植物成分的调节骨代谢与抗骨质疏松作用

通讯2011年第二十八卷第二研究论文植物成分的调节骨代谢和抗骨质疏松作用钱伯初郑晓亮浙江省医学科学院药物研究所310013杭州骨质疏松症的特点是骨量降低、骨脆弱和骨折危险性增加。随着人群寿命延长而骨质疏松发病增加已成为主要的公共卫生问题，更年期女性雌激素缺乏是诱发骨质疏松症的主要病因。该病由于破骨细胞的骨吸收增加和造骨细胞的骨生成减少而导致骨周转异常增高。为了预防雌激素缺乏对骨代谢的不利影响，曾倡导雌激素替代疗法，以预防臀部、脊椎骨折和骨质疏松症，然而，雌激素／孕激素疗法可能增加子宫内膜和乳腺癌危险而于2002年停用。被称为植物雌激素的植物来源物质有雌激素样活性，其中富含于大豆的黄酮类家族的异黄酮(如大豆异黄酮和金雀异黄素)和黄酮醇衍生物，动物模型和临床证明可降低骨质疏松的发生。亚洲妇女骨质疏松的低发病率可能归因于传统进食富大豆食物。从植物与食物成分中寻找调节骨代谢和抗骨质疏松作用的有效成分广受药学家重视，已有较多研究，本文简述番茄红素、姜黄素、白藜芦醇、绿茶多酚、大豆异黄酮、金雀异黄素、雌马酚、槲皮素、山萘酚、柚皮苷、葛根素和大蒜油等若干已知药、食活性成分治疗实验性骨质疏松及其作用机理进展。1番茄红素番茄红素是番茄所含的一种人体内不能合成的类胡罗卜素，有强抗氧化和自由基清除作用，其抗氧化活性是胡萝卜素的2倍和a生育酚(VE)的l0倍。番茄红素能通过抑制破骨细胞形成和活性氧产生而抑制骨矿吸收，另外，番茄红素1O和1O一M对有造骨细胞特性的人骨肉瘤SaOS-2细胞有显著刺激作用。番茄红素和类胡萝卜素与骨代谢生化指标呈负相关¨】]，补充类胡萝卜素可能有助于预防骨质疏松。临床调查900余名75岁以上老人发现，摄人番茄红素显著降低臀部骨折和非脊椎骨折危险，总类胡萝卜素摄入者有1／3人降低臀部骨折危险，总I3一胡萝卜素摄入对臀部骨折有轻度保护倾向2]。并发现绝经期妇女番茄红素摄人组与显著高的血清番茄红素水平和低的胶原蛋白与蛋白氧化相关，表明食物抗氧化剂番茄红素能降低绝经妇女氧化应激和骨代谢指标水平_3]。对870名75岁以上骨质疏松症老人摄入番茄红素持续观察4年，发现对男性股骨大转子骨密度与对女性腰脊柱骨密度流失有显著保护作用【4]。这些结果提示番茄红素和类胡萝卜素对老年人骨健康有保护作用。2姜黄素食物和植物黄酮类可影响骨钙含量和破骨细胞生成，摄人黄酮类对去卵巢动物骨成分合成有促进作用，姜黄素是姜黄的黄酮类活性成分，姜黄素10—8—10—6M能显著抑制体~t-4,鼠骨27中国药理通讯2011年第二十八卷第一期髓细胞培养加入骨吸收因子甲状旁腺激素引起的破骨细胞样细胞形成l5]。姜黄素通过抑制破骨细胞增殖与分化，促进兔破骨细胞凋亡而减少骨吸收，抑制核因子B受体活化因子配基受体激活引起的鼠破骨细胞生成。在众多天然产物中姜黄素具有抗骨架骨折能力，姜黄素能降低去卵巢骨质疏松模型大鼠脊椎骨矿损失，降低C_端肽水平，显著增加股骨大小和股骨抗压强度。糖尿病骨质疏松症由于胰岛素缺乏而降低对造骨细胞的刺激作用，破骨细胞活性增加与造骨细胞活性下降导致骨代谢失衡，糖尿病人尿破骨细胞功能标志物如钙、羟脯氨酸、脱氧吡啶增加。转录因子激活蛋白一l对破骨细胞生成起重要作用，姜黄素是转录因子激活蛋白一1抑制剂，补充姜黄素可降低糖尿病大鼠股骨末端抗酒石酸酸性磷酸酶阳性细胞增加，降低糖尿病刺激的骨吸收活性和破骨细胞数。加人巨噬细胞集落刺激因子和受体激活核因子一gB配体的糖尿病大鼠骨髓细胞培养，补充姜黄素可降低培养细胞形成TRAP阳性多核细胞活性和转录因子激活蛋白一1的mRNA和蛋白水平增加，并显著降低糖尿病大鼠股骨末端转录因子激活蛋白一1表达增加。提示姜黄素由于预防破骨细胞生成而抑制骨吸收活性增加l_7]。3白藜芦醇雌激素缺乏诱导的绝经期后骨质疏松，在5—10年期问骨量损失约1O一15。含于天然食物的植物雌激素是一组苯酚基化合物，对哺乳动物雌激素依赖组织显示雌激素样效应。