肝癌合并胆管癌栓亚洲患者肝切除或肝移植手术预后分析

·20·史垡压盟窆￡型盘查!Q!!生!旦箜望鲞箜!翅鱼!垫』旦空坐!坐型坠甄止坐受型坐■丛墨玉堕旦』肝癌合并胆管癌栓亚洲患者肝切除或肝移植手术预后分析王成林陈真刘持稳孙冬林江勇【摘要】目的探讨原发性肝细胞癌(Hcc)合并胆管癌栓(BDlTr)患者的外科手术治疗。方法检索PubMed、EⅡlbase和web《science数据库，时间截止到2016年9月。共收集、纳入11篇文献、5295例患者。所有纳入文献均经过Newcastle-0ttawa量(N0s)评估。采用风险比(HR)和95％可信区间(cI)评估BDrITI’与总体生存率(Os)和无病生存率(DFs)的累积效应。结果0s和DFs的HR分别为2．34和1．81，95％凹分别为1．26—4．36和1．17～2．78。结论在经历肝切除或者肝移植(LT)的原发性肝癌患者中，与不合并BD7ITI’的患者比较，合并BD7丌的患者预后更差。【关键词】原发性肝癌；胆管癌栓；预后；肝切除；肝移植；亚洲人基金项目：常州市卫生局重大科技项目(zD201305)ProgIlosisofAsianpatientswithhepatoceⅡularcarcinoma稍thbneducttumorthromb璐afterhepat-icresec廿onorlivertmnsplantation：aMeta-粕alysis耽ng吼en∥执，劬饥夙帆，丘M吼i训en，S¨凡D0n∥抚，知愕yo增．却。n础n￡矿月epo￡o捌n∥Js“群∥，豫ird4历托f甜舶印姚Z矿岛oc砌∞踟妇邢渺，现Ⅱ鹳抚ou213003．劬；mcorre印。碱昭ⅡⅡ￡^or：五。愕yong，E嘞“：硝。昭8888@^叻船以∞m【Abs“act】ObjectiveHepatocellularcarcinomawithbileducttumorthrombus(BDTT)israre，andsu画caltreatmentiscun．entlvconsideredasthemoste珏．ectivetreatment．Whetherresectionalsu职eryshouldbec删edoutonthesepatientsremainscontroversial．Therefore．thisMeta-analvsisaimedtofindoutthelong—temlsurvivalafterresectionalsu职icaltreatment．MethodsWeconductedalitemturesearchonPubMed．EmbaseandWebofSciencefrominceptiont0SeDtember2016．11studieswereincludedwhichin-volved5295patients．EachstudywasevaluatedusingtheNewcastle—OttawaScale．Thepooledef玷ctwascalculatedandtheassociationsbetweenBD7兀’andoveraUsurvival(OS)ordisease—fkesurvival(DFS)werereevaluatedusingMeta—analysiswithhazardratio(HR)and95％confidenceinterval(CI)．ResultsTheHRfor0SandDFSwas2．34and1．81，the95％C1were1．26～4．36and1．17～2．78。respectivelv．CondusiOnHCCpatientswithBD7ITllhadabadpmgnosisafterhepaticresectionorlivertransplantation．【Keywords】Hepatocellularcarcinoma；Bileducttumorthrombus；Pmgnosis；Hepatectomy；Livertransplantation；AsianFoundpmgr籼：MajorScientificandTechnologicalProjectofChangZhouMunicipalHealthBureau(ZD201305)原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCc)临床常见。据统计全球每年约有74万新发病例，其中一半在中国。在中国肝癌死亡人数占癌症死亡总数的第三位¨J。虽然过去几十年来HCc的诊断、治疗和外科技术已有很大提高，但其预后仍然较差，患者5年生存率仅为5％～6％。21。肝癌通常经由门静脉扩散，门静脉癌栓在影像学图像和肝脏标本中亦常有发现pj。