维生素D的骨外作用

维生素D的骨外作用 中华临床营养杂志2009年8月第17卷第4期 ChineseJournalofClinicalNutrition,August2009.VoL17,No.4 维生素D的骨外作用 丁倩蔡美琴 ? 维生素与矿物质专栏? 【摘要】越来越多的研究明,维生素D除具有经典的调节钙磷平衡和维持骨骼 健康的作用外,还 具有其他更为广泛的骨外生物学效应,如调节免疫,抗肿瘤,保护中枢神经系统和 防治代谢综合征等作 用.本文就相关方面的研究进展进行综述. 【关键词】维生素D;免疫调节;抗肿瘤;代谢综合征 【中图分类号】R151.3【文献标识码】A【文章编号】1674.635X(2009)04.0246.05 Non-skeletalactionsofvitaminDDINGQian,CAIMei— qin.DepartmentofNutrition,MedicalCollege, ShanghaiJiaotongUniveni@,Shanghai200025,China Correspondingauthor:CAIMei?qin,E—mail:caimeiqin9@yahoo.co~cn 【Abstract】TheactiveformofvitaminDis1,25一 dihydroxyvitaminD3,whichisbestknownforitsrolein stimulatingcalciumabsorptionandthuscontributingtooptimalbonemineralization.Increas ingevidencesuggests that1,25一dihydroxyvitaminD3hasmanyimportantnon— skeletalactions,includingimmunoregulation,anti?tumor effect,andprotectingfromcentralnervoussystemdiseasesandmetabolicsyndrome. IKeywords】1,25一D~ydroxyvitaminD3;Immunom0dulat0Iyeffect;Anti— tumor;Metabolicsyndrome 维生素D是一组脂溶性类固醇衍生物,来自食 物和自身皮肤合成的维生素D入血后先后经肝25- 羟化酶与肾1Ot一羟化酶的催化生成活性形式1,25一 (OH)D,其中以1,25(OH)D活性最强,是维生 素D在体内发挥生物学作用的主要形式.维生素D 在血液中主要以25(OH)D的形式运输,其半衰期为 2周左右,故血清25(OH)D的浓度是评价体内维生 素D营养状况最为有效的指标….当血清25(OH)D 水平低于75nmol/L时,甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平与其呈显着负相关;当血清 25(OH)D逐渐增加到75,100nmol/L时,PTH水平 随之逐渐下降到最低点后保持稳定,此时肠道对钙的 吸收达到最高峰j.虽然目前对血清25(OH)D的最 适宜水平尚无统一意见,但大多数学者认为其浓度 低于50nmol/L时可视为维生素D缺乏J. 维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)是一 种亲核蛋白,属于类固醇激素.与VDR结合后的活 性维生素D以二聚体形式转位至核内,作用于靶 基因,对靶基因的转录和翻译进行调控,进而实现 其生物学功能.20世纪70年代以前,人们认为 DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-635X.2009.04.014 作者单位:200025上海交通大学医学院营养系 通信作者:蔡美琴,E-mail:caimeiqin9@yahoo.corn.cn 1,25(OH)D主要作用于小肠上皮细胞,甲状旁腺 细胞,肾细胞和骨细胞等经典的靶细胞上,起到调 节钙磷平衡和骨骼代谢的作用.