101例艾滋病合并马尔尼菲青霉病的临床研究

© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ·论著· 101 例艾滋病合并马尔尼菲青霉病的临床研究 李凌华 ,唐小平 ,蔡卫平 (广州市第八人民医院 ,广东　广州　510060) 摘要 :目的 　探讨艾滋病合并马尔尼菲青霉病的流行病学、临床特点及治疗。方法 　回顾性 2003 年 1 月至 2006 年 12 月 ,广州市第八人民医院收治的 101 例确诊为艾滋病合并马尔尼菲青霉病患者的资料。结果 　 艾滋病合并马尔尼菲青霉菌感染病例近年来逐年增加 ,呈多部位播散感染 ;临床表现以发热、贫血、消瘦、咳嗽、咳 痰、皮疹、脾大为主 ,外周血 CD +4 淋巴细胞计数多数 (91109 %) < 50 个/μl ;特征型皮疹具有一定诊断意义 ,皮肤活 检、血培养、骨髓培养阳性率高 ;应用伊曲康唑和两性霉素 B 疗效较好 ,长时间二级预防联合高效抗逆转录病毒治 疗可降低复发率。结论 　马尔尼菲青霉菌已成为广东地区艾滋病机会性感染的主要病原之一 ,临床表现无特异 性 ,主要发生于 CD +4 淋巴细胞计数 < 50 个/μl 的患者 ,确诊需多部位取材培养或活检 ,治疗推荐使用伊曲康唑、两 性霉素 B。 关键词 :艾滋病 ;马尔尼菲青霉病 中图分类号 :R 512191 　　文献标志码 :A 　　文章编号 :1672 - 5662 (2008) 01 - 0012 - 04 A clinical study on 101 AIDS cases complicated with Penicilliosis Marneffei 　L I L ing2hua , TA N G Xiao2ping , CA I Wei2ping1 ( Guangz hou No18 People’s Hospital , Guangdong , Guangz hou 510060 , China) Abstract :Objective 　To explore the epidemiological and clinical features of Penicillium Marneffei ( PM) infection in AIDS patients and therapeutic regimens for them1Methods 　One hundred and one AIDS cases complicated with Penicillio2 sis Marneffei ( PSM) admitted between January 2003 and December 2006 were retrospectively analyzed1Results 　The number of AIDS cases complicated with PM has been increasing in recent years1PM infection mostly involved multiple or2 gans with clinical manifestations including fever , anemia , weight loss , cough , expectoration , skin rashes and splenomegaly1Most patients had CD +4 lymphocyte counts in peripheral blood less than 50 cells/ ul (91109 %) 1Specific skin rashes were helpful for diagnosing PM1PM was isolated most frequently from skin biopsies ,blood and bone marrow cul2 tures1Itraconazole and Amphotericin B were effective for the treatment1Secondary prophylaxis associated with HAART could reduce relapsing rate1Conclusions 　PM has become one of the primary pathogens causing opportunistic infections in AIDS patients in Guangdong areas1Clinical