Hcc合并胆管癌栓(bileducttumorthmmbus，BDTT)临床少见，仅占Hcc病例的1．2％～12．9％”J。当BD，ITll出现在胆管主支D01：lO．3760／cma．j．issn．1007—8118．2017．01．007作者单位：213003常州，苏州大学附属第三医院肝胆外科通信作者：江勇，电子信箱：yjian98888@hotmail．com·论著·时，临床主要表现为黄疸，容易误诊为胆管癌等其他疾病。目前，诊断BDw主要依靠临床症状、体格检查、影像学、手术探查以及术后病理结果；其发病机制亦不明确MJ。对于此类患者采用肝动脉硬化栓塞、胆道支架置入或放射治疗效果令人失望。临床常采用外科肝切除和肝移植(1ivertransplantation，LT)治疗，但在手术预后方面一直存在争议。为此，我们对合并BDrrI’或单纯的Hcc患者手术治疗的预后进行了Meta分析。资料与方法1．文献检索策略：文献由两名工作人员检索Pubmed、Embase和webofscience数据库检索，检索万方数据主堡旺盟处型苤查；!!!生!旦箜垫鲞笙!塑鱼堕!』丛!B!!!丝i!翌!!垡：』!!!!翌!Q!!：!!!：丝：盟!：!时间从各数据库建库起至2016年9月。以“BDlTr”or“BDT”or“bileducttumorthrombus”and“pmg-nosis"or“survival”or“monality”or“prognostic’’and“HCC”or“hepatocellularcarcinoma"or“livercancer”or“hepatoma”为检索词。应用Endnotex7软件管理。2．文献纳人标准：(1)HCc和BD盯的诊断经由肝切除或肝移植(1ivertransplantation，LT)术中或术后病理确定；(2)研究分析比较了单纯HCC患者与合并BDrITll肝癌患者的手术预后；(3)研究提供了总体生存率(overallsunrival，0s)或无瘤生存率(disease．freesurvival，DFs)的风险比(hazardratio，HR)和95％可信区间(c，)，或者提供有效信息数据，能够计算得出。(4)样本量≥20例。(5)检索文献中，如遇重叠的群体，则纳入样本量较多的文献。分析排除非肝切除或非LT研究、文献综述、病理报告、非英语文献以及无法提取HR和95％c，的文献。3．文献偏倚风险评估与数据提取：文献筛选、偏倚风险评估、数据提取由2名研究人员独立进行。纳入文献使用Newcastle—Ottawa量表(Newcastle一0ttawascale，NOs)评估。通过阅读标题、摘要初步确定纳入研究分析后，查阅全文，再严格按照既定标准纳入文献。有争议的数据须由作者参与讨论后。4．统计学处理：数据分析使用stata12．o软件。没有直接提供HR和95％凹的研究，采用Engauge数字转换器4．1软件处理分析。纳入研究的异质性用产评估。纳入的研究有统计学同质性(P>O．05，，<50％)时，采用固定效应模型分析。反之，采用随机效应模型进行分析。运用敏感性分析对试验质量可能受到的影响进行分析，漏斗图检测纳入研究的发表偏倚。分析结果以森林图表示。结果1．文献检索结果及纳入文献的基本特征：共检索到132篇文献。在阅读标题、摘要，排除与研究主题不相关文献78篇，进一步阅读全文剔除不符合纳入标准的文献43篇(其中10篇治疗方式包括肝切除或LT以外的手术，13篇不能提取出有效的计算数据，20篇文献为病例报告、综述或同一研究相关文献)后，本Meta分析最终共纳入11篇文献、5295例患者¨’孓14J。文献发表时间2000—2015年。2．文献偏倚风险评估和数据提取：纳入文献均采用NOS偏倚风险工具进行偏倚风险评价。结果显示风险较低，总体文献纳入质量较高(N0s：4～8分)。1l篇文献均出自亚洲；7个文献报道了中位随访时间；2个纳入文献包含LT治疗，其余纳入文献的治疗方式均为肝切除。详见表1。3．Meta分析结果：随机效应模型分析显示，与不合并BDlT的HcC患者比较，合并BDDT的HCC患者肝切除或LT术后的预后较差。oS和D聆的HR值分别为2．34和1．81，95％可信区间分别为1．26～4．36和1．17～2．78。纳入文献的异质性0S为，=93．6％，P<0．01)，DFS为，=52．4％，P=0．122，见图1。4．纳入文献的异质性、敏感性和发表偏倚：纳入文献的异质性可能与下列情况有关：(1)纳入的文献来自不同的国家，外科医师手术技术存在差异；(2)不同人群基础病变特征不同，例如：中国人群HBV阳性率明显高于日本、印度。敏感性分析显示，1个研究(Ashwin2014)可能会影响积累评估。在剔除此研究后，异质性显著降低。漏斗图评估显示纳入文献无明显发表偏倚。