白藜芦醇是可食用的多酚二苯乙烯植物雌激素，存在于葡萄，花生、桑树、红藤和多种草药，研究证明能减弱去卵巢大鼠的骨质流失，增加去卵巢大鼠骨强度，体外刺激造骨细胞MC3T3增殖和分化]。白藜芦醇0．7mg／kg给去卵巢大鼠灌胃l2周能增加股骨骨骺骨矿密度和抑制股骨骨钙含量减少，对去卵巢大鼠引起雌激素缺乏所致骨质流失起保护作用Ig]。白藜芦醇10—8—10—6tool／1引起小鼠骨髓问质干细胞培养3H一胸苷掺入、碱性磷酸酶活性和钙沉积增加，并有NO产生和cGMP含量增加，提示能促进小鼠骨髓间质干细胞增殖和造血细胞分化。4绿茶多酚流行病学证据表明，茶消耗和预防老年人年龄相关的骨质流失有关。摄取绿茶和绿茶生物活性化合物有益于减轻骨质流失和骨质疏松骨折危险。补充0．5绿茶多酚饮水，可增加尿儿茶素和表儿茶素浓度、肝谷胱甘肽过氧化物酶活性、增加股骨骨矿含量、骨密度和血清骨钙素水平，降低尿8一羟基一2，一脱氧鸟苷和尿钙[“。饮水补充绿茶多酚还通过抑制骨侵蚀从而减轻完整和去卵巢中年雌大鼠骨微结构衰退，增强骨形成和调节内皮层和骨小梁骨架，使净骨量较大增加[”]。绿茶多酚的骨保护作用可能与增加抗氧化能力和降低氧化应激损伤相关，是预防妇女骨质流失有希望的药物。5大豆异黄酮大豆异黄酮的结构类似于哺乳动物雌激素，其结合到雌激素受体显示弱雌激素活性，对预防激素依赖性疾病如骨质疏松症、绝经后综合征、心血管疾病和癌症病起重要作用。研究显示异黄酮有益于预防雌激素缺乏引起的动物模型骨质流失。流行病学研究证明，亚洲妇女骨质疏28中国药理通讯2011年第二十八卷第一期松发病率较低和摄入富含大豆食物相关。对403名绝经后妇女每天补充120rag大豆胚轴异黄酮苷元24个月，全身骨矿密度(BMD)和T积分指标下降显著小于对照组，显示能降低全身骨质流失]。中年小鼠双侧去卵巢4个月后给大豆异黄酮60mg／kg，显示抑制去卵巢引起碱性磷酸酶水平下降和抗酒石酸酸性磷酸酶增加，并能维持去卵巢小鼠的骨密度、骨小梁和问质细胞，提示大豆异黄酮有效减轻中年小鼠去卵巢引起的骨质疏松引。6金雀异黄素金雀异黄素亦是含于大豆的异黄酮类植物雌激素，能较弱地结合到雌激素受体，金雀异黄素能在体内外刺激造骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收。能有效预防和治疗绝经期骨质疏松，而对乳腺和子宫无刺激性。去卵巢大鼠和早期绝经妇女，饮食大豆蛋白和金雀异黄素有预防骨质流失作用。金雀异黄素l0—8—10—6M能增加原代鼠骨髓间质干细胞增殖、3H胸苷掺入、碱性磷酸酶活性及钙沉积人细胞外基质，增加NO合酶(N0S)活性，N0形成和cGMP产生。金雀异黄素的雌激素样活性和刺激小鼠原代骨髓问质干细胞增殖和造骨细胞分化，至少部分可能系经NO／cGMP通路u。糖皮质激素长期治疗病人有3O一50可发生骨质流失与不同程度骨质疏松。金雀异黄素苷元5mg／kg给糖皮质激素引起的继发性骨质疏松症(GIO)模型大鼠持续处理6O天，显著增加骨矿密度、骨矿含量和断裂强度，增加骨碱性磷酸酶(骨生成标志)，降低羧基端胶原交叉链接(骨吸收标志)。组织学积分显示金雀异黄素苷元显著增强骨结构保护作用，提示可能是治疗继发性骨质疏松症和骨坏死的有效替代措施E17,18]。7雌马酚异黄酮雌马酚是大豆黄酮的一种代谢物，由人末端小肠和结肠细菌丛产生，可能人群存在的细菌不同，仅有3O％一50人群产生雌马酚，其结构相似于17f}I雌二醇，与雌激素受体(ERa和p)的亲和力是大豆黄酮的100倍，对效应细胞的转录活性是所有异黄酮最强。雌马酚可显著增加骨质疏松小鼠的BMD，能改善去卵巢大鼠的严重骨质疏松骨骨折愈合，显著增进骨生成愈伤组织的弹性，提高椎骨体压强。组织形态学证明，雌马酚处理大鼠的骨结节数量增高，改善皮层和骨小梁构架_】∞j。雌马酚给去卵巢小鼠处理3个月显著改善骨密度和骨皮质及各项生化参数_2¨。8槲皮素黄酮类是植物食物中的微量营养素，饮食黄酮醇槲皮素(五羟基黄酮)由于诱导凋亡对成熟破骨细胞体外骨吸收活性具有效的抑制作用。