【doc】治疗膀胱过度活动症的新药托特罗定

【doc】治疗膀胱过度活动症的新药托特罗定 治疗膀胱过度活动症的新药托特罗定 药学进展2001年第25卷第1期 [J]中成药.1995,17(u):51. [173于信民,严样敏.刘庆民.等可乐定治疗溃疡性结肠 炎的临床应用[J].中国医院药举杂志.2000,20(3) l59. 中西药结合治疗带状疱疹63例报告 冯学香 (双鸭山市人民医院药荆科.黑龙江双鸭山155100) 中圉分类号:R752l2;R4/78文献标识码:D 我院自1994年至1999年,采用内服龙胆泻肝 丸,甲氰咪胍和外敷中草药仙人掌治疗带状疱疹63 例,收到了良好的疗效,现报告如下: 1一般资料在63例病人中,男38例,女25 例;年龄18~68岁,平均年龄45岁i63倒病人中,3 倒病变发生在面部,6倒发生在四肢,其余均位于胸 腹部. 2治疗取仙人掌一叶,去净面的刺,根 据带状疱疹范围的大小,将选择的仙人掌用刀纵切 成2片,将刀切面紧贴于疱疹部位,用力压紧,用胶 布固定,24小时更换一次,7天为一疗程,同时口服 甲氰咪胍片,每次0.2g.每6小时一次,连服7天; 另口服龙胆泻肝丸,每次一丸,每日三次,连服7天. 3临床疗效63倒病人中,60倒经治疗一个疗 程痊愈,一个疗程内治愈率为95.2,3倒发生于面 国产与进口新药 部的病人经25疗程(14天)治愈,平均用药时间为 7.5天. 4讨论带状疱疹是由病毒感染所致,常发生在 躯干,四肢,颜面部.对该治疗方法的报道很多,本院 采用的这一方法亦收到很好的效果.甲氰咪胍有抗 病毒的作用,尤其对疱疹病毒所致的皮肤感染疗效 更佳,它可以抑制疱疹的发展,控制复发,并有止痒, 止痛及促进溃疡愈合作用,另外甲氰咪胍具有免疫 修复作用,是一种免疫调节剂,所以对一些顽固性病 毒感染也有一定疗效.龙胆泻肝丸具有清热解毒作 用.仙人掌味苦性凉,有清热解毒功效,捣烂后外敷 可治疗腮腺炎,乳腺炎,痈肿疱疹等症.这是我们采 用这些药物口服和外敷治疗带状疱疹的依据,井在 I临床应用中取得了较为满意的疗效. 治疗膀胱过度活动症的新药托特罗定 袁宁 (南京美珊制药有限公司.江苏南京210029) 摘要;托特罗定是新型竞争性毒簟碱受体拮抗荆,对膀胱的选择性远大于对唾液腺 的选择性.临床上用于治疗由 膀胱过度活动引起的尿频,尿急和急迫性尿失禁.疗效与奥昔布宁相当,耐受性却 明显优于奥昔布宁.主要代谢物为 5一羟甲基衍生物.也具有相似的药学活性. 收稿日期:2000—09—25}恪回日期2001.1l一09 治疗畴胱过度活动症的赫药托特罗定 关键词:托特罗定;毒蕈碱受体拈抗剂膀胱过度活动 中墨分粪号:RO~8.31文献标识码:E TolterodineforBladderOveractivity YuanNing (Nan~Me~'u/PharmaCo.,.,如g210029,c酗) Keywords:Tolterodine;Muscarinierecepmrantagonist;Bderoveractivity 膀胱过度活动症是一种常见病症,主要因膀胱 充注过程中膀胱逼尿肌的非自主性收缩而致,发病 特征为排尿次数增加(尿频),强烈的突发性排尿冲 动(尿急)以及当收缩无法控制时的不自主排尿(尿 失禁).由于这种收缩通常由膀胱上的毒蕈碱(M)受 体介导,所以常用M受体拮抗剂治疗.目前临床应 用较多的是奥昔布宁(oxybutynin)],但由于该药缺 乏选择性,能同时阻断膀胱和唾液腺上的M受体, 因而会导致严重的口干副作用,给病人造成痛苦.