但随后人们发现, 在淋巴细胞,胰岛细胞,附睾上皮细胞,卵巢组织, 乳腺上皮,某些神经元组织等处都有VDR的存 在J.此外,乳腺,结肠,前列腺等组织甚至还能 自身合成25(OH)D依赖的1-羟化酶,这些局部催 化产生的1,25(OH)D可以调控多种控制细胞增 殖,分化和程序性死亡的基因,如P21和P27,而 且当其完成了维持细胞正常的增殖和分化的功能之 后,还会诱导产生24ot-羟化酶催化加速自身的分 解j.因此,这些组织细胞自身产生的1,25- (OH),D并不进入血液循环,只是在局部起到调控 靶基因的作用.以上各种证据表明,维生素D除具 有调节钙磷代谢的作用之外,还具有广泛而重要的 其他生理作用. 1免疫调节作用 1.1维生素D与传染性疾病 早在1849年,WilliamsE就发现在治疗肺结核 时口服鱼肝油比其他很多疗法都有效,而鱼肝油是 维生素D的主要膳食来源之一.近期的研究在维生 素D抗结核杆菌的机制方面取得了较大进展,这一 中华临床营养杂志2009年8月第l7卷第4期 ChineseJournalofClinicalNutrition,August2009,Vo1.17,No.4 机制主要涉及到Toll样受体(Toll-likereceptors, TLRs)对结核杆菌的识别作用. TLRs是一组跨膜信号传递受体蛋白,能识别广 泛存在于病原体表面的一些被称为病原相关性分子 模式(pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs) 的保守结构,如革兰阴性菌的脂多糖,革兰阳性菌 的肽聚糖,病毒的双链RNA等.TLRs作为上述 PAMPs的识别受体,能快速启动致病因子的信号转 导过程,在天然免疫系统的抗感染免疫中具有重要 作用J.近期的一项研究发现,单核细胞和巨噬细 胞中的TLRs在识别结核杆菌后,会特异性上调1Ot一 羟化酶和VDR的表达,在25(OH)D充足的情况 下,会诱导产生1,25(OH)D依赖的抗菌肽,进而 起到清除胞内感染的作用. 体外实验显示,1,25(OH)D在抗结核杆菌中 起关键的作用J.一项在67例印尼肺结核患者中 进行的前瞻性随机安慰剂对照试验也显示,与安慰 剂组相比,在连续6周每天给予10000U维生素D 后,患者的痰菌阴转率明显增高,而且整个试验过 程中没有病例出现高钙血症_l.但此类前瞻性随机 对照临床试验并不多见,维生素D的抗痨作用仍需 进一步验证. 由于抗菌肽具有广谱的抗菌活性,对众多细菌, 真菌和病毒都有作用,而这些抗菌肽的表达最近 又被证明是维生素D依赖性的,所以维生素D还应 具有除抗结核杆菌以外的其他潜在的抗感染活性, 如尿道感染和流行性感冒12].尽管一些病例对照研 究已经显示血清25(OH)D缺乏和多种感染间存在 关联?,但这种关联仍需要更多的前瞻性随机对照 临床试验加以验证. 1.2维生素D与自身免疫性疾病 在一些光照较少的地区,如北美,北欧地区, 一 些自身免疫性疾病如1型糖尿病,多发性硬化症, 克罗恩病的患病率远较低纬度,光照充足的地区 高,维生素D合成较少可能是其中的一个重要 原因.一些小鼠动物模型实验表明,1,25. (OH)D能够有效防治系统性红斑狼疮,实验性自 身免疫性脑脊髓膜炎,类风湿性关节炎,炎性肠病 和自身免疫性糖尿病,将小鼠的VDR基因剔除后, 促炎性Thl细胞出现明显的发育异常[15].芬兰的一 项前瞻性队列研究曾给10366名婴儿在出生后第一 年中每天补充2000U维生素D,随访31年后发现 试验组1型糖尿病的发病率较对照组降低了大约 80%(RR=0.22:95%CI:0.05,0.89).还有 临床试验证实,用1,25(OH)D,及其类似物治疗处 于活跃期的溃疡性结肠炎患者,能显着抑制T淋巴 细胞的增生. 