槲皮素于1—5M的低浓度时，对经核因子B(NFB)受体活化因子配基(RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激的人外周血单核细胞分离的破骨细胞及细胞培养基内加入NFIcB受体活化因子配基(RANKL)的鼠类单核巨噬细胞(RAw264．7)分离的破骨样细胞两个细胞模型，槲皮素显著减少破骨细胞生成。RAW细胞培养用槲皮素预处理，可抑制RANKL一引起的NF．cB和激活蛋白1(AP-1)活化。加入槲皮素后因抑制转录因子NFB和AP-1而减少破骨细胞生成可能起重要作用。该研究证明槲皮素中国药理通讯2011年第二十八卷第一期通过抗氧化活性是体外破骨细胞分化一个有效的抑制剂。槲皮素一3—0一葡萄糖鼠李糖(芸香苷)可预防去卵巢大鼠引起股骨远端干骺端骨和总密度显著下降，降低骨吸收标志尿脱氧吡啶酚(DPD)排泄和尿钙，增高造骨细胞活性标志血浆骨钙素浓度。芸香苷组的血浆芸香素活性代谢物(槲皮素和异鼠李素)浓度显著高于对照，表明芸香素(和／或其代谢物)抑制去卵巢引起的大鼠骨小梁损失，是通过缓慢减少吸收和增加造骨细胞活性所致。比较芸香苷及其苷元(槲皮素)的刺激造骨细胞骨生成作用，发现槲皮素对新生大鼠颅骨造骨细胞有显著刺激作用，能促进骨生成，而芸香苷不能刺激骨生成。所以，食物与传统中药包括芸香苷防治骨质疏松的机制可能是代谢物能促进颅骨造骨细胞骨生成l_2。9山萘酚山萘酚是黄酮类家族的黄酮醇衍生物，体外能降低骨质疏松骨吸收，对鼠前造骨细胞系有促进分化和矿化作用。山萘酚能结合到雌激素受体(ER)，抵抗雌激素缺乏对骨的有害作用，防御骨质流失。山萘酚依赖于细胞外信号调节激酶(ERK)通路和ER激活显著增加培养MG-63人造骨细胞的碱性磷酸酶活性，该作用被ERK途径抑制剂PD98059和ERs拮抗剂ICI182780显著降低。山萘酚可快速激活细胞ERK，而ICI182780显著抑制山萘酚引起的ERK激活。山萘酚能刺激造骨细胞活性，可能是一种新的治疗骨质疏松症药理学工具_2引。山萘酚有雌激素和抗雌激素活性，对雌激素受体呈双向反应。山萘酚的雌激素活性是经ER介导的通路并依赖于E2浓度，存在E21O一11M时山萘酚10—5M对MCF一7细胞有抗增殖效应，而过量E2(10—7M)可复原该效应，此证明山萘酚的抗增殖作用是经ER依赖通路。而山萘酚在10—4M的高浓度时，引起强烈抗增殖作用，且不受加人过量E2(10—7M)的影响，表明山萘酚的抗增殖作用经ER非依赖通路。尤其，山萘酚能阻断E2引起的病灶形成，证实山萘酚可抑制雌激素引起的恶性转化，显示山萘酚可将体内雌激素活性调节于适当水平，发挥有效的预防雌激素失衡疾病(fk腺癌、骨质疏松和心血管病等)的有益作用[2。1O柚皮苷中药骨碎补在中医常用于骨质疏松和骨不连，骨碎补主要有效成分聚甲氧基黄酮类柚皮苷，对给维甲酸14天引起大鼠骨质疏松模型，能显著降低血清碱性磷酸酶活性和升高股骨密度，改善维甲酸引起的骨重系数、骨长度和直径，骨灰、钙、磷含量下降。提示柚皮苷可能有体外处理骨质疏松能力]。将柚皮苷和人骨髓间质干细胞(BMSCs)溶液共培养，可增强人BMSCs增殖和成骨分化_2。骨质疏松症由于骨吸收和骨生成失衡而减少骨量，骨形态生成蛋白(BMP)对造骨细胞分化和骨生成起重要作用。柚皮苷对原代培养造骨细胞能增强碱性磷酸酶活性、骨钙素水平、骨桥蛋白合成和细胞增殖，增加BMP-2mRNA和蛋白水平。此外，柚皮苷也预防整体去卵巢引起的BMP_2减少和骨质流失。柚皮苷通过Akt磷酸化作用和激活蛋白一1激活组分c-Fos和c-Jun的活化而调控BMP一2转录。柚皮苷增强c-Fos和c-Jun结合到BMP一2启动子的AP一1成分。用显性失活突变体p85和andAkt或c-Fos和c—Jun反义寡核苷酸转染可抑制对柚皮苷BMP-2产生30中国药理通讯2011年第二十八卷第一期的增强作用。该结果证明，柚皮苷增加BMP一2表达和加强生骨反应磷酸肌醇3一激酶(PI3K)、Akt、c~Fos／c—Jun和Ap-1一依赖信号通路。