生化遗传病

生化遗传病 医学遗传学 人类生化遗传病 本章节重点 分子病, 分子病,酶蛋白病的概念 α地贫,β地贫概念和类型 地贫, 分子 病, 分子病,酶蛋白病的发病机理 第一节 分子病 生化遗传病:由基因突变导致蛋白质( 生化遗传病:由基因突变导致蛋白质(酶) 的改变而引发疾病的统称. 的改变而引发疾病的统称.又 分为分子病和酶蛋白病两类. 分子病(molecular disease):由于基因突 分子病 : 变导致蛋白质分子结构和数量的异 常,从而引起机体功能障碍的一类 疾病. 疾病. 血红蛋 白病 HbS --------------------(AD: 11p15) HbM -------------------(AD: 11p15) 异 常 不完全AD) 不稳定血红蛋白病—(不完全 不稳定血红蛋白病 不完全 Hb 病 氧亲和力异常Hb病 氧亲和力异常 病--(AD) 地中海 β地中海贫血 地中海贫血----------(AR: 11p15 ) 地中海贫血 贫血 血 α地中海贫血 地中海贫血---------(AR: 16p13 ) 分 子 病 血 蛋 白病 血友病A(甲型 血友病 甲型)—---(XR: Xq28) 甲型 血友病B(乙型 乙型)---- --(XR: Xq27) 血友病 乙型 血友病C---------------(AR:15q11) 血友病 : 血管性假血友病血管性假血友病 ---(AR: 12p12) -----------(XR:Xq21) 血 蛋白病---如家族性高胆固醇血症; 蛋白病 如家族性高胆固醇血症 (AD: 19p13 ) 蛋白病------假肥大性肌营养不良 假肥大性肌营养不良; (XR: Xp21 ) 蛋白病 ---无丙种球蛋白血症 无丙种球蛋白血症; (XR: Xq21~22 ) 一,血红蛋白病 血 红 蛋 白 病 (hemoglobinopathy) : 指 由 于珠蛋白分子结构或 合成数 量异常所引起的疾病. 量异常所引起的疾病. (一)正常血红蛋白分子的结构及发育变化 1,正常血红蛋白( Hemoglobin —Hb )的分 子结 正常血红蛋白( 构 复合蛋白: 复合蛋白: 血红素 + 珠蛋白 (Heme) (globin) 一条肽链 + 一分子血红素 4个Hb单体 Hb单体 球形四聚体 α1 α2 β1 β2 Hb种类 Hb种类 珠蛋白链(6种):α,β,δ,γ,ε,, 分两大类: α 链(类α链):α ,,[ksai] 链(类α ----141个氨基酸组成 ----141个氨基酸组成 β链(类β链):β,δ[delta],ε [ep'sainle] ,γ 链(类β [ep' ----146个氨基酸组成 ----146个氨基酸组成 (Gγ,Aγ) 血红蛋白病 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 Percentage of globin synthesis(%) 100 80 60 40 20 α , ε α 0 γ 2 β 4 6 8 Birth 2 4 6 δ 8 Months 血红蛋白病 2,人类正常血红蛋白的组成和发育变化 发育阶段 胚胎 血红蛋白类 型 Hb Gower1 Gower1 Hb Gower2 Gower2 Hb Portland 胎儿 成人 Hb F Hb A Hb A2 分子组成 ,2 ε2 α2 ε 2 ,2Gγ2 ,2Aγ2 α2Gγ2 α2Aγ2 α 2β 2 α2δ2 血红蛋白病 (二)人类珠蛋白基因及其达 1,α珠蛋白基因簇 16pter- 13. 16pter-p13.3 , 5' ψ, ψα1 α2 α1 3' 1 31 32 99 100 141 2,β珠蛋白基因簇 11p15. 11p15.5 ε 5' Gγ Aγ ψβ1 δ β 3' 1 30 31 104 105 146 血红蛋白病 (三)血红蛋白病的分类 异常血红蛋白病: 异常血红蛋白病 : 由于珠蛋白分子结 构异常导致的疾病. 构异常导致的疾病. 地中海贫血: 地中海贫血 : 由于珠蛋白链合成量异 常引起的疾病, 也称珠蛋白生成障碍 常引起的疾病 , 也称 珠蛋白生成障碍 性贫血. 性贫血. 血红蛋白病 1,异常血红蛋白病 国际血红蛋白信息中心( IHIC) 国际血红蛋白信息 中心 ( IHIC ) 1998 年的资料表明, 年的资料表明 , 全世界发现的异常血红蛋 白已 超过 750 种. A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. 1998) Huisman et al. al. 血红蛋白病 (1)异常血红蛋白病的种类 镰状细胞贫血 镰状细胞贫血(sickle cell anemia) 镰状细胞贫血 是因β珠蛋白基因突变所引起的一种疾 是因 珠蛋白基因突 变所引起的一种疾 病,为常染色体隐性遗传(AR). 为常染色体隐性遗传 . 镰状细胞贫血 Herrick 镰状细胞贫血 HBA peptide sequence Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys HBS peptide sequence Val His Leu Thr Pro Val Glu Lys COOH CH2 CH2 H C NH2 COOH H H CH3 C C CH3 NH2 COOH 镰状细胞贫血 HBA peptide sequence Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys HBS peptide sequence Val His Leu Thr Pro Val Glu Lys HBA DNA sequence G T G C A T C T G A C T C C T G A G G A G A A G HBS DNA sequence G T G C A T C T G A C T C C T G T G G A G A A G 血红蛋白病 (1)异常血红蛋白病的种类 镰状细胞贫血 血红蛋白M 血红蛋白M病 血红蛋白M 血红蛋白M病 高铁血红蛋白症, 遗传病. 高铁血红蛋白症,为AD遗传 病. 遗传病 组 α87组 组 β92组 (2)异常血红蛋白病的分子机制 ? 单个碱基替换 异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA 异常血红蛋白病绝大多数是由于 上的单个碱基发生替换(点突变 , 上的单个碱基发生替换 点突变),导致肽 点突变 链上单个氨基酸改变而引起的. 链上单个氨基酸改变而引起的. HbS (镰状细胞贫血 镰状细胞贫血) 镰状细胞贫血 β链 链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG ? GTG HbE(中国人比较常见 中国人比较常见) 中国人比较常见 β链 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG ? AAG ? 移码突变 移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱 基以后的DNA阅读框架发生改变,产生新 阅读框架发生改变, 基以后的 阅读框架发生改变 的异常血红蛋白. 的异常血红蛋白. Hb Wayne α137ACCUCCAAAUACCGUUAA 苏—丝—赖—酪—精 缺失C 147 ACCUCAAAUACCGUUAAG----