杞黄颗粒的药学部分研究

杞黄颗粒的药学部分研究 成都中医药大学 硕士学位论文杞黄颗粒的药学部分研究 姓名:钟华 申请学位级 别:硕士 专业:中药药剂学 指导教师:周淑芳 2007-04 成都中医药大学硕士学位 论文 中 文 摘 要 杞黄颗粒是由黄芪、枸杞、莪术、茯苓、泽泻、女贞子六味中药 制成的复方制剂，具有益气血、补肝肾、活血化瘀的功效，多用于治疗年老体虚， 气血不足，肝肾亏损引起的气血瘀滞。本课题在中医药理论的指导下，应用现代制 药技术，并依据国家药品注册管理办法，对制剂的制备工艺，质量和初步稳定 性试验进行了系统研究。 根据处方的功能主治和药物成分的性质，采用正交实验方 法以多指标综合评分筛选最佳工艺条件为:取莪术药材，加 6 倍量水，浸泡 12 小 时，共水蒸馏法提取 8 个小时，收集挥发油，每 1ml 挥发油用 6 倍量的β-环糊精 加 60 倍的水超声包合 45 分钟，置冰箱中冷藏 12 小时，抽滤，用石油醚洗涤包 合物沉淀，抽滤，于 40?干燥 4 小时，研细，过 80 目筛得包合物备用;莪术提 取挥发油后药渣与黄芪枸杞泽泻茯苓加 8 倍量水，煎煮 2 次，每次 1.5 小时 滤 过，滤液与莪术提取挥发油后的药液合并，浓缩至密度为 1.05(60?)，以 4000r/min ?下减压浓缩至相对密度为 1.10-1.1260?，的转速离心 30 分钟，将离心液在 70 取浓缩液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为:进料温度 60?，料液相对密度 1.10, 1.12(60?测)，进料速度 50,60ml/min，进出风温度分别为 140,150?、65, 75?，得到喷干粉，再加入β-环糊精包合物、甜菊素 0.5、微粉硅胶适量，干法制 粒制成颗粒，整粒，分装，即得。 按优选的条件，进行三批中试研究，并对其质量 标准进行了研究。其中包括性状、鉴别、粒度、溶化性、装量差异、含量测定、微 生物限度以及砷盐、重金属考察。并根据研究结果制定了本品黄芪甲苷含量限度， 规定本品每袋含黄芪甲苷不得少于 1.5mg。 将中试样品在在临床用药包装(铝箔 袋包装)条件下，置室温(230C,270C)，相对湿度 50,70于 0 月、1 月、2 月? 月取样，按本品质量标准的检查方法进行考察。结果表明在临床用药包装条件下， 三个月内的初步稳定性良好。 研究结果表明:本制剂制备工艺科学、合理、可行， 质量标准稳定、可控。 关键词:杞黄颗粒 制备工艺 质量标准 初步稳定性 1 成都 中医药大学硕士学位论文 Abstract Qihuang Granule is a compound preparation which consists of six ChineseherbsRadix Astragali Fructus Lycii Rhizoma Curcumae Poria Rhizoma AlismatisFructus Ligustri Lucidi.It has the functions of replenishing qi and blood、nourishlungs and kidney、promoting blood circulation to remove blood stasis using intreating old impotent the vitality is insufficient the liver and kidney deficit cause thevitality stasis stagnates. Under the guidance of Traditional Chinese medicine theoryapplying modern pharmaceutical technology and according to correlative regulationsof patent traditional Chinese medicine we systematically studied the Preparationprocess Quality standard and Preliminary