manifestations of PM are not specific1It mostly occurs in patients with CD +4 accounts less than 50 cells/ ul1Diagnosis of PM relies on cultures from multiple specimens or the finding of the pathogenic fungus from the bioptic tissues1Itraconazole and Amphotericin B are recommended to treat PM1 Key words :AIDS(Acquired Immunodeficiency Syndrome) ; Penicilliosis Marneffei 收稿日期 :2007 - 07 - 27 ; 修回日期 :2007 - 09 - 17 基金项目 :广州市重大科技攻关项目 (2006Z1 - E0091) ;广州市 医药卫生科技重点项目 (2005 - Zdi - 04) 作者简介 :李凌华 (1974 - ) ,女 ,广东省梅州市人 ,副主任医师 ,在 读硕士 ,从事艾滋病临床研究。 通讯作者 :唐小平 ,Email :xtang @21cn1com。　　马尔尼菲青霉菌 ( Penicilli um M arnef f ei , PM)是迄今发现少数能使人类致病的青霉菌之一 ,主要感染免疫功能缺陷人群 ,尤其艾滋病 (AIDS) 病人 ,引起马尔尼菲青霉病 ( Penicilliosis Marneffei ,PSM) 。在泰国北部艾滋病 (AIDS) 病人中 , PSM 是仅次于结核与新型隐球菌脑膜炎的第三大机会性感染性疾病[1 ] 。我国广东省由于气候潮湿温热 ,是该病的高发地区 , 近年来发病率呈现逐年上升趋势。现对广州市第八医院收治的 101 例 AIDS 合并 PSM 患者的临床资料进行回顾性分析 ,研究其流行病学和临床特点 ,并初步探讨有效、安全的治疗方案。1 　对象与方法111 　研究对象 　2003 年 1 月 - 2006 年 12 月确诊为AIDS 合并 PSM 的 101 名患者。112 　诊断 　AIDS 诊断和临床分期符合 2006 年中华医学会感染病学分会艾滋病学组制订的艾滋病诊疗指南 ,所有病例均经过广东省或患者籍贯所在省的疾病预防控制中心 (CDC) 确证为 HIV 感染。PSM 21 中国艾滋病性病　2008 年 2 月第 14 卷第 1 期　　Chin J AIDS STD 　Vol114 No11 Feb. 2008 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 诊断以真菌培养或组织病理发现 PM 为金标准[2 ] 。 113 　研究方法 　回顾性分析 101 例患者的临床表 现、血常规、外周血 T 淋巴细胞计数、肝功能、胸部影 像学改变、PM 实验室检查、治疗方案和转归情况。 无菌条件下取骨髓、血液、支气管肺泡灌洗液或皮肤 组织等标本 ,接种于肉汤及液体沙保罗中增菌 ,72 小 时见黑色颗粒状沉淀生长 ,转种沙氏培养基 ,分别置 于 25 ℃和 37 ℃孵育 ,观察两种温度下菌落形态、产色 素情况 ,并取部分菌落置高倍镜下观察孢子和菌丝形 态进行鉴定[3 ] 。活检组织包括骨髓、肝脏、肺脏、肾 脏及皮损组织等 ,以 10 %福尔马林液固定 ,石蜡包埋 切片 ,苏木精伊红及六氨银染色后镜检。采用 NC2 CL S 推荐的浓度梯度法 ( E2test) ,测试两性霉素 B、氟 康唑、5 氟胞嘧啶、伊曲康唑 4 种抗真菌药对 PM 酵 母相和菌丝相的体外敏感性。外周血 T 淋巴细胞计 数采用美国 BD 公司提供的三色荧光标记单克隆抗 体和 Coulter Epics XL 流式细胞仪检测。 2 　结果 211 　流行病学特点　广东八院自 2002 年 11 月发现 首例 AIDS 合并 PSM 患者以来 ,病例数逐年增加 , 2003 年 11 例 ,2004 年 18 例 ,2005 年 23 例 ,2006 年 49 例。101 例 HIV 感染中 ,男性 76 例 ,女性 25 例 , 平均年龄 3519 岁 (3～65 岁) ,以中青年为主。性接 触感染 46 例 ,静脉吸毒感染 22 例 ,输血或血制品感 染 15 例 ,不详 10 例 ,混合感染 (静脉吸毒 + 性接触) 8 例。广东本土 77 例 ,广西 7 例 ,江西 6 例 ,河南 5 例 , 湖南、贵州、浙江、天津、山东及牙买加各 1 例。