lO4 江苏临床医学杂志 2002年第 6卷第 2期
谷氨酰胺在肿瘤放化疗中的应用
江 去伟 黎介寿
(南京军区南京总医院全军普通外科研究所,南京.210002)
关键词 营养支持;肿瘤 ;各氨酰胺;放射治疗;化学治疗
中囤分类号:R459.3;R977.4 文献标识码:A 文章编号:1007—6514(2002)62—6104—04
I 谷氨酰胺的代谢功能
严重应激状态如创伤、感染时,机体对氨基
酸的需要量大大增加 ,一些本能自身合成的氨基
酸在此时也会发生缺乏,这些随机体外界条件的
变化而需要量增加的氨基酸称为条件必需氨基
酸。目前认为谷氨酰胺是一种重要的条件必需
氨基酸。
谷氨酰胺是人体中最丰富的氨基酸,血液中
浓度最高,约为 800~900/amol/L,占血浆游离氨
基酸的20%。谷氨酰胺有多种生理功能:谷氨酰
胺酰胺基上的氮提供底物合成嘧啶和嘌呤,嘧啶
和嘌呤则是合成DNA、RNA、mRNA所必需的前
体物质;谷氨酰胺是器官组织之间氮与碳转移的
载体 .大多的氮以谷氨酰胺的形式从骨骼肌转运
到内脏组织中,为快速生长的细胞如肠粘膜细
胞、淋巴细胞、肾小管上皮细胞和成纤维细胞提
供能源物质,谷氨酰胺如同能源物质葡萄糖一样
的重要;在肾脏中谷氨酰胺通过产生胺调节酸碱
平衡;谷氨酰胺还是合成其它氨基酸的前体物
质。
在代谢应激增加的,谷氨酰胺从骨骼肌中释
放,其细胞中的浓度下降超过 50%。Roth等发
现腹部感染的病人的生存率与细胞内游离谷氨
酰胺的浓度呈负相关⋯。Furst等研究认为在应
激时可能每天需要提供 15~35g的谷氨酰胺,才
能保持骨骼肌的谷氨酰胺、维护肠粘膜屏障功
能、提供快速转化细胞的能量,改善总体的氮平
衡[ 。
使用谷氨酰胺作为辅助治疗正在脓毒症、烧
驻稿日期 :2002一O2—20
作誊萄历 :江击伟{1%9一).男,江苏南京市^,刚主任医师,发表沦
文20余篇
伤 、创伤、炎性肠病、再灌注损伤和 AIDS等领域
中进行。同样,在过去的 20年中已有大量的研
究证实谷氨酰胺在肿瘤治疗、增加化放疗的耐受
性和控制不良反应方面有重要作用。
2 谷氨酰胺作为免疫调节物
在过去的 1O年已证实谷氨酰胺是一个免疫
调节物 肿瘤的生长与机体的谷氨酰胺贮备负
相关。在这一过程中肿瘤是消耗谷氨酰胺的陷
井。癌性恶液质的特点之一是有机体骨骼肌谷
氨酰胺的大量消耗。在体外研究肿瘤的生长依
赖于谷氨酰胺,这将限制谷氨酰胺在肿瘤临床的
应用。然而在体 内研究的证据表明添加了谷氨
酰胺的辅助治疗可以降低肿瘤的生长速度,这主
要是因为谷氨酰胺有上调免疫功能的作用。
淋巴细胞是一快速分裂的细胞,利用谷氨酰
胺作为主要的能源。谷氨酰胺是培养淋巴细胞
进行分裂所需的重要底物。其他氨基酸或谷氨
酸盐与胺结合不能代替谷氨酰胺的作用。NK细
胞是细胞毒淋巴细胞,具有杀伤肿瘤细胞并产生
细胞因子的作用。在机体有高 NK细胞活性时,
肿瘤不能很好生长。淋 巴细胞及 NK细胞的发
挥最佳功能依赖于提供足够的谷氨酰胺和谷胱
苷肽。大量的研究表明,补充谷氨酰胺可以增强
NK细胞的活力L 。
Klimberg等在大鼠乳腺癌的动物模型中研
究了肿瘤生长、NK细胞活性、PGE2合成与谷胱
苷肽浓度的关系。相同数量的大鼠被分为对照
组与谷氨酰胺组,肿瘤接种于机体 7周后剖杀。
谷氨酰胺组 NK活性、谷胱苷肽浓度比对照组显
著增高,而 PGE2浓度及肿瘤大小与对照组相比
有显著的下降。对照组比谷氨酰胺组的肿瘤体
