADPH还原成水分子。RH+O2 +NADPH+H+ → R-OH+NADP+ +H2O 由于一个氧分子发挥了两种功能，故将单加氧酶系又叫做混合功能氧化酶。又因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为羟化酶。 *加单氧酶系的羟化作用非常广泛，例如维生素D3在肝脏和肾脏经2次羟化后形成活性的1,25-(OH)2-D3，类固醇激素(肾上腺皮质激素、性激素)和胆汁酸的合成都需要羟化过程。应该指出的是，有些致癌活性物质经羟化后失活，但另一些无致癌活性的物质经羟化后会生成有致癌活性的物质，如多环芳烃经羟化后就具有了致癌活性，还需通过其他生物转化形式进行转化灭活。因此，生物转化是转化而不是解毒！药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢2)胺氧化酶系:  此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化胺类药物的氧化脱胺，生成相应醛类。反应通式如下： R-CH2-NH2 +O2 +H2O → R-CHO+NH3 +H2O2 2H2O2 → 2H2O+O2       *胺类物质是由氨基酸脱羧基作用产生的，胺类物质具有生物活性。例如由谷氨酸脱羧产生的γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，在临床上可用于减轻早孕反应；组氨酸脱羧产生的组胺是一种强烈的血管舒张剂，并能增加毛细血管的通透性，创伤性休克和炎症时会引起组胺的释放；色氨酸脱羧后产生的5-羟色胺是一种抑制性神经递质，并对外周血管有刺激收缩的作用；鸟氨酸等脱羧作用后产生的多胺（精脒、精胺）是调节细胞生长物质，在旺盛分裂的癌细胞中多胺含量较高。胺类物质的另一个来源是肠道中的氨基酸经细菌的脱羧基作用产生并被吸收入血，如尸胺、腐胺，这些是有活性的毒性物质。药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢3)醇脱氢酶系和醛脱氢酶系： 分布于肝细胞微粒体和胞液中的醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH），均以NAD+为辅酶，可催化醇类氧化成醛，醛类氧化成酸。*乙醇作为饮料和调味剂广为利用。人类摄入的乙醇可被胃（吸收30%）和小肠上段（吸收70%）迅速吸收。吸收后的乙醇90%~98%在肝脏代谢，其余在肾脏进行代谢。人类血中乙醇的清除速率为100~200mg/h·kg的麻醉（喝酒解乏）、能增强自信心（酒壮英雄胆）、心率加快、皮肤充血（面红耳赤）导致皮温升高（喝酒御寒）、恶心呕吐等生理效应，饮酒过量会导致这些效应放大而使人在意识和行动上失去自我控制。这些作用效果其实并不完全是由乙醇直接导致的，很多是由乙醇脱氢氧化产物乙醛刺激机体产生肾上腺素、去甲肾上腺素等产生的生理反应。　醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH）在人类中存在多态性（同工酶）。ADH为二聚体，有3种亚基αβγ，成人主要是β二聚体，多数白种人是活性较低的β1β1，90%的黄种人是活性较高的β2β2，加之白种人ALDH活性较高，而黄种人约50%的ALDH活性较低，因此黄种人饮酒后能快速生成乙醛，约一半的黄种人乙醛氧化速度较慢，导致黄种人饮酒后乙醛浓度升高。显然，黄种人与白种人在同等条件下更容易导致酒精中毒。长期过量饮酒由于加重肝脏生物转化的负担而影响肝脏功能。Ⅰ相反应类型：药物的I相代谢--phaseIreaction （一）氧化反应a.微粒体酶系催化的反应：C原子氧化,杂原子氧化b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。 （二）还原反应 （三）水解反应 （四）水合反应第三节药物的I相代谢*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。**可编辑利多卡因药物的I相代谢--氧化反应I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应a.微粒体酶系催化的反应第三节药物的I相代谢*局麻和抗心律失常药物利格鲁卡因转化为羟基衍生物戊巴比妥I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢*作用与苯巴比妥相同，为中时作用的巴比妥类催眠药，作用时间可维持3～6小时，显效较快。用作催眠和麻醉前给药，亦可用于治疗癫痫和破伤风的痉挛。苯并芘4,5-环氧化合物I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢*吸烟烟雾和经过多次使用的高温植物油、煮焦的食物、油炸过火的食品都会产生苯并芘。