【word】 5-）硫基]嘌呤的合成

【word】 5-）硫基]嘌呤的合成 5-)硫基]嘌呤的合成 doi:10.3969/j.issn.1672—5425.2012.03.015 2012,VoI.29No.3亿白生物互程 Chemistry&Bioengineering [(1一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基咪唑基一5一) 6一 硫基]嘌呤的合成 刘娥 (荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000) 摘要:基于硫唑嘌呤在体内的代谢过程和作用机制,结合其合成路线中的一般性方法及引入不同取代基对分子性 质的影响,设计并合成了硫唑嘌呤的衍生物6一[(1一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基咪唑基一5一)硫基]嘌呤.产物及中间体均采 用HNMR,IR和MS进行结构表征和确证. 关键词:硫唑嘌呤;衍生物;合成 中图分类号:TQ463.54文献标识码:A文章编号:1672—5425(2012)03—0054—03 硫唑嘌呤(Azathioprine,6一AP),别名依木兰 (Imuran),化学名为6一[(1一甲基一4一硝基咪唑基一5一)硫 基]嘌呤,为嘌呤类抗代谢型药物,通过在体内转化为 6一巯基嘌呤而显效[1].目前主要用作免疫抑制剂,治 疗自身免疫性疾病(如风湿性关节炎,血小板减少性紫 癜,全身性红斑狼疮等)和预防组织,器官移植后的免 疫排斥反应【2].但对人体所致的肝毒性及白细胞减少 等副作用影响了它的广泛应用[3]. O HNO3 — ? H2S04 02N O 为了减轻药物的副作用并提高药效,作者基于硫 唑嘌呤在体内的代谢过程和作用机制,结合其合成路 线中的一般性方法及引入不同取代基对分子性质的影 响,设计并合成了硫唑嘌呤的衍生物6一[(1一乙基一2一对 硝基苯基-4-硝基咪唑基一5一)硫基]嘌呤,以期得到高效 低毒的硫唑嘌呤替代药物. 合成路线如下: O 八斟 1实验 1.1试剂与仪器 6一巯基嘌呤(纯度98),国药集团化学试剂有限 公司;其它试剂均为市售化学纯. XT一4型双目显微熔点测定仪(温度计未经校正); O2N POC13 N c N,:HcH,c I N \> NicoletNEXUS470型傅立叶变换红外光谱仪;Varian Mercury300MHz型核磁共振仪. 1.2方法 1.2.1N一苄基草酰胺乙酯的合成 冰浴冷却下通过恒压滴液漏斗向装有81.5mL (87.68g,0.6Omo1)草酸二乙酯的瓶中缓慢滴加54.6 收稿日期:2011—12—27 作者简介:刘娥(198O一),女,湖北广水人,硕士,讲师,研究方向:药物化学,E-mail:liue2011@126.com. 鱼一 刘娥:6-[(1一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基咪唑基一5-)硫基] 嘌呤的合成/2012年囊3啊 mL(53.58g,0.50too1)苄胺,6h滴完.抽滤,将滤液 转移至250mL圆底烧瓶中.用水泵减压依次蒸除反 应产生的乙醇,过量的草酸二乙酯和可能存在的苄胺, 再改用油泵减压蒸出产物,产物蒸汽温度156, 158?,冷凝后得无色油状液体57.4g,然后凝固成白 色块状晶体,即N一苄基草酰胺乙酯. 1.2.2N一乙基一N,-苄基草酰胺的合成 称取20.7g(0.1mo1)N一苄基草酰胺乙酯置于 i00mL烧杯中,微热使其熔化,加人100mL无水乙 醇,振摇并用超声辅助使其完全溶解后,通过恒压滴液 漏斗将其缓慢滴入装有磁子搅拌,回流冷凝管和31.3 mL(6.76g,0.15mo1)乙胺溶液(30)的250mL二 口烧瓶中,立即有白色固体产生.生成的大量固体使 得反应液非常粘稠,磁子搅拌效果不佳,需不时用玻璃 棒辅助搅拌,3h后抽滤,用蒸馏水洗涤滤饼,真空干 燥,得白色固体粉末N一乙基一N,_苄基草酰胺19.0g. 1.2.31一乙基-2-苯基-5-氯咪唑的合成 称取10g(0.05mo1)N-乙基N,.苄基草酰胺和 20mLPOC1.置于反应瓶中,搅拌下缓慢地分批加入 2O.85g(0.10too1)PC15,在8O?