积增加40%,并且有转移的表现。作者认为 口服
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增加 谷氨 酰胺 可 以通 过谷胱 苷肽 介导抑 制
PGFa,增加 NK细胞的活性,进而减缓肿瘤的生
长速度 J
Shewchuk等在肝癌模型中发现增加口服谷
氨酰胺可以减轻肿瘤的重量,可能与底物的利用
变化、NK细胞活性增加或改善免疫反应有关 J。
Bartlett等在乳腺癌肿瘤模型中,研究了谷氨酰胺
对机体和肿瘤细胞增殖的影响,结果发现肿瘤重
量、DNA、RNA重量无显著变化,而远端回肠粘
膜细胞中的DNA、RNA含量在口服谷氨酰胺后
有显著地增加E6 J。
3 谷氨酰胺与放疗的研究
放射性肠炎仍是腹部和盆腔放疗病人面临
的严重问
之一。粘膜的损害表现为隐窝细胞
的破坏、绒毛高度的下降、胃肠粘膜上皮的溃疡
和坏死。病人表现为腹痛、血性腹泻、吸收不良,
在一些病人中表现为细菌移位。严重者表现为
狭窄、梗阻、穿孔和肠外瘘。
谷氨酰胺作为胃肠道重要能源物质的作用
已有大量的研究。谷氨酰胺既可以作为放疔前
预防物也可以作为放疗后促进愈合的物质。谷
氨酰胺的作用可能通过三个途径 :肠细胞的能源
物质、细胞再生所需的核苷酸的前体 ,谷氨酰胺
是一个强有力的抗氧化物。
Souba等的早期研究表明腹部照射后的大鼠
增加谷氨酰胺,可以减少细菌移位的发生率。照
射后 4天进行肠系膜淋巴结的培养,无谷氨酰胺
对照组与使用谷氨酰胺的治疗组 ,肠系膜淋巴结
培养的阳性率分别为 89%和 20%。无照射的口
服饲料的对照组与增加谷氨酰胺的治疗组相比,
阳性培养率 分别为 12% 和 0,两组有显著差
异l71。Yashida等发现在食道癌进行放疗的病人
中增加 口服谷氨酰胺可以减轻肠粘膜的通透性。
另有研究表明外源性谷氨酰胺是通过碱少粘膜
溃疡的发生率和增加肠绒毛高度,从而维持肠粘
膜屏障 J。]enson等研究 _『谷氨酰胺对后期或
慢性放射损害的影响。在大鼠模型中发现预先
使用谷氨酰胺,可以防止慢性放射损伤。在此研
究中慢性放射损伤定义为在治疗后 2个月。在
使用谷氨酰胺进行照射组中的损伤计分接近于
无照射组 J。
Klimberg等研究不管是在放射之前或之后,
口服谷氨酰胺均可以有利于改善粘膜细胞的形
· 105
态和对放射治疗的耐受性 在放疗前口服谷氨
酰胺的保护作用是通过增强肠谷氨酰胺的代谢,
表现为增加肠粘膜细胞的数目和肠绒毛高度并
增加增殖细胞的数量。在放疗后给予口服谷氨
酰胺能缓解损伤的程度并加速照射肠的愈合,也
是通过改善肠粘膜细胞的结构及上调肠道谷氨
酰胺的代谢。进一步的研究表明,增加谷氨酰胺
可以增加细胞对照射的敏感性。在大鼠模型中
谷氨酰胺组比对照组进行照射后有 65%的肿瘤
缩小。作者认为谷氨酰胺增强肿瘤细胞的敏感
性是通过减少肿瘤细胞 内的谷胱苷肽所造成
的[10一l1]
4 谷氨酰胺与化疗
细胞毒性化疗常引起胃肠道的损伤,发生粘
膜炎、小肠结肠炎 这些作用的严重性可能与剂
量上升有关,进而引起剂量下降。在化疗时引起
的小肠结肠炎可以通过添加谷氨酰胺产生某些
有益作用。包括改善营养状况、减轻肠粘膜损
伤,减少细菌移位的发生,减少 内毒素血症的发
生,延长生存时间。进一步的研究表明添加V1服
谷氨酰胺可以增强氨甲喋岭的作用,同时降低机
体的发病率。
由于化疗的并发症高,有证据表明谷氨酰胺
可以增加抗肿瘤治疗的耐受性。Sl【ubitz和 An.