苯并芘（bǐ）是一类具有明显致癌作用的有机化合物。它是由一个苯环和一个芘分子结合而成的多环芳烃类化合物。地西泮药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应*本品为苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。　　1．焦虑症及各种神经官能症。　　2．失眠：尤对焦虑性失眠疗效极佳。　　3．癫痫：可与其它抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。苯丙胺I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢*苯丙胺（Amphetamine）是一种中枢兴奋药（苯乙胺类中枢兴奋药）及抗抑郁症药。因静脉注射具有成瘾性，而被列为毒品（苯丙胺类兴奋剂）。常用其硫酸盐，为白色结晶性粉末；苯丙胺可作为雾化剂吸入，用于解除鼻炎的阻塞症状。副作用有疲乏、抑制、头痛等。反复应用3个月至1年左右即可出现中毒症状。3-甲基吡啶I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢*有强烈刺激性；能麻醉中枢神经系统。对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服可致死。氯丙嗪I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢*氯丙嗪也叫冬眠灵，是第一个抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。从1950年代初氯丙嗪用于治疗精神分裂症和躁狂症开始，进入了精神药理学发展的黄金阶段。对硫磷I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢*主要用途为广谱杀虫剂喷药时，如发现恶心、呕吐、头痛、泻肚、全身软弱无力等中毒初步症状，须立即离开现场，用肥皂水或碱水少洗净身体，到空气流通处休息，同时服用阿托品或解磷毒(PAM)2～3片(0.5～1mg)。严重者应立即送医院急救。如误服应立即催吐，并口服1～2%苏打水洗胃，导泻可用硫酸钠。健康危害：抑制胆碱酯酶活性，造成神经生理功能紊乱。氟烷I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应药物的I相代谢--氧化反应第三节药物的I相代谢*麻醉作用比乙醚强，对粘膜无刺激性，用于全身麻醉及麻醉诱导。麻醉药及辅助用药全身麻醉药吸入麻醉药Ⅰ相反应类型：药物的I相代谢--phaseIreaction （一）氧化反应a.微粒体酶系催化的反应：C原子氧化,杂原子氧化b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。 （二）还原反应 （三）水解反应 （四）水合反应第三节药物的I相代谢*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。药物的I相代谢--还原反应第三节药物的I相代谢 肝细胞微粒体内存在的还原酶，主要有硝基还原酶和偶氮还原酶，能使硝基化合物和偶氮化合物还原生成胺类。 还原反应所需的氢由NADH或NADPH提供。氯霉素可被微粒体酶还原的化合物：含氮化合物硝基化合物环氧化物杂环化合物卤化物 微粒体酶催化的还原反应：*氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。水合氯醛 非微粒体酶催化的还原反应：药物的I相代谢--还原反应第三节药物的I相代谢*Ⅰ相反应类型：药物的I相代谢--phaseIreaction （一）氧化反应a.微粒体酶系催化的反应：C原子氧化,杂原子氧化b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。 （二）还原反应 （三）水解反应 （四）水合反应第三节药物的I相代谢*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。药物的I相代谢--水解反应第三节药物的I相代谢 肝细胞微粒体和胞液中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，可分别催化酯类、酰胺类、肼类或氨基甲酸类化合物的水解。酯的水解：普鲁卡因胺酰胺的水解：单乙氨乙酰二甲苯胺药物的I相代谢--水解反应第三节药物的I相代谢肼类和氨基甲酸类的水解：异烟肼药物的I相代谢--水解反应第三节药物的I相代谢Ⅰ相反应类型：药物的I相代谢--phaseIreaction （一）氧化反应a.