下反应3h后,在室 温下继续搅拌12h,蒸除POCl.,冷却,将溶液倒人冷 水中,用氯仿萃取,水相用氢氧化钠溶液调节pH值至 有固体析出,得到1一乙基一2一苯基一5一氯咪唑6.17g. 1.2.41一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基一5一氯咪唑的合成 称取2.07g(0.01moD1一乙基一2一苯基一5一氯咪唑 置于反应瓶中,冰浴冷却下缓慢滴加5mL浓硫酸 (98),固体逐渐溶解,再缓慢滴加5mL浓硝酸 (65,68).于100?反应2h,冷却后倒人100 mL冰水中,有黄色固体析出,抽滤,用蒸馏水洗涤滤 饼,真空干燥,得两种同分异构体相混合的黄色细针状 晶体粉末1.52g,收率约67.O4.用乙酸乙酯:石 油醚(2:3)作为洗脱剂过柱,得到1一乙基一2一对硝基苯 基一4一硝基一5一氯咪唑0.456g. 1.2.56-[(1-乙基一2一对硝基苯基一4一硝基咪唑基-5-) 硫基]嘌呤的合成 称取152mg(0.89×10mo1)一水合6一巯基嘌 呤(6-MP?H20),2mLDMF和267mg(0.90×10 mo1)1一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基一5一氯咪唑置于反应 瓶中,再加入无水K.CO.,搅拌,在100?下反应5h 后蒸出溶剂,将剩余物溶于丙酮中,滤出不溶物,通过 柱层析得到6-E(1一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基咪唑基一 5-)硫基]嘌呤. 2结果与讨论 2.1反应中间体及产物的收率和熔点(表1) 表1 Tab.1 反应中间体及产物的收率和熔点 Theyieldandmeltingpointofthe intermediatesandproduct 化合物收率/熔点/? 2.2HNMR,IR及MS分析 N.苄基草酰胺乙酯:HNMR(CDCI.),,ppm: 7.27,7.39(m,5H,苯环CH),4.54(d,2H,PhCH2), 4.37(q,2H,0CH2CH3),1.42(t,3H,OCH2CH3), NH信号被苯环cH的宽峰信号所掩盖.IR(KBr), v,cm_.:3281.15(N—Hst),3035.95(苯环C—H), 2975.15(CH3C—H),2931.72(CH2C—H),1744.20 (O—C—O),1682.36(NH—C:O),1534.20 (N—C一0),1216.44(C—O),1019.28(C—O), 744.90,702.65(单取代苯环C—H). N一乙基一Nf_苄基草酰胺:HNMR(CD.COCD.), ,ppm:8.59(S,1H,CH3CH2NH),8.16(S,1H, PhCH2NH),7.23,7.35(m,5H,苯环CH),4.47(d, 2H,PhCH2NH),3.30(m,2H,CH3CH2NH),1.14(t, 3H,CH3CH2NH),2.O5(Cl13COCH3).IR(KBr),, cm,:3292.92(N—Hst),1651.90(C—Ost), 3063.63,3032.53(苯环C—Hst),2970.11(CH3 C—Hst),2934.38(CH2C—Hst),1528.42 (N—C—Ostsy),1228.99(C—Nst),1149.78 (N—Hip),714.63(N—Hoop),754.86,694.11(单 取代苯环C—Hoop). 1一乙基一2一苯基一5一氯咪唑:HNMR(DMSo),, ppm:7.55(m,5H,苯环CH),4.O3(q,2H, CH2CH3),1.35(t,3H,CHzCH3).IR(KBr),v, cm,:1620,1640(C===N),3100,3030(咪唑环4位 一 C—Hst和苯环C—H),1503.08,1469.88(咪唑环 4,5位C—C),1106.71(咪唑环5位C—C1),923.39, 767.79,696.80(单取代苯环C—H). 1一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基一5一氯咪唑:HNMR (DMSO),,ppm:8.40(s,2H,苯环上H,靠近NO2), 7.99(s,2H,苯环上H,靠近咪唑环),4.18(q,2H, CH2CH3),1.32(t,3H,CHzCH3).MS(EI),/: 296(M) 刘娥:6一[(1-乙基一2一对硝基苯基一4-硝基咪唑基一5一)硫基]嘌呤的合成/2o12年囊3期 6一[(1一乙基一2一对硝基苯基一4一硝基咪唑基一5一)硫 基]嘌呤:HNMR(CD3cOCD3),,ppm:8.19(S,2H, 苯环上H,靠近咪唑环),8.48(s,2H,苯环上H,靠近 NO2),4.46(q,2H,CH2CH3),1.42(t,3H, CH2CH3).MS(EI),m/z:413(M+H). 