因此，本Meta分析结果是可靠的。表1纳入文献的基本特征纳入研究年份国家。男筹?例，瑟H翟y蚰i茁磐级尊等黧治疗方式生存分析SatohetaI[6]2000日本535／13660．618．5NRNR肝切除0Sshiomietal[7]2001日本111／2l59．820．ONRNR肝切除0SYeheta1[8】2004中国台湾NRNRNRNR25。l肝切除Os／DFsYuetal[9]2010中国内地582／9450．0NR600／NR／NRNR肝切除／移植OsNodaetal[5]2011日本450／10l58．048．8458／93／o35．O肝切除Osshaoetal[10]2011中国内地256／4151．o94．3NR39．O肝切除0s0baeta1[11]2014日本663／13364．919．6702／94／o47．O肝切除0sKimetal[12]2014韩国63／3055．o81．7NRNR肝切除Os／DFswongetal[13]2014中国内地208／5156．180．O240／23／O24．9肝切除0s／DFSRarIlmohaJletal[15]2014印度306／120NR15．7298／128／o64．O肝切除／移植0SP“getal⋯2015中国内地354／9751．792．8802／149／o96．0肝切除0s注：NR：未报道；0s：总体生存率；DFs：无瘤生存率万方数据zf!堡旦士塑!f：型：筮盘塑监i}：1j|筮!i鲞筮!塑￡堑!』旦!P!!!!i!i!型!!垡：』!!!!型垫!!：!!!：垄：塑!：!阡究‘乍者HR95％口’杞重。啊OSSatoh2000———．-一3．48(2．14，567)1030ShiOmi2001———．-一1．64(0．97．277)1019yeh2004———-一442(2．68，7．28)1026yu2010——_．—一4．28(2．58．7．09)10．25ShaO2011——·一323(209，500)10．43Oba2014———．-一444(236，833)9．87Kjm2014Wong2014———+——O．83(0．41．165)9．66Rammohan2014——·一0．39(028，056)10．63Pang2015——·一3．89(274，S52)10．62奇：十(I—squared=93．6％，p=0．000)<：=>2．34f126．436)10000DFSYeh2004————一2．47(1．50，408)3427Kim2014————勇—一2．04(104，4．00)24．90WOng2014一—幢一129(0．86．1．93)40．84奇汁(I—squared=52．4％，p=0122)<>181(117，278)100001861+f9羔tj¨纳入11篇文献的0S和3篇文献的DFS森林图讨论HcC合并BDTT临床少见，首例个案于1947年报道¨5|，至今仍是外科医生关注的问题。HCC合并BD，rr的发病率很低，文献报道其发病率仅为3．4％，其中术中肉眼可见的宏观BDlTr仅占1．4％¨L№J。目前，BDTT的肿瘤细胞起源尚不清楚。对此有两种假说：一种假说认为肿瘤细胞来自成熟组织细胞；一种假说认为起源于组织中的干细胞¨卜18J。其剖面通常为灰白色、质脆易碎呈鸡肉样¨5|。还有研究发现，BDlTr可以发生在原发性肿瘤的早期阶段，其在胆道内可以是不连续的，通常增长速度比原发灶快；很少侵犯胆管壁¨0’15，19-20]。Peng等H引报道BDTT与胆管壁呈分离状态；而Narita等B¨则认为BD，ITI’通过表面细小的蒂与胆管壁黏膜层相连，但未侵犯至黏膜下层。目前临床应用较多的是根据ueda等依据癌栓位置提出的分型：I型胆道癌栓位于胆管树2级分支内；Ⅱ型延伸至1级分支内；Ⅲ型延伸或种植至肝总管；Ⅳ型是癌栓或肿瘤碎片悬浮于胆总管内。合并BDlT的HCc患者临床症状主要表现为梗阻性黄疸和胆道感染。随着病情进展黄疸进行性加重，但黄疸也可以因癌栓坏死、脱落而减轻；临床亦可因典型的Charcot三联征掩盖肝内肿瘤的存在m】。当癌栓侵袭胆管时，可以引起胆道的出血症状拉3。。血清学检查AFP、ALT、AsT、CAl9-9会有不同程度的升高。因其发病率低、缺乏特异性临床表现，常导致误诊。例如，当患者有典型的梗阻性黄疸表现，但肝内原发灶很小、不易察觉时，易误诊为高位胆管癌或者壶腹癌。在影像学检查方面，Hcc患者如出现阻塞性黄疸表现，需要注意有无合并胆管癌栓。如果肝内发现典型的HCC病灶，胆管内出现结节状或条索样增强早期就强化的病变，远端胆管扩张，胆管壁又无增厚时要考虑此病‘24I。目前临床治疗Hcc合并BDlTr的方法有多种，包括肝切除、胆道引流、经皮肝胆管引流、无水酒精注射或肝动脉化疗栓塞等。