微粒体酶系催化的反应：C原子氧化,杂原子氧化b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。 （二）还原反应 （三）水解反应 （四）水合反应第三节药物的I相代谢*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。苯并芘4,5-环氧化合物药物的I相代谢--水合反应第三节药物的I相代谢--特殊的水解反应--环氧化合物容易发生--形成反式临二醇结构内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)II相反应生理意义： 经过Ⅰ相反应,毒物可能带有一些极性基团,如羟基、羧基等；II相反应是在此基础上再引入一个强酸基团,如葡萄糖醛酸、硫酸等。 使有毒化学物某些功能基团失活; 使化合物水溶性增加,很快由肾脏排出,结合反应是一种解毒反应。药物的II相代谢--phaseIIreaction第四节药物的II相代谢*药物的二相反应又称结合反应，包括糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、脂肪酸结合、缩合反应等。一般认为，一相反应使药物产生或去掉一个基团，从而使二相反应得以发生，因此，二相反应应该是真正的解毒途径，它生成药物的非活性形式（也有例外，如吗啡生成的是活性结合物）使之排出体外。有许多药物可同时发生一相和二相代谢，因而不同代谢途径的反应可能会竞争同一底物。另外，也有些药物会经过代谢而被激活。药物的II相代谢--phaseIIreaction 在人及大多数哺乳动物中常见的结合反应类型:第四节药物的II相代谢其中以葡萄糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最为重要，尤以葡萄糖醛酸的结合反应最为普遍！ 葡萄糖醛酸基的供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA），是尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）在UDPG脱氢酶的催化下经两次脱氢生成。 在肝细胞内质网中有葡萄糖醛酸基转移酶，能催化UDPGA分子中的葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子上（如醇、酚、胺、羧基化合物等），生成葡萄糖醛酸苷，使原有活性丧失和使水溶性增加，易从尿和胆汁中排出。药物的II相代谢--葡萄糖醛酸结合反应药物的II相代谢--葡萄糖醛酸结合反应O-葡醛酸苷化（O-glucuronadition）：N-葡醛酸苷化（N-glucuronadition）：S-葡醛酸苷化（S-glucuronadition）：水杨酸磺胺双硫仑第四节药物的II相代谢*(一)葡萄糖醛酸结合这是最常见的也是最重要的一种结合反应。催化此反应的酶为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT),此酶位于内质网,而其供体为尿苷二磷酸-α-葡糖醛酸(UDPGA)。毒物中四类化学基团能与葡萄糖醛酸形成结合物:1.羟基:形成O-葡萄糖醛酸化物2.羰基:形成酯3.氨基:形成N-葡萄糖醛酸化物4.巯基:形成S-葡萄糖醛酸化物药物的II相代谢--乙酰化反应第四节药物的II相代谢 肝细胞液中含有乙酰基转移酶，可催化芳香胺类物质（苯胺、磺胺、异烟肼等）与乙酰基结合，形成乙酰化物。 乙酰基来自乙酰辅酶A。*(四)乙酰化各种芳香族的氨基与乙酰辅酶A作用,生成乙酰衍生物,经N-乙酰转移酶催化而完成乙酰化。药物的II相代谢--硫酸结合反应第四节药物的II相代谢 硫酸的供体是3′-磷酸腺苷5′-磷酰硫酸（又称活性硫酸，PAPS），是由含硫氨基酸经氧化分解产生无机硫酸，然后硫酸和ATP反应生成PAPS。 在硫酸转移酶的催化下，PAPS分子中的硫酸基转移到醇、酚、芳香胺类和固醇类物物质上，生成硫酸酯化合物，使其生物活性降低或灭活。例如雌酮就是与PAPS反应生成雌酮硫酸酯而灭活。*此反应由位于肝、肾和肠等组织的细胞质中的硫酸基转移酶所催化。其活性硫酸供体为3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS),能与硫酸根结合的官能团为酚、脂族醇和芳香胺。药物的II相代谢--甲基化反应第四节药物的II相代谢 少数含有氨基、羟基及巯基的非营养物质可经甲基化而被代谢。甲基结合反应由甲基转移酶催化，这些酶存在于肝细胞微粒体及胞液。 S-腺苷蛋氨酸（SAM）是甲基的供体。 例如去甲肾上腺素经甲基化生成肾上腺素的反应：（SAM）*此反应由甲基转移酶所催化,其甲基供体为S-腺苷蛋氨酸(SAM)。