11葛根素含于葛根的主要天然异黄酮葛根素，因其预防骨质疏松、心脏病和更年期综合征作用而受关注。葛根素刺激新生大鼠颅骨成骨细胞增殖，提高碱性磷酸酶活性及矿化结节形成数量的作用，可能是通过激活磷酸肌醇3激酶(PI3K／Akt)通路而介导[3。’。。大鼠注射葛根素0．7mg／处理140天，自98天后显著增加角化细胞，显示弱雌激素样活性l3。去卵巢大鼠经葛根素皮下注射l0周，能明显升高骨密度、血碱性磷酸酶、尿钙／尿肌酐、尿脱氧毗啶啉／尿肌酐下降，与雌二醇相比能明显降低子宫系数。表明葛根素具有减少骨吸收，促骨形成，增加骨密度的作用，而刺激子宫组织增生的副作用远较雌激素为轻_3。葛根素并增加去卵巢大鼠腰椎、股骨骨密度和股骨远端骨小梁面积，提高腰椎和股骨骨强度，增加腰椎弹性模量和最大承载力、股骨最大应力和刚性]。葛根素给去卵巢股骨闭合性骨折大鼠灌胃8周能促进骨折线和骨痂形成，增高骨密度。葛根素有调节骨代谢和促进骨质疏松大鼠骨折愈合I3引。l2大蒜油大蒜是常用烹饪佐料，有抗感染、降胆固醇和抗动脉硬化等药理活性。近来大蒜油对骨代谢的影响引起关注。大蒜油能显著保护性腺机能减退动物的骨质流失，与去卵巢模型动物比，大蒜油组有较高的骨密度和较高的骨矿含量[3。大蒜油通过调节去卵巢大鼠的肠碱性磷酸酶和ca。。激活ATPase的活性促进肠道钙转运，而显著恢复模型大鼠的低骨矿含量和低骨拉伸强度，纠正去卵巢引起的血清雌激素滴度下降l3。去卵巢大鼠骨质疏松动物模型发生高速率骨周转和骨质疏松，显著改变血清碱性磷酸酶活性、血清抗酒石酸酸性磷酸酶活性，尿钙、磷酸盐、羟基脯氨酸排泄，尿钙／肌氨酸酐比例。大蒜油可显著减轻性去卵巢所致腺机能减退引起的腹腔巨噬细胞和淋巴细胞氧化应激，降低性腺机能减退引起的血清IL一6和TNF—I3增加、血清雌激素下降，抵消骨转换增加所致的低骨抗拉强度和尿钙、羟基脯氨酸、钙／肌氨酸酐比例和血清抗酒石酸酸性磷酸酶活性(TRAP)等骨相关生化指标变化[383。13结语植物药在世界民族医药体系中广泛用于骨质疏松症治疗，近来，由于社会平均年龄增加，鉴别和预防骨质疏松变得更重要。不少化学药的雌激素替代疗法(HRT)似乎是预防绝经后骨质流失最有效的方法，但可能导致乳房胀痛和阴道出血，甚至增加子宫内膜和乳腺癌的危险，其副作用可能比预想更严重，包括增加心脏病与HRT有关。因而，非常关注具有雌激素样活性而副作用相对较少的功能食品和植物成分作为骨质疏松的替代疗法。本文介绍的药、食成分为发展新产品提供了思路，虽有较多实验研究，但人体试验甚少，深入进行实验与人体研究值得探讨。参考文献1．YangZ，ZhangZ，PennistonKL，eta1．SerumcarotenoidconcentrationsinpostmenopausalwomenfromtheUnitedStateswithandwithoutosteoporosis．IntJVitamNutrRes．2008；78(3)：1O5—11．2．SahniS，HannanMT，BlumbergJ，eta1．Protectiveeffectoftotalcarotenoidandlycopeneintakeonthe31中国药理通讯2011年第二十八卷第一期riskofhipfracture：a17一yearfollow-upfromtheFraminghamOsteoporosisStudy．JBoneMinerRes．2009；24(6)：1086—94．3．RaoLG，MackinnonES，JosseRG，eta1．Lycopeneconsumptiondecreasesoxidativestressandbonere—sorptionmarkersinpostmenopausalwomen．OsteoporosInt．2007；18(1)：109—15．4．SahniS，HannanMT，BlumbergJ，eta1．