相 比之下,新型M受体拮抗剂——托特罗定(toltero- dine)以其良好的疗效和不良反应低的特点,表现出 明显的竞争优势,有望成为3O年来泌尿系统用药领 域中的突破性药物. 理化性质 托特罗定的化学名为(R)一L,二异丙基一3一(2一 羟基一5一甲基苯基)一3一苯基丙胺L(+)一酒石酸盐(1 :1),分子式为CHNO,分子量为4756,分子结 构如下: …… 托特罗定酒石酸盐是一种白色的结晶状粉末, 室温时在水中的溶解度为12mg/ml,溶于甲醇,微溶 于乙醇,几乎不溶于甲苯 现有的口服制剂有两种规格,分别含托特罗定 酒石酸盐]mg和2mg. 药理作用 托特罗定是一种竞争性M受体拮抗剂,对膀胱 M受体的选择性明显强于对唾液腺的选择性,其对 . 膀胱收缩的抑制约为对唾液分泌抑制的20倍口服托特罗定经肝脏代谢后,产生的主要活性 代谢物5一羟甲基衍生物(DD01)与其母体抗毒蕈碱 活性相近,也具有显着的治疗意义.同时,二者对其 它神经递质受体和潜在的细胞靶如钙通道等几乎无 亲和力,对逼尿肌收缩的阿托品抵抗部分也无抑制 作用. 健康志愿者单次给予托特罗定6.4nag后,残余 尿量(该指标反映膀肮未清空的程度)的增加,膀胱 逼尿肌压力下降,这与强效毒草碱受体拮抗剂对下 尿道所产生的作用相一致]. 药代动力学 (1)吸收健康志愿者口服"C标记的托特罗定5rag, 药物很快被吸收,经过1,2小时,血药浓度达到峰 值,经检测至少有77的药物被吸收..和AUC 的检测线形范围为1,4mg. (2)食物影响:食物的摄入可增加托特罗定的生物利 用度(平均约增加53),但对5一羟甲基代谢物水平 无明显影响. (3)分布:托特罗定与血浆蛋白结合率较高,其中主 要为a一酸性糖蛋白.未结合部分在猫和狗体内小于 1,人体内为3.7士0.13.相反,5一羟甲基代谢 物与蛋白的结合率并不高,未结合部分占36士4. 0托特罗定与5一羟甲基代谢物的血液/血清浓度 比平均分别为0.6和0.8,表明此两种物质在红细 胞内没有广泛分布.静脉注射1.28rag托特罗定后 的分布容积为(13士26.7)升[. (4)代谢:口服的托特罗定主要在肝脏中代谢.先在 CYP4502D6的催化下,5一甲基基团被氧化成具有药 学活性的5一羟甲基代谢物0],接着被继续氧化成5 羧基和?一去烃一5一羧基代谢物,它们分别占到尿中 检出的所有代谢钧的51士14和29士6.3. 大约有7的人体内CYP4502D6匮乏,托特罗 定在这部分人体内的代谢方式是由CYP4503A4催 化的脱烃基反应而形成?一去烃基代谢糟.药动学 药学进展20o1年第25卷第l期 研究发现托特罗定在这部分人体内的代谢速度要慢 于P4502D6富足者,从而导致托特罗定在这部分人 血清中的浓度较高而5一羟甲基代谢物浓度却微乎 其微.但同时又由于托特罗定和其5一羟甲基代谢物 在与蛋白结合特性上存在差别,所以在稳态时,"富 P4502D6代谢者"(extensivemetabol~er,ENI)和"贫 P4502D6代谢者"(poormetabo~zer,PM)体内未结合 型托特罗定和5一羟甲基代谢物的血清浓度之和实 际上是相近的.由于托特罗定和5一羟甲基代谢物具 有相似的抗毒蕈碱效果,因而就整个口服制剂而言, 其对于"富Pd5O206代谢者"和"贫P4502D6代谢 者"的作用相近 (5)排泄:受试者口服"C标记的托特罗定5mg后, 尿,粪排泄率分别为77和l7,其中原型药物比 例小于l(PM则小于2.5),5一羟甲基代谢物为 5,l4(PM则小于1).