冠状动脉支架术后炎性反应与再狭窄及其干预的研究

冠状动脉支架术后炎性反应与再狭窄及其干预的研究 冠状动脉支架术后炎性反应与再狭窄及其 干预的研究 医学综述2011年4月第l7卷第7期MedicalRecapitulate.Apr2011,V01.17.No.7 tis:whichonetouseinintensivecareunits?[J].JCritCare,[29] 2010,25(2):358.e9-358.el5. [24]樊景云,黄宗文,郭佳.4项评分系统对重症急性胰腺炎预后评 估的受试者工作特征曲线分析[J].中西医结合,2009,7[3OJ (1):34-40. [25]朱岭,全卓勇,彭开勤,等.动态APACHElI评分和POSSUM评 分在重症急性胰腺炎治疗中的联合应用[J].中国实用外科杂【31J 志,2004,24(2):113—115. [26]NeoptolemosJP,KemppainenEA,MayerJM,eta1.Earlyprediction ofaeverityinacutepancreatitisbyurinarytrypsinogenactivationL3zj peptide:amulticentrestudy[J].Lancet,2000,355(9219): 1955.1960. [27]JohnsonCD,LempinenM,ImrieCW,eta1.Urinarytrypsinogenae—L33』 fivationpoptideasamarkerofsovereacutepanereatitis『J1.BrJ surg,2OO4,91(8):1027—1033. [28]DambmuskasZ,GulbinasA,PundziusJ,eta1.ValueofroutineL34j clinicaltestsinpredictingthedevelopmentofinfectedpancreatic necrosisinsevereacutepancreatitis[J]ScandJGastroenterel, 2007,42(10):1256—1264. 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W0rldJGastroenterel,2005,l1(44):7018-7o23. 收稿日期:20114)1-11修回日期:201i4)2-24 冠状动脉支架术后炎性反应与再狭窄及其干预的研究 张颖,仝峰,杨琴(综述),王景斌(审校) (焦作市第二人民医院心血管内科,河南焦作454100) 中图分类号:R541.4文献标识码:A文章编号:1006-2084(2011)07—1017-03 摘要:经皮冠状动脉介入治疗已经成为冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要治疗手 段,炎性反 应贯穿于支架植入术中及术后,并成为支架术后再狭窄的关键性因素.治疗的目的 一方面要防止 细胞增殖和血管壁的重构,一方面要减少局部和机体系统的持续炎性反应,抗血小 板药物,他汀类 药物,药物涂层支架等从各环节抑制支架术后炎性反应,降低再狭窄的发生率.内 皮祖细胞在防 止再狭窄中有望得到良好应用,生物可降解支架可能为患者带来更大的益处. 关键词:经皮冠状动脉介入治疗;再狭窄;炎症;治疗 InterventionofInflnmm~tionl~esponseandRestenosisFoaowingCoronaryStentImplanta tion zHAGHag,TONGFmg,HUXiao?qiao.DepartmentofCardiology,theSecondPeople'sHospital.Juzo— glgo454100.ina) Abstract:Percutaneouscoronaryinterventionhasalreadybecomeanimportantthempeuticmodalitv