null药理学--pharmacology药理学--pharmacologynull本讲内容1.药物剂量与效应关系….40分钟
2.药物与受体…………….40分钟
3.影响药物的因素……….40分钟
第二节 药物剂量与效应关系
(Dose-effect relationship) 第二节 药物剂量与效应关系
(Dose-effect relationship) 2.1 量效关系
药理效应与剂量在一定范围内呈一定的关系。
2.2 量效曲线(dose-effect curve)
描述药物剂量与效应关系曲线的图形。
斜率代
药效的剧烈或温和程度。曲线在16%-84%区间大致呈直线,直线与横坐标夹角的正切值称为斜率。斜率大,药量小的变化,引起效应的明显变化。
分为量反应曲线和质反应曲线。纵坐标:药理效应的强度横坐标:药物剂量或浓度。nullA:剂量或浓度表示药量;B:对数剂量或对数浓度表示药量;
E:效应强度(E/Emax); C:药物浓度图2-1 药物效应量效关系图直方双曲线S型曲线量反应:效应强弱呈连续性量的变化。
例子:血压升降。null钟型曲线直方双曲线质反应:药理效应呈反应性质的变化。以阳性和阴性、全或无的方式表现。
例子:存活或死亡、惊厥或不惊厥。null2.半数有效量2.3 量效曲线上应掌握的药理学基本概念1、最小有效量(浓度)或阈剂量3.null1.最小有效量(minimal effective dose)
最小有效浓度(minimal effective concentration)
阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration)
指能够引起效应或阳性反应的最小浓度。
2.半数有效量(50% effective dose, ED50)
指能够引起50%效应或阳性反应的浓度。
3.半数致死量(50% lethal dose, LD50)
指能够引起50%死亡反应的浓度。4.最大效应(maximal effect,Emax)
指当药物效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度,效应也不再继续增强,这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy) 反映药物的内在活性:内在活性(intrinsic actityiv):
指药物与受体结合后产生效应的能力。用α表示,0 α 1null5.效价强度(potency):
指能够引起等效反应的相对浓度或剂量。
一般以引起50%效应为参考指标。
反映药物与受体的亲和力
意义:用于作用性质相同的药物之间的比较。
值越大,药物产生效应的能力越差,亲和力小。
值越小,药物强度越大,亲和力高。
亲和力(affinity):药物与受体结合的能力 null效价强度最大效应结论:最大效应高,效价强度不一定强
(见图3-2)思考:最大效应高,效价强度是不是一定就高?null4、效价强度(potency)
能引起等效反应(一般为50%效应量)的相对量或浓度,其值越小强度越大。null质反应(quantal response, all-or-non response)
药理效应用全或无、阳性或阴性表示
质反应的量效曲线
横:lgD,纵:反应频数→常态曲线
横:lgD,纵:反应率→对称S型曲线
质反应S型曲线可测LD50及ED50
null效应强度药物浓度100%50%0ED99
ED95如果效应为死亡,LD5
LD1半数有效量(ED50)
引起50%动物出现阳性反应的药物剂量,如果效应为死亡,则为LD50几个特定位点null 1、 LD50:大,毒性小
2、治疗指数(thearpeutic index,TI) : LD50/ED50, 表示药物安全性的大小 安全性评价指标意义:反应药物的安全性。大相对安全. 是不是完全依赖此指标来评价?