甲基化不是毒物进行生物转化的主要途径,一般甲基化产物的水溶性也不增加。各种酚类(特别是多羟基酚)、硫醇类、胺类及氮杂环化合物都可以进行甲基化反应,某些金属和类金属如铅、汞、砷和硒,在某些情况下也可被甲基化。药物的II相代谢--氨基酸结合反应羧酸类的氨基酸结合反应：第四节药物的II相代谢 有些外源性毒物、药物或内源性代谢物的羧基被激活成酰基辅酶A后，可与氨基酸的氨基结合。 例如苯甲酰甘氨酸的结合反应：*(五)氨基酸结合许多具有羟基的毒物,如苯乙酸、取代苯甲酸和杂环羧酸等,可以与乙酰辅酶A在酰基辅酶A合成酶的作用下,形成酰基辅酶A作为供体,然后在N-乙酰转移酶的作用下,与甘氨酸等α-氨基酸受体结合。如苯甲酸在体内转化为苯甲酰辅酶A后,可以与甘氨酸结合生成马尿酸排出而解毒。 谷胱甘肽-S-转移酶能催化还原型谷胱甘肽（GSH）与一些卤化有机物、环氧化物等结合，降低此类化合物的毒性，对机体起保护作用。 与GSH结合形成的产物，通常在肝内进一步代谢，最后生成硫醚尿酸，从胆汁和尿液排泄。药物的II相代谢--谷胱甘肽(GSH)结合反应硫醚尿酸的形成药物的II相代谢--谷胱甘肽(GSH)结合反应R=环氧化物卤代芳香烃不饱和的脂肪烃第四节药物的II相代谢是否所有的II相代谢反应均使代谢物的极性增加？促进药物排除体外？想一想第二节药物的体内转运内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)人体药物代谢部位示意图肝脏微粒体酶（氧化、结合）肝外微粒体酶（氧化、结合）肝脏非微粒体酶（乙酰化、硫酸化、GSH、水解、氧化/还原、醇/醛脱氢酶）药物代谢部位及代谢酶第五节药物代谢部位及代谢酶一．药物在肝脏的代谢及其代谢酶 肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶； 肝脏中参与药物代谢的几种重要的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶:药物代谢部位及代谢酶--药物的肝脏代谢第五节药物代谢部位及代谢酶 催化药物代谢的酶大部分存在于肝细胞的微粒体部分，部分存在于线粒体和可溶性部分。 亚细胞器示意图:药物代谢部位及代谢酶--药物的肝脏代谢第五节药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶--肝脏中的代谢酶 在肝脏中参与药物代谢的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶中以P450酶最为重要，它是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质； 细胞色素P450是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一，P450,意即一种在450nm处有最大吸收峰的细胞色素（P是Pigment的缩写），主要催化药物的氧化反应； 这种氧化酶从还原型辅酶Ⅱ及细胞色素b5获得两个H+，另外接受两个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水：RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP++H2O 反应既需要氧化剂（分子氧）也需要还原剂（NADPH），因此被命名为“混合功能氧化酶”（mixed-functionoxidases,MFO）； 由于反应没有相应的还原产物，该酶又称为单加氧酶。第五节药物代谢部位及代谢酶 P450酶是一个多功能的酶系可以催化60种以上的代谢反应，它可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶、酯酶等催化代谢反应 对底物的结构特异性不强 可代谢各种类型化学结构的底物，每一种P450酶都有广泛的底物，既能代谢大分子底物，也能代谢小分子的底物 存在明显的种属、性别和年龄的差异 不同种属的P450同工酶的组成不同，因此药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的 具有多型性 每种哺乳动物至少有30种以上的P450酶 具有多态性（polymorphisms） 同一种属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大的差异 具有可诱导和可抑制性药物代谢部位及代谢酶--细胞色素P450酶第五节药物代谢部位及代谢酶 人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶相对比较简单 主要有CYP1A、CYP2A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A。 