derson研究了添加谷氨酰胺对化疗引起的粘膜炎
的作用。此研究运用的化疗药物是:阿霉素,足
叶乙甙,异环磷酰胺,卡铂。病人接受 2次/d谷
氨酰胺口服共 28d。发现显著降低粘膜炎的严重
度和持续时间。粘膜炎程度轻这又是一个生活
质量问题。同组作者进行了随机、对照、双盲的
研究,24名病人接受化疗,口服谷氨酰胺或甘氨
酸共 14d。结果证实谷氨酰胺可以减轻粘膜炎的
严重度和持续时问。作者
认为由阿霉素或
氨甲喋岭(㈣ )引起的粘膜炎可以通过 口服谷
氨酰胺而改善。在相似研究中急性单核细胞性
白血病的病人进行化疗,口服谷氨酰胺可以减少
腹泻的时间和严重度,显著减少对肠外营养的需
要[ 。
谷氨酰胺在骨髓移植病人中的应用情况。
Ziegler等在一随机、双盲的研究中,观察 45例成
人骨髓移植的病人,肠外使用谷氨酰胺,平均 4
周肠外营养。实验组接受谷氨酰胺强化的TPN
(0.57g/(kg·d),对照组接受等氮、等热卡无谷氨
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酰胺的TPN。添加谷氨酰胺组的感染发生率低,
住院 日缩短 19%,氨平衡改善n 。Scholerb等研
究发现在骨髓移植中口服谷氪酰胺平均减少住
院日约 5~8d。最近,schloerb等在一随机、双盲
的研究中,66例骨髓移植病人,口服和静脉使用
谷氨酰胺,结果使用谷氨酰胺组可以减少 TPN
的需要,可能改善长期存活 。
也有人 研究 了谷氨 酰胺对 减少化疗非 胃肠
毒性的影响。Arkamsas大学使用大鼠模型进行
对照研究,添加谷氨酰胺可以延长给予致死和亚
致死剂量的环磷酰胺时的动物生存时间。给予
450mg/kg环磷 酰胺 时甘 氨酸组 的生存 率为
20%,而口服谷氨酰胺组为 10o%。谷氨酰胺维
持正常心肌谷胱苷肽的水平,减少心脏毒性 。
Savarese等使用口服谷氨酰胺以防止紫杉醇引起
的肌痛、关节痛。5例病人在开始治疗后有严重
的症状。这些病人添加口服谷氨酰胺 10g,3次/
d,在第 2个疗程开始 ,所 有病人均无炎症发
生 I 。目前正有针对紫杉醇 Taxol治疗口服谷
氨酰胺的研究。前期的动物实验研究表明谷氨
酰胺可以预防长春新碱和紫杉醇诱导的神经性
病变。
也有研究进一步观察了谷氨酰胺在减少机
体化疗时毒副反应的机理。Klimberg等发现大
鼠接受氨甲喋岭和谷氨酰胺比氨甲喋岭和甘氨
酸,肿瘤减少增加 45%,在添加谷氨酰胺组中肿
瘤组织中的氨甲喋岭浓度在 24h和 48h时增加
作者认为谷氨酰胺浓度的增高引起多聚谷氨酸
氨甲蝶呤增加,导致肿瘤组织中存 留增加【 J。
Rubio等研究报道在大鼠中提前 48h给予谷氨酰
胺,然后给予腹腔氨甲喋岭,与对照组相比,肿瘤
内氨甲喋岭浓度有 3倍增加。同一组研究者报
道在 9例乳腺癌的病人中使用谷氨酰胺,增加了