当量效曲线与毒性曲线有重叠时,TI不能完全反应药物的安全性。null
3、安全范围:ED95~LD5的距离
4、 安全系数:LD1/ED99
特例:青霉素的过敏性休克。null5、治疗窗(Therapeutic Window)
产生治疗效应的药物浓度范围
(MEC-MTC)
适应多数人,少数可有毒性或无效。药物作用机制
药物通过下列方式发挥作用(因药物而异)药物作用机制
药物通过下列方式发挥作用(因药物而异)非特异性药物:理化性质有关 高渗糖脱水, 硫酸镁导泻
特异性药物:化学结构有关,作用于蛋白靶点
1. 激动或拮抗受体:胰岛素,阿托品,肾上腺素,吗啡
2. 影响递质释放或激素分泌:麻黄碱,
3. 影响自体活性物质:阿司匹林
4. 影响酶的活性:磺胺,AChE
5. 影响离子通道:局麻药,心律失常药
6.影响免疫功能:免疫增强剂,免疫抑制剂
7.影响核酸代谢:抗肿瘤药,喹诺酮类抗生素.第三节 药物和受体-Drug and receptor第三节 药物和受体-Drug and receptor1、受体理论的发展
1878年 Langley 阿托品和毛果芸香碱可拮抗猫唾液分泌→ 与药物结合的物质
1905年 烟碱与箭毒 接受物质(receptive substance)
1908年 Ehrlich receptor 受体、配体→“锁与钥匙”
占领学说、速率学说、二态模型学说
1948年 Ahlquist 提出α、β受体假说
1972年 Sutherland cAMP 第二信使学说
近20年,受体的纯化及分子的克隆,大量受体结构被阐明。nullJ .N. Langley(1905)最早提出受体学说。
最早发现的N型乙酰胆碱受体就是由α×2、β、γ、δ5
个亚单位组成的钠离子通道,在α亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点。nullAny [large] molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect内源性配体 Receptor 药物2 受体的概念
受体(Receptor):存在于胞膜、胞浆、细胞核的,能够识别并可选择性结合特异性配体的生物大分子。。
配体(ligand):与受体特异性结合的生物活性物质称为配体。受体都有内源性配体。null受体的特点:
灵敏性:低浓度----显著效应
特异性:配体-------受体
饱和性:受体数目一定,同类配体竞争。
可逆性:与配体的复合物可解离
多样性:不同亚型,分布在不同组织,不同
功能。
如:M受体在不同组织中分布,功能也不同。
瞳孔缩小,平滑肌收缩,腺体分泌。
三 受体与药物的相互作用三 受体与药物的相互作用(一). 占领学说 :
Clark 1937认为药物作用的强度与药物占领受体数量成正比
缺点:1、不能解释拮抗剂占领受体后不产生效应 2、 某些药产生最大效应后尚有大部分受体未被占用1954年修正了占领学说:药物与受体的结合程度决定于亲和力;产生效应的能力决定于内在活性速率学说 药物效应与其占领受体的速率呈正比,即药物分子与受体碰撞的频率。
二态模型学说 受体构象为 R*和 R。药物与受体结合取决于亲和力。激动药,拮抗药。null
3.2 药物受体反应动力学
D+R DR E(质量作用定律)
[RT]=[R]+[DR]
代入k1k2受体相对结合量([DR] / RT)决定效应的相对强弱(E/Emax)null E DR D
Emax RT KD+D ==KD值为引起50%最大效应时药物的摩尔浓度,表示药物与受体亲和力的大小。
单位是(浓度单位 mol/L)D = 0 效应为0D > > KD DR / RT = 100%,达最大效应 DR / RT = 50% 即EC50时,KD = D 意义:与药物和受体亲和力成反比。KD越大, 亲和力越小。null药物与受体结合的能力,用KD 、pD2来表示。
KD 平衡解离常数
有单位:摩尔
KD与亲和力成反比
pD2 亲和力指数,是指KD的负对数值
pD2 = - ㏒KD
与亲和力成正比亲和力 (Affinity)null100% 0内在活性 (Intrinsic activity, )是指药物与受体结合时产生效应的能力,用 α ( 0≤α≤1 )表示。null思考:
1.A、B两种药物,与相同量的受体结合,结合能力一
样,产生药物效应是否一样??