绝大多数的放射性物 质在2小时内回收,这与托特罗定的半衰期为1.9 , 3.7小时的实验结果相吻合. l6名健康男性志愿者(8名EM,8名PM)口服 托特罗定4mg(qd)和2mg(b~)的主要药代动力学 参数如下: 托特罗定药代动力学参数 *:数据自4mg剂量归准至2mg (6)特殊人体内的代谢: ?年龄不影响托特罗定和5一羟甲基代谢物的 药代动力学指标.在一项多重剂量研究实验中,给药 2rag(bid),在64,80岁的健康老年组和小于d0岁 的健康年轻组中,托特罗定和5一羟甲基代谢物的血 清浓度相似;在另一项I期临床实验中,给药l和2 mg(b|d),在7l,81岁的健康老年组体内托特罗定 和5一羟甲基代谢物的平均血清浓度要比年轻组分 别高20和50.但从4项为期l2周的?期临床 对照实验结果看,不同年龄组中总体上没有安全性 差异,因此无需因年龄而调整剂量 ?性别不影响托特罗定和5一羟甲基代谢物的 药代动力学指标.给药2mg后,两者在男性内的 和AUC为1.6,2.2ug/L和6.7,10gg?h/L,在 女性为2.2,2.1ug/L和7.8,11g?h/L;均无差 异.托特罗定在男女体内的消除半衰期均为2.4小 时,5一羟甲基代谢物在男女体内的半衰期分别为3. 0小时和3.3小时. ?经肾脏排泄的托特罗定及5一羟甲基代谢物 量极小,因而预计肾功能不全患者不会出现全身清 除率的下降,但具体影响有待评估,因此肾功能损伤 的患者应慎用本品. ?肝脏损伤将明显影响人体对托特罗定的代 谢.研究表明,托特罗定在肝硬化患者体内的半衰期 平均为8.7小时,比健康人体(平均为2,4小时) 长,同时肝硬化患者的清除率为(1.1土1.7)L/h? kg,也明显低于在正常值(5.7d:3.8)L/h?kg. (7)药物相互作用: ?氟西汀氟西汀是选择性5一羟色胺重摄取 抑制剂,同时也是很强的CYP4502D6抑制剂.研究 表明,它可以明显抑制托特罗定在"富P4502D6代 谢者"体内的代谢,致使其AUC增长4.8倍,同时5一 羟甲基代谢物的.下降52,AUC下降20.这 样使得托特罗定在EM体内的药代动力学数值与在 PM体内相似.联合用药后,游离型托特罗定和5一羟 甲基代谢物血浆总浓度仅比单独用药高25]. ?其它经CYP4502D6代谢的药物预计托特 罗定不会影响该类药物如氟胺,长春碱,痛可宁,三 环类抗抑郁药等的药代动力学数值,但潜在影响尚 未正式评估. ?华法令实验显示,正常人同时口服托特罗 定2mg(b)和华法令25ms(qd),连续7天,未见对 华法令的凝血时间,第?因子抑制,药代动力学常数 等产生影响. ?口服避孕药经过2个月经周期对口服乙炔 雌二醇(30gS)和左旋18_甲基炔诺酮(15)的监控 治疗畴胱过度活动症的新药托特罗定 实验结果表明,托特罗定(2rag,bid)对其药代动力学 常数未产生影响. ?利尿剂使用托特罗定(4mg,bid)12周,同 时施用利尿剂如茚磺苯酰胺,氢氯噻嗪,氨苯喋啶 等,未见对心电图产生不良影响. 