过去认为Hcc合并BDlTr已属于晚期肿瘤，失去手术时机，预后差。然而，随着对肿瘤生物学特性认识的提高和外科技术的发展，此类疾病的治疗也取得了不错的疗效。相比其他治疗方式，外科手术后患者的生存时间显著较长H5|。其中，最有效的治疗方式为原发肿瘤切除+胆道的充分引流m埘J。及时手术切除原发肿瘤，辅以胆管癌栓的取出，可以最大限度地保留肝功能。而且切除原发肿瘤可以显著降低门静脉压力，改善肝功能12引。然而，对于不同BDll'临床分型是否影响预后仍存在着争议。有学者认为不同部位的BDr兀'预后不同；但是，亦有学者L2副认为BDTT的临床分型不决定预后。此外，LT治疗方式也受到极大关注。但是，因为报道例数少，加之术后高复发率，外科医师对LT大多持谨慎态度旧9。30j。对于接受手术治疗患者的预后亦一直存在争议。Yeh和Yu等报道合并BDr兀'的患者肝切除治疗的预后较不合并BD，兀’的患者差‘8引。但是，亦有研究认为两者预后并无显著差异M彳j。我们的Meta分析表明：合并BDlfll的患者在接受肝切除或LT手术后，其预后确实较不合并BDTT组Hcc患者差。而术后肝癌复发则是患者死亡的主要原因∞0。1I。尽管经过相同的治疗，合并BDTT的Hcc患者术后总体复发时间更早，术后3个月内复发率高达53％㈨32。。本文纳入的文献均来自亚洲，结果可能更适用于亚洲地区。由于分析没有纳入会议和其他未公开文献，加之纳入的均为英文文献，因此可能存在语言发表偏倚。因此，上述结论仍需更大规模的前瞻性研究进一步证实。总之，我们的Meta分析表明，与不合并BDTT的Hcc患者相比，合并BDlfI’的患者肝切除或者LT治疗的预后更差。虽然接受手术治疗的Hcc合并m"酊三譬，、‘T蕾l万方数据虫堡压胆2E型苤盍!!!!生!旦筮垫鲞筮!塑垦!也』望!P地i!i!翌!!强：』塑!!翌!!!!：y尘：!!：№．!BDtITI’患者的预后是令人沮丧的，但是比起那些未接受外科治疗的患者要好；并且黄疸亦非疾病晚期征兆或手术禁忌，积极手术治疗能够延长患者的生存。在患者能够耐受手术的情况下，外科手术仍是此类疾病的一线治疗方式。参考文献[1JPangQ，QuK，zhangJY，eta1．Theprognosticvalueofplatdetcountinpatientswithhepatocellularcarcinoma：asyste眦ticre—viewandMeta．analysis[J]．Medicine(Baltimore)，2015，94(37)：e1431，DOI：10．1097／MD，0000000000001431．[2]Bu鲫agllroL，PetrizzoA，Tagi鲫onteM，efal。Challengesinc＆11cervacciⅡedevelopmentforhepatocellul盯carcinoma(J1．JHepalol，2013，59(4)：897-903．DOI：10．1016／j．jhep．2013．05．031．[3]MoonDB，HwaIlgs，wangHJ，eta1．Sur百caloutcomes0fhepa-tocellularcarcinomawithbileducttumorthmmbus：aKoreanmul-ticenterstudy[J]．worls“rg，2013，37(2)：“3451，DOI：lO．1007／曲0268句12一1845旬．[4]zengH，xuLB，wenJM，eta1．HepatocellularcaIcinomawithbileduc￡tumorthrombus：aclinicopathologicdanalysisoffactorspredictiveofrecun℃nceandoutcomeaftersurgery[J]．Medicine(Baltimo耻)，2015，94(1)：e364．DOI：10．1097／MD．000000()ooOO00364．[5]NodaT，NagalloH，T0mimamY，eta1．ProgIlosjsofh叩atocellu-larcarcinomawithbiliarytumor【hrombiafterliversu唱ery[J]．surgery，20ll，149(3)：371．377．DOI：10．1016／j．su唱．2010．08．006．[6]Satohs，IkaiI，HondaG，etal，clinicopa山ologicevaluationofhepatoceUularcarcinoma诵thbileductthrombi[J]．Su唱ery，2000，128(5)：779_783．DOI：lO．1067／msy．2000．108659．