1,25(OH)D对自身免疫性疾病的作用机制方 面的研究表明,其作用主要通过以下途径实现: (1)调节抗原呈递细胞,诱导免疫耐受.树突状细 胞(dendriticcell,DC)是功能最强的抗原呈递细 胞,对于启动T淋巴细胞介导的免疫反应必不可 少;1,25(OH)D能够影响DCs生命周期中的所有 重要阶段,包括阻碍单核细胞分化成DCs,阻止幼 稚DCs向成熟DCs分化,而未成熟的DCs具有致耐 受性_1引;(2)直接作用于T细胞,抑制Thl型细胞 的产生和发展_l,常见的自身免疫性疾病多是由白 介素-12依赖性Thl型细胞介导;1,25(OH)D,还 能诱导具有免疫抑制和调控作用的调节性T细胞的 产牛. 2抗肿瘤作用 流行病学研究显示,暴露于阳光较多的人群其 结肠癌,前列腺癌,乳腺癌和胰腺癌] 的患病率明显较低,来自高加索人种的数据显示阳 光暴露量与膀胱癌,结肠癌,霍杰金淋巴瘤,骨髓 瘤,胆管癌,前列腺癌,直肠癌,胃癌,子宫癌和 阴道癌10种癌症的发病率和死亡率呈负相关, 提示维生素D具有潜在的抗癌效应.最近,来自美 国第三次全国健康和营养调查(thethirdNational HealthandNutritionExaminationSurvey,NHANES?) 的数据显示,血清25(OH)D的水平和总的癌症死 亡率没有显着性关联,但血清25(OH)D较高的人 群结肠癌的死亡率明显较低. 尽管流行病学研究显示维生素D缺乏确实和某 些肿瘤的发病率存在关联,但这两者间是否存在因 果关系以及补充维生素D对预防和治疗癌症是否有 效仍未明确.动物和细胞实验提供了一些支持证 据,如1,25(OH),D的类似物EB1089在对患头颈 部鳞状细胞癌的小鼠模型的治疗中能够抑制80%的 肿瘤细胞生长;人乳腺癌细胞McF-7受维生素D 作用48h即出现胞质凝缩,核固缩及染色质凝集表 现,同时显示凋亡特征性DNA链断裂,且凋亡相关 基因表达水平明显增高.但临床随机对照研究的 结果尚存争议.研究者在给予1179名绝经后妇女 分别使用钙剂,钙剂+维生素D和安慰剂4年后, 生堡l萱差杂志20O9年8月第l7卷第4期 ChineseJournalofClinicalNutrition,August2009,VoL17.N0.4 发现钙剂+维生素D组较安慰剂对照组癌症的发病 率显着降低;但是由于样本量不大致出现的癌症 病例过少,使得该结果缺乏一定的说服力.在另一 项涉及了36000名妇女的随机安慰剂对照研究中, 连续7年每天补充1000mg钙+400U维生素D的人 群侵袭性结肠癌的发病率与对照组相比差异无统计 学意义;但是不排除使用的维生素D剂量过小 以及研究对象的依从性问题在某种程度上影响了阳 性结果. 1,25(OH)D抗肿瘤作用的可能机制主要有: (1)抑制肿瘤细胞周期进展.细胞周期可分为G, S,G和M期,1,25(OH)D可以引起肿瘤细胞 G期阻滞,使进入s期的细胞数目下降,从而抑制 肿瘤细胞生长;(2)影响生长因子与激素,从 而诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞生长.1,25. (OH)D,通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白的表 达,下调胰岛素样生长因子的活性,干扰胰岛素样 生长因子1有丝分裂作用,从而起到诱导肿瘤细胞 凋亡的作用.维生素D还可增加转化生长因子B生 成,改变细胞对表皮生长因子受体的敏感性,进而抑 制肿瘤细胞生长;(3)对癌基因的影响.C.myc 基因是一种促进细胞分裂,使细胞无限增殖的促癌基 因,与多种肿瘤的发生发展有关,1,25.(OH),可 通过下调此基因的表达而产生抑癌作用. 3保护中枢神经系统的作用 曾有报道患有阿尔茨海默病的老年女性血钙浓 度低于正常老年女性,并且其认知障碍程度与血 1,25(OH)D含量呈正相关;还有一些研究表 明抑郁症和精神分裂症患者多伴有维生素D的缺 乏.