除江 西籍 2 例和湖南籍 1 例患者发病前从未到过广东、广 西或云南等 PSM 流行地区外 ,其他患者均在广东居 住超过 1 年。 212 　临床表现　所有患者均有发热 (100 %) ,热型多 为弛张热或不热 ,伴畏寒 ,无寒战。呼吸道与消 化道 症 状 体 征 多 数 轻 微 , 表 现 为 咳 嗽 78 例 ( 77122 %) 、咳 痰 64 例 ( 63137 %) 、气 促 20 例 ( 19180 %) 、纳 差 62 例 ( 61139 %) 、腹 泻 29 例 (28171 %) 、腹痛 22 例 (21178 %) 。多数患者消瘦明 显 ,体重下降 ≥5kg 者 71 例 (70130 %) 。体格检查可 见 71 例 (70130 %) 有贫血貌 , 56 例 ( 55145 %) 有皮 疹 ,35 例 (34165 %) 浅表淋巴结肿大 (以下颌、颈部、 锁骨 上、腹 股 沟 等 部 位 为 多 见 ) , 肝 大 40 例 (39160 %) ,脾大 56 例 (55145 %) ,腹水征阳性 9 例 (8191 %) 。皮疹具有特征性 :多出现在面部、躯干、四 肢 ,形态多样 ,初为斑丘疹或疱疹 ,之后中央逐渐坏死 结痂形成脐凹状 ,疹间皮肤正常 ,伴轻度瘙痒 ,严重者 上颚、咽喉部黏膜可出现白色或黄色绿豆～黄豆大小 疱疹 ,部分融合 ,疼痛明显 ,影响吞咽。胸片或胸部 CT 发现肺部病变 77 例 (76124 %) ,其中表现为肺野 斑片状或斑点状浸润阴影 38 例 ,双肺弥漫粟粒样结 节改变 19 例 ,肺间质样改变 20 例。肺外病变 38 例 : 肺门或纵隔淋巴结肿大 21 例 ,胸腔积液 17 例。 213 　实验室检查 　血常规示 : 51 例 (50150 %) 外周 血白细胞计数 < 3 ×109/ L ,12 例 (11188 %) > 10 × 109/ L ;61 例 (60140 %)淋巴细胞 < 018 ×109/ L ;71 例 (70130 %)血红蛋白 < 110g/ L ,其中 41 例 < 90g/ L ; 18 例 (17182 %) 血小板 < 100 ×109/ L 。全部病例的 CD +4 淋巴细胞计数 < 200 个/μl ,其中 3 例 (2197 %) 101～200 个/μl ,6 例 (5194 %) 50～100 个/μl ,92 例 (91109 %) < 50 个/μl。60 例 (59141 %) 血清谷丙转 氨酶高于正常 (40U/ L ) ,其中轻度升高 (41～120U/ L) 47 例 , > 120U/ L 者 13 例。7 例 (6193 %) 总胆红 素升高 ,但均小于正常值 2 倍。70 例 (69131 %) 白蛋 白低于正常 ( 35g/ L ) ,其中 66 例 < 30g/ L ,最低值 11g/ L 。 214 　PM 实验室检查 　入院时根据患者病情 ,收集 多个部位标本进行真菌涂片、培养或行组织活检病理 学检查。全部病例的血培养和/ 或骨髓培养均可发现 PM ,为播散型 PSM ,70 例 (69131 %)侵犯 2 个或 2 个 以上脏器 ,包括血液、骨髓、肺脏、肝脏、腹水及皮肤 等。各类标本 PM 检出结果见表 1。对检出的 PM 进行体外抗菌活性检测 ,发现对伊曲康唑最敏感 ,两 性霉素 B、酮康唑次之 ,氟康唑、5 氟胞嘧啶敏感性一 般。 表 1 　各类标本检出 PM 结果 收集标本部位 受检标本数 PM 阳性例数 ( %) 骨髓培养 99 70 (70171) 血培养 101 71 (70130) 肺泡灌洗液培养 26 14 (53185) 肺组织活检 30 16 (53133) 痰培养 67 1 (1149) 皮肤分泌物培养 13 5 (38146) 皮肤活检 6 5 (83133) 腹水培养 9 2 (22122) 关节腔液培养 2 1 (50100) 肝组织活检 14 4 (28157) 215 　治疗及转归 　本组病例除 2 例患者入院 24 小 时内即死亡外 ,其余均接受抗真菌治疗。其中 59 例 采用两性霉素B 静脉滴注 ,首日 5mg ,每日增加 5mg , 直至 016～017mg/ (kg·d)的治疗量 ,治疗前予地塞米 31中国艾滋病性病　2008 年 2 月第 14 卷第 1 期　　Chin J AIDS STD 　Vol114 No11 Feb. 2008 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 松 3～5mg 静脉推注 ,疗程约 6 周 ,随后改为口服伊 曲康唑 ( 200mg/ d) 维持治疗。