Stability . According to the function and property of chemical ingredients in thisprescription using orthogonal design method the optimum progress was obtained:The Rhizoma Curcumae collect oil volatile oil. Mix Rhizoma Curcumae whichdistilled with other Chinese herb add 8 times water distill 3 times each times for 1.5hours filter mix all the liquid condense decompress then separate by high speedcentrifugal filter condense decompress to the opposite density 1.10-1.1260? driedby spray collect the powder add volatile oil and other stuffs makegranulation collect the granule bagging. The progress was proved to be suitable for industrial mass production by enlargetest. The quality standard was established and formulated the limits of the content ofastragaloside ?:contents at least 1.5mg astragaloside ? per bag. Put Qihuang Granule at 230C,270Ctempratrue 50,70RTtest it at 0、 2、1、 3 month. The preliminary stability test showed that the product was steady in theobservation period of three months. Research result shows: the preparation process of this preparation is reasonableand feasible the quality is stabilized. Key words: Qihuang Granule preparative process Quality standard Preliminary stability 2 成都中医药大学硕士学位论文 申明 硕士学位论文 杞黄颗粒的药学部分研究 是本人在成都中医药大学攻读硕士学位期间在导师指导下完成的，该论文涉及的有关知识产权归成都中医药大学所有。有关该学位论文成果的开发、转让、论文发表等，均需征得导师和成都中医药大学同意。 硕士生签名: 导 师 签 名: 年 月 日 94 成都中医药大学硕士学位论文1(引言 当今社会人口老龄化严重，全球老年人口已达到 5.8 亿，在我国老年人口已达到 1.5 亿 ，而且因人口老龄化带来的诸多矛盾也日益突出、激化。随着社会发展，人们对健康认识的不断深入，延缓衰老已经成为人类关注的问题，人类正在探求新的方法以延年益寿。衰老是人类社会不可回避的一种自然现象，是人体元气虚弱、阴阳失调、脏腑功能虚衰的结果，它可从脏俯的功能活动、形体外貌、动作、饮食起居、思维敏捷程度等方面反应出来。衰老不仅包括老年人群，也包括因生活节奏加快、生活规律失调而造成的“亚健康”人群以及在疾病治疗过程中，由于病情改变出现的慢性疾病人群。虽然衰老不可避免，但人类完全有能力延缓衰老，延长寿命，因此研究和开发一个理想的延缓衰老、增强体质的中成药，无疑具有非常广阔的市场前景，不仅具有现实的经济效益，而且具有长远的社会效益1。 近二十年欧洲与美国用大量资金投入老年病与衰老机理的研究特别是在基因调控与免疫调控方面的研究都为进一步认识人类衰老的机理提供了有力的证据。