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4参与了近90%药物的代谢药物代谢部位及代谢酶--细胞色素P450酶第五节药物代谢部位及代谢酶*二.药物的肠代谢 药物在肠中主要形成结合产物 药物的肠代谢（包括Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢）常常导致首关效应，使药物的生物利用度降低 肠粘膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性药物代谢部位及代谢酶--药物的肝外代谢第五节药物代谢部位及代谢酶三.药物的肾代谢药物代谢部位及代谢酶--药物的肝外代谢主要为II相代谢酶第五节药物代谢部位及代谢酶四.药物的肺代谢 P450酶、水解酶、结合酶、单胺氧化酶、黄素单加氧酶等、UGTs和STs 五.药物的脑代谢 P450酶、黄素单加氧酶（FMO）、MAO和酮还原酶；Ⅱ相代谢酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和甲基转移酶 六.药物在其他组织的代谢 血浆、胎盘、皮肤、眼和脾脏药物代谢部位及代谢酶--药物的肝外代谢第五节药物代谢部位及代谢酶问题优化系统暴露差生物利用度低分布清除首过消除吸收分布容积肾脏肝脏血浆胃肠道稳定性物理化学性质膜通透性血脑屏障血浆蛋白结合代谢胆汁pKa溶解度LogP/D转运体CYP450结合1A2,2C9,2C19,2D6,3A4葡萄糖醛酸氨基酸细胞间细胞内区域专一性不稳定性亲和力诱导抑制硫酸??**可编辑***药物口服后经胃肠粘膜及肝脏的代谢作用，使进入循环的药量减少。肝门静脉的作用是主要是将小肠吸收的营养物质运送到肝脏进行解毒，是由静脉到静脉的血管。同时，通过肝门静脉，上、下腔静脉相通。*药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述。药物吸收程度通常指生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(firstpasseffect)。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。*气雾剂(aerosol)–肺部*无论哪种给药途径,药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。*血脑屏障(blood-brainbarrier)脑是血流量较大的器官，但药物在脑组织浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。*胎盘屏障(placentabarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。例如母亲注射磺胺嘧啶2小时后才能与胎儿达到平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。巴比妥t1/255-75h，原形排泄异戊巴比妥t1/25-6h，代谢物排泄（原形t1/22-5m)**肾脏排泄药物及代谢产物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过（glomerularfiltration）或／和肾小管主动分泌（activetubulesecretion）进入肾小管腔内，此时，非离子化药物可再透过生物膜由肾小管被动重吸收（passivetubulereabsorption）。肾小球毛细血管的基底膜对分子量小于20000的物质可自由滤过，因此，除了血细胞成分、血浆蛋白及其与之结合的药物等较大分子的物质之外，绝大多数游离型药物和代谢产物都可经肾小球滤过。脂溶性高、极性小、非解离型的药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血。如前所述，药物的被动转运是pH依赖性的（pH-dependent），因而人为改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度。如弱酸性药物phenobarbital中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。经肾小管主动分泌而排泄药物是主动转运的过程，弱酸性药物和弱碱性药物分别由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转运而排泄。