[7]ShiomiM，KamiyaJ，Na西noM，eta】，Hepalocellularcarc；nomawithbjlia叮tumof凼mmbj：a韶弛ssjve叩eraljveapproachaherap—propriatepreoperafivemanagement[J]．surgery，200I，129(6)：692．698．D0l：10．1067／msy．2001．113889．[8]YehcN，JanYY，Leewc，eta1．H8pal_icresectionforh印atocel一1ularcarcinomawithobstmctivejaundiceduetobiliarytumorthmmbi[J]．WorldJSurg，2004，28(5)：471475DOI：lo．1007／曲0268-010417l85一y．[9]YuxH，xuLB，Liuc，乩a1．clinicopathologicalcharac把risticsof20casesofhepa幻cellularcafcino珊a埘thbileduc¨u埘orthrom—bi[J]．DigDissci，201l，56(1)：252-259．DOI：10，1007／s10620旬10—1256-8．[10]shaow，suic，Ⅱuz，eta1．su曙icaloutcome0fh8patocellularcarcinomapatientsw讪b№ryfumnrthmmhi[J]．worldJsurgOnc01．20ll，9(2．DOI：lO．1186／147717819．9-2．[¨]0baA，Takahashis，KatoY，eta1．usefulness0fresection凡rhepatocelLularcarcinomawithmacroscopiebileducttumorthmmbusjJl．AntjcancerRes，2014，34(8)：43674372．『12jKimJM，KwonCH，JohJw，eta1．IncidentalmicmscopicbiIeducttumorthrombiinhepatocelIularcarcinomaafIercurativehepa-tectomy：amatchedstudy[J]．Medicine(Baltjmore)，2015，94(6)：e450．DOI：lO．1097／MD，0000000000000450．[13]wongTc，cheungTT，chokKs，eta1．0utcomesofhepatectomyforheDatocellularcarcinomawithbileducttumourt}lIDmbus[J]．HPB(O如rd)，2015，17(5)：401—408．DOI：lO．11ll／hpb．t2368．[14]RammohanA，sathyanesanJ，RajendranK，eta1．BileductthromKinhePatocelIularcarcinom8：isaggressives“rgeryworth—while?[J]．HPB(Oxford)，2015，17(6)：508-513．DOI：10．1111／hpb．12383．[15]QinLx，Th“gzY．H叩atocellularcarcinomawithobstructiVejaun。dice：di89Ilosis，treatmentaJldprogIlosis[J]．woddJGastroen‘[16][17][18][19][20][2】][22][23]·23·terol，2003，9(3)：385．391．DOI：lO．3748／wjg．v9．i3．385．LaiEC，LauWY．HepatoceUularcarcinomapresentingwithob-structivejaundice[J]．ANzJsu唱，2006，76(7)：631-636．DoI：10．111l／j．1445．2197．2006．03794．x．LeeJS，HeoJ，LibbrechtL，eta1．Anovelprognosticsubtype0fhumanhepatocellularcarcinomaderivedfmmhepaticpro旁enitorceus[J]．NalMed，2006，12(4)：410416．DOI：10．1038／nml377．huC．SchreiterT．DirschO，e￡a1．PTesenceofmarkersf打liverprogenitorcellsinhuman-derivedintrahepatiebiliaIyepitheliaIcelIs[J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