2. A/B两种药物,产生相同效应,与受体结合能力是
否一样??nullnull激动药(Agonist)
= 100%
部分激动药 (Partial agonist)
0% < < 100%
拮抗药 (Antagonist)
= 0% 四、作用于受体的药物分类竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 既有亲和力又有内在活性的药物,结合并激动受体而产生效应。null完全激动药(full agonist) :
亲和力,内在活性()=1,E大
部分激动药(partial agonist):
亲和力,内在活性 0<<1,E不大【特点】
KD值不小, 0<<100%,具有激动药和拮抗药的双重特性。
单用表现激动作用
与完全激动药合用,可拮抗激动药部分效应null拮抗药(antagonist):
有较强的亲和力,而无内在活性(α= 0)的药物。
少数特殊,有微弱内在活性,如吲哚洛尔。
分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药null竞争性拮抗药:competitive antagonist①可逆性地与激动剂竞争同一受体,其效应决定于两者的浓度和亲和力。
② 当有竞争性拮抗药时,激动药的量效曲线平行右移,Emax不变。null 定义:当有一定浓度的拮抗药存在时,激动剂增加2倍时才能达到原来效应,此时拮抗药摩尔浓度的负对数值即拮抗参数,pA2 = -log[I]
拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) 意义
①反映拮抗药的拮抗强度,pA2越大,拮抗作用越强
②判断激动药的性质。如两种激动药被同一种拮抗药拮抗,且二者PA2相近,说明两药是激动同一受体。例子:以PA2为例,A药:10mol/l,B药100mol/l
A药的PA2为-1,B药PA2为-2,因此A药拮抗性强。非竞争性拮抗药 non- competitive :
①与受体发生不可逆性结合
②当有非竞争性拮抗药时,亲和力和内在活性均降低,激动药的量效曲线右下移,Emax降低;即虽然增加激动药浓度,也可能达不到原有效应。非竞争性拮抗药 non- competitive :
①与受体发生不可逆性结合
②当有非竞争性拮抗药时,亲和力和内在活性均降低,激动药的量效曲线右下移,Emax降低;即虽然增加激动药浓度,也可能达不到原有效应。null10050lgKDlogCE(%)10050xyza
b
clogCE(%)非竞争性拮抗
(曲线右下移)竞争性拮抗
(平行右移)null竞争性拮抗药非竞争性拮抗药问:同一拮抗药,PA2相同,加入高浓度和低浓度的效应
怎样改变?null5.根据跨膜信息传递机制对受体的分类
G-蛋白偶联受体
门控离子通道受体
具有酶活性的受体
细胞内受体
细胞因子受体
其他酶类受体null6 细胞内信号转导
第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子(包括白细胞介素和生长因子两大类)等细胞外信使物质。
第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DG)以及Ca2+。
第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质,包括生长因子、转化因子等。参与基因调控,细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。 7 受体的调节7 受体的调节 遗传获得的固有蛋白,不是不变的,受生理、药理因素影响
1.受体脱敏 receptor desensitization
激动药特异性脱敏
激动药非特异性脱敏
2.受体增敏 receptor hypersensitization
受体脱敏或增敏仅涉及受体密度改变:
受体数目的下调 down regulation
受体数目的上调 up regulation维持机体内环境稳定null脱敏(desensitization)或向下调节 (down-regulation) : 受体长期反复与激动药接触,产生的对激动药的敏感性(反应性)降低或受体数目减少。非特异性脱敏:对某类激动药 脱敏后,对其它
受体激动药 也反应性下降 特异性脱敏:仅对某类激动药 脱敏
增敏(hypersensitization)或向上调节 (up-regulation):受体长期反复与拮抗药接触,产生的对药物的敏感性升高或受体数目增加。 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象 SummarySummary药物的基本作用,重点是治疗作用和不良反应的类型及其概念。
剂量效应关系及特定位点,重点是量效曲线及效价强度、效能、ED50、LD50、治疗指数的概念。 药物效价、效能和安全性的比较。
药物与受体,重点是KD、 PD2、内在活性、PA2的概念、意义。药物与受体亲和力、内在活性比较。作用于受体的药物分类及竞争性和非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响。null机体对药物反应的变化
耐受性 (tolerance):连续用药后机体对药物的反应强度递减。在短时内发生的称为快速耐受性 (tachyphylaxis)
第四章第七节特点:停药后可消失,连续用后又出现。
快速耐受性:指在应用几次药物后快速产生耐受性的现象。
交叉耐受性:指对一种药物产生耐受性后,对同一类药物也产生耐受性
分为完全交叉耐受和不完全交叉耐受。null耐药性(drug resistance):是指病原体或肿瘤细胞对反复多次使用的化疗药物敏感性降低的现象。
交叉耐药性:指对一种药物产生耐药性后,对同一类药物也产生耐药性分为完全交叉耐药和不完全交叉耐药。null 药物依赖性(dependence)
精神依赖性:曾称习惯性(habituation) ,连续用药后病人对药物产生精神上的依赖。
躯体依赖性:也称成瘾性(addiction) ,用药后会产生欣快感,一旦停药合出现严重的生理机能的紊乱(戒断症状,abstinence syndrome) 。null