Inverseassociationofcarotenoidintakeswith4-ychangeinbonemineraldensityinelderlymenandwomen：theFraminghamOsteoporosisStudy．AmJClinNutr．2009；89(1)：416—24．5．YamaguchiM，HamamotoR，UchiyamaS，eta1．Effectsofflavonoidoncalciumcontentinfemoraltissuecultureandparathyroidhormone-stimulatedosteoclastogenesisinbonemarrowcultureinvitro．MolCellBio—chem．2007；303(1—2)：83—8．6．FrenchDL，MuirJM，WebberCE．Theovariectomized，matureratmodelofpostmenopausalosteoporosis：anassessmentofthebonesparingeffectsofcurcumin．Phytomedicine．2008；15(12)：1069—78．7．HieM，YamazakiM．TsukamotoI．Cureuminsuppressesincreasedboneresorptionbyinhibitingosteodas—togenesisinratswithstreptozotocin-induceddiabetes．EurJPharmaco1．2009；621(1—3)：1—9．8．SehmischS，HammerF，ChristoffelJ，eta1．Comparisonofthephytohormonesgenistein，resveratroland8-prenylnaringeninasagentsforpreventingosteoporosis．PlantaMed．2008；74(8)：794—8O1．9．LiuZP，IiWX，YuB，HuangJ，SunJ，HuoJS，IiuCX．Effectsoftrans-resveratrolfromPolygonumcuspidatumonbonelossusingtheovariectomizedratmode1．JMedFood．2005；8(1)：14—9．10．SongLH，PanW，YuYH，eta1．ResveratrolpreventsCsAinhibitionofproliferationandosteoblastiedif—ferentiationofmousebonemarrow-derivedmesenchymalstemcellsthroughanER／NO／cGMPpathway．ToxicolInVitro．2006；2O(6)：915—22．11．ShenCL，YehJK，CaoJJ，eta1．Greenteapolyphenolsmitigatebonelossoffemaleratsinachronicin—flammation-inducedboDelOSSmode1．JNutrBiochem．2009Dee3．USA．12．ShenCL，WangP，GuerrieriJ，eta1．Protectiveeffectofgreenteapolyphenolsonbonelossinmiddleagedfemalerats．Osteoporsint．2008；19(7)：979—9O．13．ShenCL，YehJK，StoeckerBJ，eta1．Greenteapolyphenolsmitigatedeteriorationofbonemicroarchitec—tureinmiddle-agedfemalerats．Bone．2009；44(4)：684—90．14．WongWW，LewisRD，SteinbergFM，eta1．