如果由同一载体转运药物时，可发生竞争性抑制（competitiveinhibition）现象，如临床应用丙磺舒（probenecid）抑制penicillin和吲哚美辛（indomethacin）等的主动分泌而提高血浓度和效应；而依他尼酸（etacrynicacid）用药时因其抑制尿酸的主动分泌，导致尿酸增多产生痛风（gout）。胆汁排泄肝脏也存在类似肾脏的药物转运系统以主动转运方式将药物和代谢产物从胆汁排泄。P-糖蛋白（p-glycoprotein）载体转运脂溶性药物，而多药耐药相关蛋白2（multidrugresistance-associatedprotein-type2，MRP2）载体主要转运结合型代谢产物和内源性物质。这些载体的基因缺失可导致家族性黄疸或伴肝脂肪化的Dubin-Johnson综合征的发生。由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合转化为代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物，并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环（hepato-enteralcirculation）。肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。人为中止肝肠循环可促使药物排泄速度增加，常用于地高辛（digoxin）等强心药中毒的抢救。肠道排泄经肠道排泄的药物主要是未被吸收的口服药物、随胆汁排泄到肠道的药物和由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物。其他途径排泄许多药物可通过唾液、乳汁、汗液和泪液等排泄，有一定的临床意义。如利用唾液中的药浓度与血药浓度之间良好的相关性，在临床上就可测定唾液中的药浓度来监测血药浓度。又如乳汁的pH值比血液偏酸性，弱碱性药物如morphine等在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。*药物可自胆汁排泄，原理与肾排泄相似，但不是药物排泄的主要途径。药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环(hepato-enteralcirculation)。*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。*加单氧酶系的羟化作用非常广泛，例如维生素D3在肝脏和肾脏经2次羟化后形成活性的1,25-(OH)2-D3，类固醇激素(肾上腺皮质激素、性激素)和胆汁酸的合成都需要羟化过程。应该指出的是，有些致癌活性物质经羟化后失活，但另一些无致癌活性的物质经羟化后会生成有致癌活性的物质，如多环芳烃经羟化后就具有了致癌活性，还需通过其他生物转化形式进行转化灭活。因此，生物转化是转化而不是解毒！*胺类物质是由氨基酸脱羧基作用产生的，胺类物质具有生物活性。例如由谷氨酸脱羧产生的γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，在临床上可用于减轻早孕反应；组氨酸脱羧产生的组胺是一种强烈的血管舒张剂，并能增加毛细血管的通透性，创伤性休克和炎症时会引起组胺的释放；色氨酸脱羧后产生的5-羟色胺是一种抑制性神经递质，并对外周血管有刺激收缩的作用；鸟氨酸等脱羧作用后产生的多胺（精脒、精胺）是调节细胞生长物质，在旺盛分裂的癌细胞中多胺含量较高。胺类物质的另一个来源是肠道中的氨基酸经细菌的脱羧基作用产生并被吸收入血，如尸胺、腐胺，这些是有活性的毒性物质。*乙醇作为饮料和调味剂广为利用。人类摄入的乙醇可被胃（吸收30%）和小肠上段（吸收70%）迅速吸收。吸收后的乙醇90%~98%在肝脏代谢，其余在肾脏进行代谢。人类血中乙醇的清除速率为100~200mg/h·kg的麻醉（喝酒解乏）、能增强自信心（酒壮英雄胆）、心率加快、皮肤充血（面红耳赤）导致皮温升高（喝酒御寒）、恶心呕吐等生理效应，饮酒过量会导致这些效应放大而使人在意识和行动上失去自我控制。这些作用效果其实并不完全是由乙醇直接导致的，很多是由乙醇脱氢氧化产物乙醛刺激机体产生肾上腺素、去甲肾上腺素等产生的生理反应。　醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH）在人类中存在多态性（同工酶）。ADH为二聚体，有3种亚基αβγ，成人主要是β二聚体，多数白种人是活性较低的β1β1，90%的黄种人是活性较高的β2β2，加之白种人ALDH活性较高，而黄种人约50%的ALDH活性较低，因此黄种人饮酒后能快速生成乙醛，约一半的黄种人乙醛氧化速度较慢，导致黄种人饮酒后乙醛浓度升高。显然，黄种人与白种人在同等条件下更容易导致酒精中毒。长期过量饮酒由于加重肝脏生物转化的负担而影响肝脏功能。