2近代衰老学说中较为公认的有:?自由基学说相应的抗衰老药物有抗氧化剂维生素 E、维生素 C和抗氧化酶类超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX等。?免疫功能下降学说相应药物有免疫调节剂如胸腺素、核酸制剂、植物血球凝集素PHA等。?大脑衰老中心学说相应产生防大脑衰老剂如脑复新、益康宁和福康乐等。 虽然国外在延缓衰老理论研究方面起点、水平较高、进展比较快，然而，合成药物在延缓衰老方面的应用进展并不大。我国医药历史悠久，在这方面积累了极其丰富的经验。譬如，中医认为:元气的盛衰荣枯直接决定着人的生老病死;“元气旺盛，则人体筋骨坚强，肌肉丰隆，精力旺盛，耳聪目明，思维敏捷，行动迅速;元气衰弱，则筋骨软弱，肌肤枯萎，倦怠乏力，耳目不聪，思维迟钝，记忆减退，行动迟缓而老矣。”中医还认为:肾为先天之本，其真气是生命的原动力，真气充沛是健康长寿的主要因素。《医学正传》云“肾源盛则寿延，肾元 。中医关于肾与衰老以及补肾可以延年益寿的抗衰老理论已被现代临衰则寿夭”床和实验所证实是正确的故而探索和论证肾虚与衰老的内在关系十分必要3。 延缓衰老药物是以提高生命效率延寿与增强生命活力为最终目的的一类 4 成都中医药大学硕士学位论文药物。其基本特点为具有整体多系统、多层次和多阶段的调整作用以改善或调整物质和能量代谢为主要手段并以延长寿命平均寿命与最高寿命和提高生命质量为指标的一类新型药物类别。延缓衰老的药物主要分为西药制剂和中药制剂两大类。西药制剂有:维生素类(维生素,、A、C、B2、D)、普鲁卡因制剂(GH3、GEROVITAL、ASLAVITAL、CH3)、生物制品与免疫调节剂(胸腺素 Thymosin、核酸类制剂、大脑组织注射液、多肽类口服液、鱼油胶囊、植物血凝素、辅酶 10、Q 云芝多糖 K、 香菇多糖)。 中医讲求复方用药在发挥延缓衰老功效和减少不良反应方面具有独特的作用。在祖国历代医药文献中记载着为数众多的摄生保健中药和延年益寿古方这些补益方药基本上属于扶正固本类药物具有调整阴阳、补养气血、健脾益胃、滋肾填精等功效。随着对抗衰老药物药理研究和临床应用的开展其品种日渐增多而抗衰老中药及其复方制剂的开发也日益受到重视由于中药复方的抗衰老作用明显优于单味用药故复方制剂的应用有着广阔的前景。现代研究证实多数补益药中均富含多糖成分、维生素 E、锌、锰可从提高或调节免疫功能方面来增强机体抗衰老功效。现已探明中药中具有抗氧化作用的有效成分均具有延缓衰老的作用。例如:含酚羟基类化合物如黄酮类、姜黄素类、木脂类、芪类、青心酮、单宁类等、萜类如环烯醚萜类、三萜类等、不饱和脂肪酸、维生素 E和维生素 C。 杞黄颗粒将是根据临床经验方研制成的中成药，该方根据中医药理论，选用补益肺肾元气，而含锌、锰、硒等微量元素较为丰富的黄芪、枸杞、女贞子、莪术等中药，具有“补益肺肾元气，活血祛瘀”的功效;并且本方是由非人参类延缓衰老中药组成，具有“补不留邪，攻不伤正”的特点，经 30 多年的临床验证，其疗效确切，毒副作用小，可以长期服用，不同于现在市场上纯补益型药物。开展天年颗粒的研究具有三方面的意义:一是进一步发掘和继承祖国医学中的宝贵遗产，使历史上遗留下来的用药经验得以推广;二是目前广泛应用的抗衰老药物主要是维生素等一些微量元素，长期服用大量的微量元素对人体会造成潜在的危害。而此方是根据中医理论配伍应用并结合西医现代理论以及研究方法研制而成的一种服用方便疗效显著的药物;三是此方对改变人体的亚健康状态和增强人体免疫力方面起到了明显的作用，可以更好地发挥社会效益，给人类带来福音，并 5 成都中医药大学硕士学位论文给社会带来经济效益。 但原方为汤剂，存在煎煮费时、携带贮藏不方便、易变质、口感差、病人顺从性差等诸多缺点，不适宜长期用药;如能结合现代制药技术，开发成一个便于携带、运输、贮藏、服用的制剂，不仅可以产生良好的经济效益，而且还会带来无法估量的社会效益。因此在中医药理论指导下，根据处方药物的功能主治和现代研究，结合主要成分的性质，临床用药的需要，我们拟将其制成颗粒剂，并对其药学部分进行研究。 