2.3讨论 (1)制备N,N,_二取代草酰胺主要有两种方法: 草酰氯与胺反应,草酸二乙酯与胺反应.草酸二乙酯 与胺反应温和,放热少,稍用冰浴冷却或直接在室温下 进行即可,而且反应中没有HCI酸气放出.但是,由 于酯的活性不及酰氯,因此其胺解反应受胺上的烃基 大小即空间位阻的影响较大.实验发现,甲胺与草酸 二乙酯反应生成化合物的收率为96.5,当原料换作 苄胺,乙胺分别生成相应化合物时,收率降低至 55.4,45.09/6.相反,采用高反应活性的酰氯与乙胺 反应,收率提高至67.3,但反应非常剧烈,放热量 大,需在充分冷却下缓慢进行,加之酰氯易水解,反应 体系要保证干燥,还需要安装尾气吸收装置处理反应 产生的HCl酸气. (2)本研究仅合成了一种硫唑嘌呤的衍生物.通 过查阅文献,发现引入丙基,丁基或者碳链更长的烷基 时,也可以环化得到咪唑环化合物,进一步得到硫唑嘌 呤的衍生物. (3)合成1一乙基-2-对硝基苯基-4-硝基一5一氯咪唑 的过程中,若一端为芳环,另一端为烷基时硝化;得到 的是两种同分异构体的混合物,通过选择适当的洗脱 剂柱层析,可以得到各自的纯物质.但由此造成产物 损失较大.如何使得两种物质得到较好的分离且损失 较小,有待进一步的研究. (4)合成路线中最后一步反应为SN2亲核取代反 应,6一巯基嘌呤中的6位一SH作为亲核基团进攻咪唑 环上的5位C原子,同时Cl原子以Cr形式离去,之 后在碱催化下S原子上的质子脱去,形成产物.SN2 反应的一个显着特点就是受反应中心邻近基团的空间 位阻影响较大.实验结果显示,在反应中心(咪唑环5 位)邻近的1,2位上基团最小的化合物进行反应的产 率最高(40.29/6);当稍远的2位变为体积较大的对硝 基苯基时,收率明显下降(12.1).相对而言,乙基较 甲基的空间体积并未增大很多,但由于其与反应中心 的空间距离最近,加之亲核基团一SH自身也带有一 个体积庞大的嘌呤基团,因此该反应表现出对咪唑5 位邻近的1,2位,特别是1位基团的空间位阻非常敏 感. 3结论 通过分析硫唑嘌呤在体内的代谢过程和作用机 制,结合其合成路线中的一般性方法及引入不同取代 基对分子性质的影响,设计并合成了嘌呤类化合物6一 [(1-乙基一2一对硝基苯基一4一硝基咪唑基一5一)硫基]嘌呤. 产物及中间体均采用HNMR和IR进行结构表征和 确证,部分化合物用质谱表征.结果表明,对硫唑嘌呤 进行结构改造具有一定的可行性,得到的改造产物为 其与先导化合物(硫唑嘌呤)作药理学,药代动力学等 研究提供了基础. 参考文献: [1]仉文升,李安良.药物化学[M],北京:高等教育出版社,1999:494— 495. [2]郑虎.药物化学(第五版)IM].北京:人民卫生出版社,2005:224— 225. E3]HoffmannM,RychlewskiJ,ChrzanowskaM,eta1.Mechanismof activationofanimmunosuppressiVedrug:Azathioprine.Quantum chemicalstudyonthereactionofazathioprinewithcysteine[J].J AmChemSoc.2001,123(26):6404—6409. Synthesisof6-([1一Ethyl一2一(4一nitropheny1)一4?nitroimidazol 一5一y1]thio}purine LIUE (CollegeofChemicalEngineeringandPharmacy,JingchuUniversityof Technology,Jingmen448000,China) Abstract:Accordingtothemetabolicprocessandactivationmechanismofazathioprine,oneofitsderiva— tives,6一{[1一ethyl一2一(4一nitropheny1)一4一nitroimidazol 一5,y1]thio}purine,wasdesignedandsynthesized.Theobjec— tivecompoundandintermediateshadbeencharacterizedbyHNMR,IRandMS. Keywords:azathioprine;derivative;synthesis