Soyisoflavonesupplementationandbonemineraldensityinmenopausalwomen：a2-ymulticenterclinicaltria1．Amjclinnutr2009；90(5)：1433—9．15．KimDW，YooKY，LeeYB，eta1．Soyisoflavonesmitigatelong-termfemoralandlumbarvertehralbonelOSSinmiddle-agedovariectomizedmice．Jreedfood．2009；12(3)：536—41．16．PanW，QuarlesLD，SongLH，eta1．GenisteinstimulatestheosteoblasticdifferentiationviaNCI／cOMinbonemarrowculture．JCellBiochem．2005；94(2)：307—16．17．BittoA，BurnettBP，PolitoF，eta1．Genisteinaglyconereversesglucocorticoid—inducedosteoporosisandincreasesbonebreakingstrengthinrats：acomparativestudywithalendronate．BrJPharmaco1．2009；156(8)：1287—95．18．BittoA，PolitoF，BurnettB，eta1．Protectiveeffectofgenisteinaglyconeonthedevelopmentofosteone—crosisofthefemoralheadandsecondaryosteoporosisinducedbymethylprednisoloneinrats．JEndoerino1．2009；2O1(3)：321—8．32中国药理通讯2011年第二十八卷第一期19．KoliosI，SehmischS，DaubF，eta1．Equolbutnotgenisteinimprovesearlymetaphysealfracturehealinginosteoporoticrats．PlantaMed．2009；75(5)：459—65．20．SehmischS，ErrenM，KoliosL，TezvalM，Seidlova-WuttkeD，WuttkeW，StuermerKM，StuermerEK．Effectsofisoflavonesequolandgenisteinonbonequalityinaratosteopeniamode1．PhytotherRes．~Epuba—headofprint3Germany．21．SehmischS，UffenordeJ，MaehlmeyerS，eta1．Evaluationofbonequalityandquantityinosteoporoticmice-Theeffectsofgenisteinandequo1．Phytomedicine．2009Dec24．~Epubaheadofprint~22．WattelA，KamelS，ProuilletC，eta1．FlavonoidquercetindecreasesosteoclasticdifferentiationinducedbyRANKIviaamechanisminvolvingNFkappaBandAP-1．JCellBiochem．2004；92(2)：285～95．23Horcajada-MolteniMN，CrespyV，CoxamV，eta1．Rutininhibitsovariectomy—inducedosteopeniainrats．JBoneMinerRes．2000；15(11)：2251—8．24YangYJ，YangZL，WangDC，eta1．Comparat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