34 例采用氟康唑 400mg/ d 静脉滴注 6 - 8 周 ,后改为口服伊曲康唑 (200mg/ d)维持治疗。6 例应用伊曲康唑序贯治疗 : 先予伊曲康唑注射液 200mg 静脉滴注 (每日 2 次) 2 天 ,然后改为每日 1 次 ,共用 7 天后改为口服 (200mg 每天 2 次) ,疗程约 8 周。维持治疗时进行联合高效 抗逆转录病毒治疗 ( HAART) ,直至 CD +4 淋巴细胞计 数上升 ≥200 个/μl。 共 43 例患者治疗 6 - 12 周后症状、体征消失 ,胸 片示肺部炎症吸收 ,复查血液、骨髓培养阴性 ,随访 6 个月以上未见复发。26 例治疗 2 - 4 周病情好转出 院 ,12 例治疗 2 - 8 周病情无改善或恶化自动出院 , 出院后失访。18 例于治疗 1 - 8 周后死亡。总治愈 率 42157 % (43/ 101) ,死亡率 19180 % (20/ 101) 。三 种不同治疗方案转归情况见表 2。 表 2 　不同治疗方案的转归情况 治疗方案 例数 治愈数 ( %) 好转数 ( %) 未愈数 ( %) 死亡数 ( %) 两性霉素 B + 　伊曲康唑 　 59 　 32 (54124) 　13 (22103) 　4 ( 6178) 　10 (16195) 氟康唑 + 　伊曲康唑 　 34 　 8 (23153) 　12 (35129) 　8 (23153) 　6 (17165) 伊曲康唑 6 3 (50100) 1 (16167) 0 ( 0100) 2 (33133) 3 　讨论 马尔尼菲青霉菌是一种高致病性条件性真菌 ,马 尔尼菲青霉病多发于东南亚及中国南部等气候温热 潮湿地区 ,免疫力低下者为易感人群。自 1973 年第 一例淋巴瘤患者发生播散型 PSM 后 ,世界各地报道 不断增加 ,至今有将近 1 400 例的病例 ,其中 85 %发生于 AIDS 病人 ,已成为 AIDS 的临床诊断指 征之一[2 ] 。近年来 ,广东每年的 PSM 病例数增长迅 速 ,2006 年本院住院的 AIDS 病人 (247 例) 中 , PSM 发病率为 19184 % ,较 2003 年 (11/ 106 ,10138 %) 明 显增加。PM 已成为广东地区 AIDS 病人机会性感染 的主要病原之一 ,应引起临床医生高度重视。同时 , PSM 发病地区呈现由南向北扩展趋势 ,北京、上海及 四川等地均有散在病例报道[4 ] ,本组病例中也有部 分来自广东本土之外。国内外研究者[5 ]认为 ,PM 可 经过竹鼠分泌排泄物经水流污染土壤 ,人通过皮肤外 伤、消化道和呼吸道而感染该菌 ,并在免疫功能低下 时发病。但本组 2 例江西籍和 1 例湖南籍患者 ,发病 前未到过 PM 疫区 ,是否当地存在携带 PM 的竹鼠 , 有待进一步研究。本组病例多为青中年 ,传播途径以 性接触和吸毒为主 ,且性接触感染占主要位置 ,提示 我国 HIV 感染正向一般人群蔓延。 PSM 可分为局限型和播散型 ,艾滋病病人由于 T 淋巴细胞免疫缺陷 ,极容易发生播散型感染[6 ] 。本 组病例的血培养和/ 或骨髓培养均可发现 PM ,属播 散型 ,且其中占 69131 %累及 2 个或 2 个以上脏器 , 主要包括血液、骨髓、肺脏、肝脏、腹水及皮肤等。由 于侵犯多个系统 ,PSM 的临床表现复杂多样 ,但缺乏 特异性。经常以发热为首发症状 ,呼吸道症状与体征 多数轻微 ,胸部影像学异常多见 ,容易与结核、淋巴 瘤、肺孢子菌肺炎 ( PCP) 等机会性感染相混淆。血液 系统常表现为中～重度贫血、淋巴结肿大 ,需与淋巴 瘤相鉴别。消化系统一般表现为纳差、肝脾肿大、轻 ～中度肝功能异常 ,常被误诊为病毒性肝炎。典型皮 疹具有一定诊断意义 ,发生率也较高 (55144 %) ,但需 注意和隐球菌感染、组织胞浆菌病、传染性软疣鉴别。 本组病例的 CD +4 淋巴细胞计数均小于 200 个/μl ,其 中绝大多数 (91109 %)小于 50 个/μl ,提示 CD +4 淋巴 细胞计数小于 50 个/μl 时容易发生 PM 感染[6 ,7 ] 。 在各标本检查中 ,皮肤活检阳性率最高 (83133 %) ,血 培养、骨髓培养阳性率也超过 70 % ,而其他组织 PM 检出率相对较低。因此 ,当 HIV 抗体阳性患者出现 上述临床表现、CD +4 < 50 个/μl ,一般抗生素治疗效 果欠佳时 ,应高度怀疑 PSM 可能 ,尽早多部位取材进 行多次真菌培养或活检 ,有皮疹者尽可能行皮肤活检 以提高诊断率。 