*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。*局麻和抗心律失常药物利格鲁卡因转化为羟基衍生物*作用与苯巴比妥相同，为中时作用的巴比妥类催眠药，作用时间可维持3～6小时，显效较快。用作催眠和麻醉前给药，亦可用于治疗癫痫和破伤风的痉挛。*吸烟烟雾和经过多次使用的高温植物油、煮焦的食物、油炸过火的食品都会产生苯并芘。苯并芘（bǐ）是一类具有明显致癌作用的有机化合物。它是由一个苯环和一个芘分子结合而成的多环芳烃类化合物。*本品为苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。　　1．焦虑症及各种神经官能症。　　2．失眠：尤对焦虑性失眠疗效极佳。　　3．癫痫：可与其它抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。*苯丙胺（Amphetamine）是一种中枢兴奋药（苯乙胺类中枢兴奋药）及抗抑郁症药。因静脉注射具有成瘾性，而被列为毒品（苯丙胺类兴奋剂）。常用其硫酸盐，为白色结晶性粉末；苯丙胺可作为雾化剂吸入，用于解除鼻炎的阻塞症状。副作用有疲乏、抑制、头痛等。反复应用3个月至1年左右即可出现中毒症状。*有强烈刺激性；能麻醉中枢神经系统。对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服可致死。*氯丙嗪也叫冬眠灵，是第一个抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。从1950年代初氯丙嗪用于治疗精神分裂症和躁狂症开始，进入了精神药理学发展的黄金阶段。*主要用途为广谱杀虫剂喷药时，如发现恶心、呕吐、头痛、泻肚、全身软弱无力等中毒初步症状，须立即离开现场，用肥皂水或碱水少洗净身体，到空气流通处休息，同时服用阿托品或解磷毒(PAM)2～3片(0.5～1mg)。严重者应立即送医院急救。如误服应立即催吐，并口服1～2%苏打水洗胃，导泻可用硫酸钠。健康危害：抑制胆碱酯酶活性，造成神经生理功能紊乱。*麻醉作用比乙醚强，对粘膜无刺激性，用于全身麻醉及麻醉诱导。麻醉药及辅助用药全身麻醉药吸入麻醉药*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。*氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。**这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。*这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。*药物的二相反应又称结合反应，包括糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、脂肪酸结合、缩合反应等。一般认为，一相反应使药物产生或去掉一个基团，从而使二相反应得以发生，因此，二相反应应该是真正的解毒途径，它生成药物的非活性形式（也有例外，如吗啡生成的是活性结合物）使之排出体外。有许多药物可同时发生一相和二相代谢，因而不同代谢途径的反应可能会竞争同一底物。另外，也有些药物会经过代谢而被激活。*(一)葡萄糖醛酸结合这是最常见的也是最重要的一种结合反应。催化此反应的酶为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT),此酶位于内质网,而其供体为尿苷二磷酸-α-葡糖醛酸(UDPGA)。毒物中四类化学基团能与葡萄糖醛酸形成结合物:1.羟基:形成O-葡萄糖醛酸化物2.羰基:形成酯3.氨基:形成N-葡萄糖醛酸化物4.巯基:形成S-葡萄糖醛酸化物*(四)乙酰化各种芳香族的氨基与乙酰辅酶A作用,生成乙酰衍生物,经N-乙酰转移酶催化而完成乙酰化。*此反应由位于肝、肾和肠等组织的细胞质中的硫酸基转移酶所催化。其活性硫酸供体为3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS),能与硫酸根结合的官能团为酚、脂族醇和芳香胺。*此反应由甲基转移酶所催化,其甲基供体为S-腺苷蛋氨酸(SAM)。甲基化不是毒物进行生物转化的主要途径,一般甲基化产物的水溶性也不增加。各种酚类(特别是多羟基酚)、硫醇类、胺类及氮杂环化合物都可以进行甲基化反应,某些金属和类金属如铅、汞、砷和硒,在某些情况下也可被甲基化。*(五)氨基酸结合许多具有羟基的毒物,如苯乙酸、取代苯甲酸和杂环羧酸等,可以与乙酰辅酶A在酰基辅酶A合成酶的作用下,形成酰基辅酶A作为供体,然后在N-乙酰转移酶的作用下,与甘氨酸等α-氨基酸受体结合。如苯甲酸在体内转化为苯甲酰辅酶A后,可以与甘氨酸结合生成马尿酸排出而解毒。*