6 成都中医药大学硕士学位论文2(处方研究2.1 处方来源 本方为临床经验方，经数十年临床治疗观察，对年老体虚，气血不足，肝肾亏损而气血瘀滞的病症有确切的疗效，有很好的研究价值和推广前景。2.2 处方组成 黄芪 枸杞 女贞子 莪术 茯苓 泽泻2.3 功能主治 益气血，补肝肾，活血化瘀;主治年老体虚，气血不足，肝肾亏损而气血瘀滞。2.4 方解 中医认为宇宙的本原是道，体现为一阴一阳的化生运动。因此人体生命的根本机理亦体现为人体之内的一阴一阳。抗衰老的根本原理，便在于以“治未病”的精神去燮理阴阳，使人体常达“阴平阳秘，我体常春”的自然境界。所谓“阴阳之宅，为精气之海，为死生之窦”故可知避免早衰之道在于燮理阴阳。唐容川云:“人之一身，不外阴阳二字，而阴阳二字即是水火，水火二字即是气血。”《黄帝内经》所谓“气血平正，长有天命”，与把握阴阳而寿蔽天地的思想相通。气与血的关系是“气阳血阴”，“阳化气，阴成形。”无形的阳气似是机体的“能量”，有形的阴气似是机体的“物质”，两者相互资生，在一定条件下转化。而衰老过程的可见结果则为“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相博，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精夜不暝”。于此可以推知，延缓衰老的关键便在于维持气血之条达，勿使在自然过程之先便已生“血衰”、“气道涩”，“血壅而不濡”等病态反应，以求人 体各系统各组织得到良好的体液灌注以及良好的体液成分。 衰老的元初表现即为气血的涩、壅、衰，故治之之道便是调、通、补。按照中医理论，便是调理气机、益血活血与培养肾命之元。以调理气机而言，其目的乃在调理由于气血不足、气机涩滞导致的血脉壅滞，从而引起供血不良及全身组织的衰退。一般衰老性的气机不畅，大抵皆以过早出现元气之虚而呈气道之涩，故应在补气的基础上理气行气。首先应求全身气机的畅达有力，故针对已经发生 7 成都中医药大学硕士学位论文的气之不足与涩滞，应补应行。早衰的另一基本病机是血脉壅滞，治法是活血通脉。而活血通脉又应以补气、行气、益血、培肾为基础。中医认为，衰老的根本原因在于肾之精气虚衰，以补精培元为根本治法。张景岳所称“阳常不足，阴本无余。命门者，水火之府，阴阳之宅，为精气之海，死生之窦。”故可知燮理肾之阴阳乃是延缓衰老的根抵。肾乃先天之本，肾元的充盛与否与禀赋强弱密切相关，并受后天各种因素的影响，以决定着人的寿命，即所谓“先天强盛者多寿，先天薄弱者多夭”。因此，肾气虚衰，就会出现精少，月经闭止，骨软无力，记忆力减退，牙齿脱落，耳鸣耳袭以及全身怕冷，夜尿频数，性功能低下等征象。肾主骨生髓，髓生血，“精血互化”，血液运行濡养赖肾精元气的蒸腾气化推动。肾中阴阳相配，体用相合，阴精充沛，温煦有源，促使气化有常，气血旺盛流畅。《素问生气通天论》云:“气血以流，腠理以密，如是则骨气以精，……长有天命”。肾精不足可致气化无源，无力温煦、激发、推动脏气，精不化血或阴血不充，可致阴亏血少，诸脏腑、四肢百骸失其濡养。从而出现三焦气化不利，气机升降出入失常，血失流畅，脉道涩滞乃至血癖困。也就是说，在衰老过程中，肾虚为本，血瘀为标，本虚标实，互为影响，互为因果，所以，一般认为，肾虚导致机体的虚损与失衡是衰老的直接原因。脾胃为后天之本，故调补脾胃是中医抗衰老的另一条途径。金元时代医家李果等人认为，“脾胃为后天之本”、“脾土为万物生化之源”。肾虽为先天之本，但必须依靠后天水谷来滋养五脏六腑的虚证，皆源于脾胃，只有脾胃运化好，五脏六腑才能强壮。因此，不少医家强调指出，有胃气则生，无胃气则死。于是，在辨证论治中，总是着眼于脾胃方面，采用补脾益气类药物来抗衰老，防治疾患。中医抗衰老以滋补肝肾为根本，调补脾胃是关键，气血药物并用，益气与行气、补血与活血药物相互配伍，体现了传统的中医气血理论。抗衰老时，既重视调神定志又注意调补脏腑功能，使精、气、神调补成为一体。5 方中黄芪味甘、性微温，归脾肺经，能补能行，为补气调血要药，具有补中益气，升举清阳，活血行血的功效，使脾胃气血在得到补养的同时得到通调; 。金元张元素高度概括其《日华子本草》认为本品“助气、壮筋、长肉、补血”作用有五:补诸虚不足一也益元气二也壮脾胃三也去肌热四也排脓止痛、活血、生血、内托阴疽，为疮家圣药，五也。