艾滋病合并 PSM 病情发展快 ,病死率高 ,但若能 及早诊断并应用有效抗真菌药物 ,通常可收到较好疗 效。本组药敏试验结果表明 , PM 对伊曲康唑最敏 感 ,两性霉素 B、52氟胞嘧啶次之 ,氟康唑耐药率最 高 ,与国外文献报道[8 ]相符。迄今对于 PSM 的治疗 方案未达一致意见。泰国[9 ]推荐先静脉滴注两性霉 素 B 2 周 ,剂量为 016mg/ (kg·d) ,好转后改伊曲康唑 口服 10 周 ,剂量为 400mg/ d。本组病例多数采用两 性霉素 B 治疗 ,部分选用氟康唑或伊曲康唑序贯治 疗 ,取得较好疗效 ,且应用两性霉素 B 或伊曲康唑治 疗者可获得更高治愈率。PSM 复发率较高 ,不能以 血液或骨髓培养阴性作为停药依据[10 ] 。本组治愈患 者均于完成疗程后继续伊曲康唑维持治疗 ,并同时进 行 HAART ,随访 6 个月以上未见复发。因此 ,长时 间二级预防对于防止 PSM 复发非常重要。 (下转第 20 页) 41 中国艾滋病性病　2008 年 2 月第 14 卷第 1 期　　Chin J AIDS STD 　Vol114 No11 Feb. 2008 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 般性培训后 ,操作技术容易掌握 ,并且 30 分钟可判读 结果 ,符合快速试剂的要求 ;且该 OM T HIV21/ 2 抗 体快速检测试剂操作方法比较简便 ,易学易用 ,适合 需要快速获得初筛结果的医院门、急诊 ,或 HIV 实验 室检测条件尚不十分成熟的基层单位使用。同时发 现在利用不同标本 (包括唾液、尿、血液) 检测 HIV 抗 体方法中 ,唾液 (包括 OM T) 采集方法是最易被受试 者接受的一种检测方法[5 ] 。如果能够将其纳入国家 检测技术规范中 ,进行严格管理和质量控制 ,必将提 高 HIV 检测率。 参考文献 : [1 ]卫生部疾病预防控制局. 2006 年我国艾滋病防治工作稳步推进 [J ]1 中国艾滋病性病 ,2007 ,13 (2) :99 - 1001 [ 2 ] Gottfried , TD , Mink RW , Phanuphak P1Calypte Aware HIV21/ 2 OMT antibody test using oral fluid : special challenges of rapid HIV testing in the developing world [J ] 1Expert Rev Mol Diagn , 2006 , 6 (2) :139 - 1441 [ 3 ] Holm - Hansen C ,Constantine N T ,Haukenes G1Detection of antibod2 ies to HIV in homologous sets of plasma ,urine and oral mucosal tran2 sudate samples using rapid assays in Tanzania [J ] 1Clin Diagn Virol , 1993 ,1 (4) :207 - 2141 [ 4 ]Reynolds SJ ,Muwonga J1OraQuick ADVANCE Rapid HIV21/ 2 anti2 body test [J ]1Expert Rev Mol Diagn ,2004 ,4 (5) :587 - 5911 [5 ] Peralta L ,Constantine N , Griffin Deeds B ,et al1Evaluation of youth preferences foxrapid and innovative human immunodeficiency virus an2 tibody tests[J ]1Arch Pediatr Adolesc Med ,2001 ,155 (7) :838 - 8431 (上接第 14 页) 参考文献 : [1 ]Ranjana KH1Priyokumar K ,Singh TJ ,et al1Disseminated Penicillium marneffei infection among HIV2infected patients in Manipur state[J ] . 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