临床研究 (1)一项由1021名患者参加的临床研究结果表 明:服用托特罗定l2周(2mg,bid)可使患者的排尿 指标得到显着改善,见表2[: 衰2自基线的日常捧尿指标平均变化 指标(安 n= 慰 5) 托 (n 特 =5 罗 1 定 4)U P fJ 失禁次数/周 排尿次数/24小时 每次排尿量(mL) 尿片使用数/24小时 一 5.9(15.4)一10.6(16.9)0.DO05 — 1.2(2.9)一1.7(3.3)0.0079 +l4(41)-t-29(47)-0.DOOI 一 0.2(1.4)一0.5(1.8)0.0035 (2)800多名患者自愿进行了为期6或l2个月 的长期用药实验,服用托特罗定2rag(bld)或选择减 半剂量.分别有70和63的受试者完成了最终的 实验,其中9个月的研究结果如3表所示E"]: 衰3服用托特罗定9个月前后的排屎指标 评价指标基线值用药9十月变化率 (3)在一项由1120名患者参加的对比实验中, 托特罗定的临床疗效与奥昔布宁相近,但耐受性显 着优于后者.服用安慰剂,托特罗定(2mg,bid)和奥 昔布宁(3mg,tid)的病人因无法耐受而剂量减半的 比率分别为4,9和32;因不良反应而退出治 疗的比率分别为5,8和20[I. 不良反应 临床研究中,安慰剂,托特罗定Im8,托特罗定 2mg和奥昔布宁的不良反应总报告率分别为78, 74,75和93,口干为最常见的副作用,发生率 分别为16,24,40和78%,严重口干发生率分 别为2.5,4%和29[1.本品其他副反应发生率 较小,主要包括头痛,眼球干燥,便秘和消化不良等. 迄今为止尚未有导致严重心脏毒性和认知能力受损 的报道. 据统计,全球仅发达国家就有约5000万人患有 不同程度的膀胱过度活动症状,其发病率甚至超过 了阿尔茨海默病和骨质疏橙症.由于需要长期治疗, 药物的耐受性因此显得尤为重要.目前世界上已经 应用和正在研究的药物主要有三环类抗抑郁药,莨 菪碱,黄酮哌醇,奥昔布宁,托特罗定,达非那辛以及 左旋奥昔布宁等0.就已掌握的资料看,托特罗定 的疗效和在副作用方面的优势十分突出,仅在美国 就经历了几百万患者的服药验证,所以在相当长的 时间内,本品将可能成为治疗这一病症的首选药物. 参考文献 [1]YarkerYE,GoaKG,Fit~inA.Oxybutynin,areviewofits pharmacodynamicandpharmacokineticprod?anditsther— apeuticuseindetrusorinstability[J].棚,1995,6 (3):243—262. 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Keywords tior~ Cost-effectiveness;Ceft~iaxone;Ciprofloxacin;Acuteuxma~t~actinlet- 近年来,随着医疗费用的不断上涨,各国在提倡 合理用药的同时,也在研究如何用最低的医疗费用 达到较好的医疗效果,以促使有限的卫生资源得到 最经济的利用.并由此形成了一门边缘学科——药 物经济学.药物经济学是将经济学原理和方法应用 于临床药物治疗过程,并以此指导医生制定出合理 的费用效果处方为主要宗旨的应用学科.其中.戚本 一 效果分析是使用较普遍的一种方法.笔者选择了 收稿B期2001—01—18;修回B期:2001—01—31 北京医院黄燕侠等用头孢曲橙钠与环丙抄星治疗急 性泌尿系感染的方案刚,试用药物经济学的方法,对 其进行成本效果分析评价,为临床安全,有效用药提 供参考. 1病例与治疗方案 1.1病例选择 选择40例中,重度泌尿系感染病人,随机分成