使用阿霉素后再应用氨甲喋岭的剂量,结果未发
现有谷氨酰胺的毒副作用,未出现化疗相关的毒
副作用,仅 1例病人有轻度粘膜炎_2 。
5 谷氨酰胺的补充
传统的经 口饮食每天谷氨酰跛量不超过
10g。在严重应激或分解代谢时,维持内稳态约
需要 20--40g谷氨酰胺 。最近的研究表明谷
氨酰胺通过肠内途径给予更有效。目前使用的
肠内营养中一般不含谷氨酰胺,是因为稳定性的
问题。谷氨酰胺易水解成焦谷氨酰胺和氨,易形
成有毒物质。因此,目前用谷氨酰胺二肽即丙氨
酸。谷氨酰胺或甘氨酸一谷氨酰胺替代谷氨酰
胺,既解决了谷氨酰胺的驶点,叉明显的提高了
细胞内和血液中谷氨酰胺的浓度,减少了骨骼肌
蛋白质的分解,维持了氮平衡。
的丸荆或胶
囊价格高且含少量的谷氨酰胺(500~1000r~),
而每天的需求量约为 30g。粉剂谷氨酰胺是一选
择,价格低,有效,使用简便,易吸收,耐受好,安
全E22]
6 作为抗氧化剂的作用
在抗肿瘤治疗的病人营养不 良的发生率高
已有很多的报道。癌性恶液质的原因有大营养
物如蛋白质、脂肪、碳水化合物的缺乏,能量负平
衡,和代谢 的异常。很多证据表明微量营养物
(维生素、矿物质、微量元素)的驶乏也很普遍。
抗氧化物在放疗及化疗时有重要的作用,因为氧
化过程对机体和肿瘤都有破坏作用。由于癌细
胞不能像正常细胞一样吸收抗氧化物,因此可使
用抗氧化物保护正常组织,而氧化过程又有效地
杀伤肿瘤细胞。在抗氧化缺乏的情况下,很少的
氧化过程就可能产生对机体的损害。提供抗氧
化物或其前体如维生素 A、C、E,硒、铜、锌和 N一
乙酰半胱氨酸可以在抗肿瘤治疗时保护正常细
胞
有研究报道使用各氨酰胺和维生素 E治疗
骨髓移植时发生肝静脉阻塞病。肝静脉阻塞病
时的肝损害是因为放疗和化疗时自由基对肝内
皮细胞损伤所引起。以往的研究 已表明骨髓移
植的病人进行化疗后,有抗氧化物的水平下降。
维生素 E、c和谷胱苷肽在细胞水平保护细
胞膜,防止脂质过氧化。有研究报道维生素 E能
改善牯膜炎,可以有效地减轻化疗引起的脱发和
皮肤病变。
还有研究发现,在小细胞肺癌病人化疗时给
予抗氧化剂,比对照组延长了生存时间,同样发
现在抗氧化组的治疗耐受性更好。
7 小结
目前的研究表明,在代谢应激时谷氨酰胺是
一 个条件必需氨基酸,作为细胞的能量物质,改
善氮平衡和蛋白质合成,保护胃肠道,促进免疫
功能。谷氨酰胺作为肿瘤治疗辅助物的作用是
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肯定的。添加谷氨酰胺可以帮助减少病人治疗
时的副作用 ,包括 胃肠损伤 ,粘膜炎,造 口炎 ,神
经肌肉痛。谷氨酰胺与抗氧化剂一起,使得肿瘤
细胞敏感,由于病人耐受的剂量增加,使得治疗
更有效。
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