张力盐酸吉西他滨立体依据

一、立依据 盐酸吉西他滨（Gemcitabine Hydrochloride）为一新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，由伊莱利利公司研制开发，1995年在南非、瑞典、荷兰和澳大利亚等国获准上市，1996年美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。它属细胞周期特异性抗代谢类药物，作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，还可阻止G1期向S期的进展，目前广泛用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌，此外，吉西他滨还被用于卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌以及消化道癌等方面的治疗。它具有抗癌谱广，作用机理独特，不良反应少，与其它化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点，因而，在癌症治疗的临床应用上具有非常广阔的应有前景。其主要的临床应用在以下几个方面具有很好的表现： 1、 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助化疗改善生存方面在“第二代”含铂类的循证医学中开始出现了阳性的结果，如国际肺癌辅助治疗研究组最近报告[1]，近年来新上市的一些新药（吉西他滨、长春瑞滨等）组成的“第三代”含铂类肺癌化疗方案已经确定能改善进展期NSCLC的一些生存指标，其中，吉西他滨/顺铂方案与传统方案相比，疾病进展时间延长，直接改善了病人的无症状生存期和生活质量。因此，吉西他滨与铂类联合的方案是当今欧美最广泛的非小细胞肺癌的一线标准方案。 2、 胰腺癌 胰腺癌是早期诊断困难和预后最差的肿瘤之一，有80％的病人就诊时已属晚期，以往没有理想治疗药物，但是，近期临床试验表明，吉西他滨在改善临床症状、提高生存质量和延长生存期等方面明显优于5-Fu，并于1996年被FDA批准作为治疗胰腺癌的第一线用药，成为30年来第一个取代5-Fu治疗胰腺癌的金标准。Kanat[2]等的单中心II期临床研究以吉西他滨加5-Fu联合用药治疗进展期胰腺癌。临床获益率33％。Xiong[3]等的多中心II期临床研究以吉西他滨与单抗Celuximab联合治疗进展期胰腺癌，临床获益率可达75.6%. 3、 乳腺癌 乳腺癌术后辅助化疗方案已经由含蒽环类过渡到紫杉类，因此进展期乳腺癌的二、三线治疗成为新的课题。吉西他滨单药或联合用药治疗进展期乳腺癌疗效确切，单药治疗的总有效率为18－42％，联合用药的总有效率可达22－92％。O’Shaughnessg[4]等在2003年ASCO会上报告的III期临床试验证实吉西他滨联合泰素对进展期乳腺癌的治疗优于泰素。 吉西他滨是由美国伊莱利利公司研究开发成功的新一代抗癌药，于1984年在美国申请了专利，1985年在中国也提出了专利申请。然而当时我国法律并不保护药品专利，药品提出专利保护申请后只能得到行政保护。直到1993年，我国才开始保护药品专利。1993年，伊莱利利公司再次向我国申请吉西他滨的制备专利并获批准，该专利制备方法详细、具体。随后，1995年伊莱利利公司又申请了吉西他滨关键步骤水解脱保护的中国专利CN1047177。2001年，伊莱利利公司以侵犯吉西他滨专利为由将连云港豪森等公司告上法庭，其侵权纷争已长达四年之久。2004年，伊莱利利公司以侵犯旗下的抗肿瘤药物吉西他滨(商品名健择)专利为由，又将黑龙江哈尔滨誉衡药业告上法庭，目前仍然在审理之中。从目前文献或专利所报道的制备方法分析来看，该专利所披露的技术路线比较合理，如果吉西他滨制备技术要批量规模生产而且做到成本控制在较低水平，其他企业在生产中所采用的技术就很难绕过该专利，除非研究开发出拥有自主知识产权的更先进的工艺技术。所以，该项目的研究具有非常重要的战略和现实意义。 目前，该产品的制备技术都是完全采用化学全合成的技术路线，步骤多、收率低、成本高、环境污染大等缺点，特别是立体选择性差，通过化学法连接核糖与碱基的反应几乎没有立体选择性，有一半以上的异构体成为杂质而废弃，从而造成很大的浪费，同时也将带来很大的环境污染的压力，因而，设计并开发成功更先进更环保的工艺技术很有必要。 综上所述，盐酸吉西他滨已在世界范围内广泛使用，因其疗效肯定、副作用小等优点得到广大临床医生的认可，并被美国FDA批准为非小细胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌的一线化疗药。除此之外，盐酸吉西他滨还在许多实体瘤的治疗中也取得可喜的疗效，例如：Palou J.等[5]、Hsu C等[6]和Correale P等[7]临床研究表明盐酸吉西他滨还对膀胱癌、肝胆系统肿瘤和肠癌等都具有显著疗效。由此可见，该品种在抗肿瘤药领域具有很大的市场潜力，据报道，2005年伊莱利利全球销售额已达13.34亿美元。在我国，目前市场上该产品的销售仍然由伊莱利利公司的“健择”所主导，占据了绝大部分市场份额。国产盐酸吉西他滨制剂产品尽管在1999年就已上市销售，但至今表现平平，其中根本的原因主要还是受伊莱利利专利的严重制约，随着我国知识产权的越来越完善，单凭简单的仿制一定会造成被动的局面，只有主动创新，拥有真正有价值的自主知识产权或专有技术，才能在激烈的市场竞争中取得有利地位。目前，该产品的制备技术都是采用化学全合成的技术路线，存在诸多缺陷，若能将酶催化技术与有机合成技术紧密的结合在一起，发挥出各自优势并且实现产业化，开发出具有自主知识产权的专有技术，这不仅能使得我国该产品在国内的市场竞争中摆脱被动局面，为广大患者提供质优价廉的产品，而且可以凭借技术优势走出国门开拓国际市场，为北京的生物工程技术和医药产业的发展作出应有的贡献。 参 考 文 献 [1] IALT(The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group). J Med, 2004,350: 351-360 [2] Kanat, et al. Tumori, 2004,90(2): 192-195 [3] Xiong HQ, et al. J Clin Oncol, 2004,22(13): 2610-2616 [4] O’Shaughnessy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, Abst#25: 7 [5] Palou J, et al. J Urol, 2004,172(2): 485-488 [6] Hsu C, et al. Br J Cancer, 2004, 90(9): 1715-1719 [7] Correale P, et al. J Chemother, 2004, 16(2): 206-210 2.4拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析 该产品的合成方法不多，有关文献报道主要有Hertel, L.W.等J. Org.Chem, 1988, 53(11), 2406-2409和Chou, T.S.等Synthesis, 1992, (6), 565-70； CN 1724553A； CN 1442420A等。这些方法都是从关键中间体2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖衍生物开始，通过化学方法接上胞嘧啶后，再经水解、异构体分离、成盐等步骤，主要合成路线如下： 技术路线一 [1][2] 技术路线二[3] 技术路线三[4] 技术路线一，由于其工艺路线设计较为合理，反应条件温和，收率较好，比较适合于工业化规模生产，所以，目前在实际生产中多采用该路线。但是以上技术路线均存在工艺繁琐、立体选择性差、总体收率低、成本高、污染严重。