一些动物实验也支持1,25(OH)D具有保 护中枢神经系统的作用:1,25(OH),D作用于原代 培养的大鼠海马神经元后,能有效抑制神经元细胞 与衰老相关的标志物的表达;维生素D缺乏的母鼠 后代脑较正常对照组大,侧脑室更大,大脑皮质更 薄,并且一些神经元结构相关基因的表达下降; 预先给予成年雄性SD大鼠腹腔注射1,25(OH),D 1g/(kg?d)8d,制作大脑中动脉闭塞90min再灌 ,发现给药组脑梗死体积较对照组明显 注24h模型 缩小【3.维生素D的这种中枢神经系统保护作用 有待进一步的前瞻性临床随机对照研究加以探讨. 目前认为1,25(OH),D对中枢神经系统作用的 可能的相关机制为:(1)1,25(OH)D能够作用于 神经系统的各种细胞,调节多种神经营养因子的合 成,如神经生长因子,神经营养因子3,胶质细胞 源性神经营养因子_3;(2)通过提高神经递质合 成酶的活性,如乙酰胆碱转移酶和酪氨酸羟化酶, 促进神经递质合成;(3)上调一谷氨酰基转移酶的 表达水平,增加谷胱甘肽含量,从而对神经系统起 到抗氧化损伤的作用. 4防治代谢综合征的作用 将成对的非肥胖糖尿病鼠及其后代置于缺乏紫 外线照射的环境中并给予缺乏维生素D的食物,糖 耐量异常的发生率增加.另一项大鼠实验表明, 1,25(OH):D是肾素一血管紧张素系统的负性调节 剂,注射后可抑制肾素的表达,从而起到降低血压 的作用,且这种作用与钙磷代谢无关I3.多项人群 流行病学研究显示,维生素D与代谢综合征相关疾 病存在相关性:美国一项对8421名成年人的调查显 示,随着血清1,25(OH)D水平上升,代谢综合征 的发病率呈进行性下降,其相关性不存在性别,种 族和遗传学上的差异;肥胖人群血清维生素D 水平低于正常人群,并且伴随血清H升高-4?, 这种关联在病态性肥胖患者中更显着;维生素D 缺乏与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生显着相 关引.但也有一些研究并不支持上述结论,如历时 20年针对383779名护士的健康研究认为维生素D 摄入量与2型糖尿病并无显着相关性,与高血压事 件的危险性也无相关性,补充大剂量维生素D并不 能减少高血压事件的风险;空腹血糖受损的人群 在补充了3年钙和维生素D后,与安慰剂组相比空 腹血糖反而呈现出轻微上升的趋势.因此,1,25 (OH)D在这些方面的生物学效应也仍需进一步的 探讨. 最近有学者提出以胰岛素抵抗,血压和血脂升 高为主要表现的代谢综合征可能是一种冬季适应性 反应的过度表现,这些代谢变化起初是为了帮助机 体更好地适应冬季的气候.很可能正是冬季日照减 少造成血清维生素D水平的降低,为这一适应性反 应提供了光感受信号].如果这一假说正确,那么 在冬季维持血清维生素D水平在合适范围内对预防 代谢综合征来说就显得格外重要. 参考文献 [1]HolickMF.TheUSeandinterpretationofassaysforvitaminDandits metabolites[J].JNutr,1990,120(Suppl11):1464?1469. 中华临床营养杂志2009年8月第17卷第4期ChineseJournalofClinicalNutrition,August2009,Vo1.17,No.4 [1O] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] ThomasMK,Lloyd-JonesDM,ThadhaniRI,eta1.Hypovitaminosis Dinmedicalinpatients[J].NEnslJMed,1998,338(12):777- 783. 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