6黄芪不仅是补气之要药，能通过补气以 8 成都中医药大学硕士学位论文生血、气旺以生血、而收补血之效，同时，本品亦有良好的补血之功。早在《日 ， ，华子本草》就提出本品能“补血”《本草备要》中亦提及能“生血”《本草逢原》谓其“能补五脏诸虚”，此既包括补五脏之气虚，又包括补五脏之血虚。黄芪的活血行血作用，古人很早即有认识，如早在南北朝时期的陶弘景.就在《名医别录》中明确提出本品能“逐五脏间恶血” 《本草逢原》 ，张元素言其能“活血生血”认为“能调血脉”。所谓气行则血行，全身组织得到良好的体液灌注和营养输泄从而避免早衰。枸杞和黄芪同为君药。枸杞能补肝肾，质润，补阴，滋液，润燥，常用于治疗阴虚液亏之症;黄芪和枸杞补气补阴相辅相承，既能振奋衰减的 机能，改善或消除形衰乏力，畏寒肢冷等症，又能补充损耗的体液，改善或消除经血津液不足的症候。《神农本草经》有“枸杞味苦寒，主五内邪气，热中，消渴，久服坚筋骨，轻身不老……”适于肝肾阴虚体质，病后体虚、筋骨无力、形体瘦弱，肌肤枯燥、老年体衰以及无病强身者食用。《药性论》记载:“枸杞补益精不足、明目、安神、解热毒、消渴、消目赤”。枸杞，是古以来就有“却老圣药”之称。《食疗本草》云: 枸杞有“坚筋耐老、除风、去虚劳”的功效。女贞子归肝肾经，亦具有补益肝肾之功，能治疗肝肾阴虚、头昏目眩、腰膝酸软、须发早白、视力 《神农本草经》将其列为上品，减退等症，为清补之品。 “主补中，安五脏，养精 ”神，除百疾，久服肥健，轻身不老。《本草蒙荃》称之“黑发黑须，强筋强力， ”多服祛血风。 女贞子与枸杞子同用，能增强补益肝肾之功效。方中再配以辛散 《本草新编》云:“莪术，味苦、辛，气温，无毒。入肝脾二经，血温通的莪术， ” “莪术味辛温，复于气分逐血”分中药也……专破气中之血。《本草求真》云.: 。莪术辛则能散、能行，苦则能泄，性温能通，故莪术能行肝脾气滞，破肝脾血瘀，用于气血瘀滞之症，特别是体虚瘀血久留不去者。张锡纯曾论述莪术宜兼补益之品，特别是对正虚体弱或病程日久者，和黄芪同用，黄芪助其补气之功，能消补兼施，增强药物的疗效，而无伤正之虞。在《本草纲目》一书中，称茯苓“有定魂定魄，益寿”之功，并称誉它“补而不峻，利而不猛”，既可健脾补中安神扶 。正又可利水渗湿而祛邪故将它列为“益寿上品”《景岳全书脾胃》载“土气为万物之源，胃气为养生之主。胃强则强，胃弱则弱，无胃则死，是以养生家当以脾胃为先。”因此中医养生重视调养脾胃，调养后天，从而起到延年益寿的目的。茯苓甘补淡渗，其利水健脾与黄芪补气利水，二者相需相使，能提高黄芪补气利 9 成都中医药大学硕士学位论文水的治疗效果，茯苓健脾安神既能助黄芪升举脾阳缓解或消除脾胃虚弱，食少纳呆，倦怠乏力等症，又能益心脾而宁心安神，特别是心脾两虚，气血不足之心神不宁多与黄芪同用。而甘淡的茯苓和泽泻相须为用，可减轻因气血不足而导致的 《本草秘录》所云:“泽泻不但利水湿，尤善滋水湿内停诸症，且泽泻补阴益气， 。阴”《本经》将其列为上品“其养五脏，益气力，肥健、久服耳目聪明，不饥 。 。延年，轻身，面生光，能行水上”《别录》言其补虚损五劳”《药镜》卷四曰:“泽泻性润……能生肾气。”言泽泻有补益之力。又如《重庆堂随笔》泽泻有“聪 。耳明目之功” 张元素谓泽泻“泽泻入肾经去旧水， ， 养新水” 意即泽泻善去水湿，降火邪，邪去正复是为补。” 综观全方，紧扣病机，组方标本兼顾，相辅相承，组成合理，共凑益气血，补肝肾，活血化愈之功。2.5. 处方药物概况2.5.1 黄芪 黄芪是一种常用中药，味甘、性温，有补气升阳、固表止汗、托毒排脓和生肌等功效。药用黄芪有两种:豆科植物蒙古黄芪及膜荚黄芪的干燥根。近年来，研究发现黄芪中含有黄芪皂苷、黄芪多糖、异黄酮、氨基酸、微量元素等具有较强生物活性的物质。黄芪的药理作用有:增强机体免疫力;强心降压，对正常心脏有增强其收缩作用，特别是对中毒或气虚血淤型心力衰竭的患者其强心作用更显著;保肝，促进机体代谢;抗肾炎及利尿作用;抗衰老作用，能延长动物细胞体外寿命，促进核酸代谢，清除自由基及抗脂质过氧化作用。皂苷类是黄芪中主要的有效成分，黄芪皂甙通过扩张血管达到降压目的，对心脏的作用则是通过改善心肌收缩舒张功能，增加冠脉流量，对心功能起到保护作用。7其中黄芪苷? .