ofcoronaryheartdisease.Inflammatoryresponseexistscontinuallythroughoutinandafterstentimplanta- tion,whichisakeyfactorofrestenosisfollowingstenting.111epuIpDseofthetreatmentistopreventprolif- erationandreconstructionofarterialwal1.Moreover.localandsystemicanti— inflammatoryagents.anti- plateletdm铲,statins,anddrug— elutingstentsausedtoinhibitinflammationinmanyways,andreduce theineideneeofrestenosis.Endothelialprogenitorcellsareexpectedtobepromisinginthepreventionof restenosis.Biodegradablestentsmayalsobebenefieialforpatients. Keywords:Pereutaneouscoronaryintervention;Restenosis;Inflammatory;atment 经皮冠状动脉介入治疗标志着冠状动脉粥样硬 化性心脏病(简称冠心病)治疗进入了一个新的阶 段,而支架内再狭窄是发展过程中备受关注的课题. 即使是在药物涂层支架时代,再狭窄也是临床医师 面临的重要问题,大量研究发现炎症为再狭窄发生 的核心机制之一.现对冠状动脉支架术后炎性反应 与再狭窄及其干预予以综述. 1冠状动脉支架术后炎性反应与再狭窄的机制 冠状动脉支架术后再狭窄的机制十分复杂,由 多种因素,多个环节参与,炎性反应在其中发挥重要 作用.支架作为一种异体物质对血管壁产生刺激以 及手术造成血管内膜损伤,冠 状动脉斑块破裂,导致血小板 和炎性细胞聚集,浸润,释放 炎性介质,趋化因子,黏附分 子和生长因子,促进血管平滑 肌细胞的迁移和增殖,导致支 架内再狭窄. 1.1炎性细胞聚集和血栓形 成支架植入术后炎性反应 首先现为炎性细胞聚集和 浸润.术中血管内膜的损伤 及术后支架对血管壁持续刺 激导致中性粒细胞,血小板, 嗜酸粒细胞,T淋巴细胞及单核巨噬细胞向受损处趋 化,黏附,聚集,并向内膜下浸润.研究提示…,支架 释放后10~15min,在局部血管可以观察到白细胞募 集,其侵袭与激活的血小板聚集有关.血小板激活 了纤维蛋白原受体,白细胞表面的巨噬细胞表面抗 原1及L选择素受体上调;而在没有进行介人治疗 的狭窄血管部位则未观察到上述变化.体内研究显 示,在血管成形术后再狭窄处富含白细胞和血小 板,而白细胞和血小板及其之间的相互作用是引起 炎性反应的关键因素. 1.2炎性介质,细胞因子,生长因子的合成与释放 医学综诛2011年4月第17卷第7期MedicalR 炎性细胞聚集和浸润,合成和分泌多种炎性介质, 细胞因子,生长因子等,其中白细胞介素(interleukin, IL)6,可溶性CD40L(solubleCD4oL,sCD4oL),基质金 属蛋白酶9等是术后出现的重要炎性因子.术中 及术后激活的炎性细胞还分泌多种与损伤修复再 狭窄相关的血管活性物质,如单核细胞趋化蛋白1, 巨噬细胞集落刺激因子,内皮素,血小板源性生长 因子,成纤维细胞生长因子,转化生长因子13,黏附 分子等. 1.3内膜增殖和血管重塑——再狭窄形成内膜 增殖和血管重塑主要发生在支架植入术后数天至数 月,此期是再狭窄的主要过程.在酪氨酸激酶和环 腺苷酸细胞问信号通路的调控下,生长因子(如血小 板源性生长因子,转移生长因子,表皮生长因子等) 刺激血管平滑肌细胞,使细胞表型发生改变成为成 肌纤维细胞,它具有合成,分泌,增殖,迁移和促进细 胞外基质形成的能力.在上述细胞因子作用下,原 处于G.静止期的中层血管平滑肌细胞向内膜迁移 进入损伤部位后,经过有丝分裂,形成增殖的内 膜.在血管重塑过程中,基质金属蛋白酶9及内 源性抑制剂起着重要的调节作用,动物实验已经证 实基质金属蛋白酶9抑制剂能够减少支架术后再狭 窄.成肌纤维细胞是一类特殊的成纤维细胞,具 有收缩性,能合成和降解细胞外基质,并分泌细胞因 子,生长因子和炎性介质等功能. 2临床证据 研究证实,sCD4oL在冠状动脉支架植入术后 10min内升高幅度最大,支架术后30minIL-6的水 平升高,6hC反应蛋白(C—reactiveprotein,CRP)的 水平升高.这意味着sCD柏可能是支架植入术后炎 症过程早期最重要的标志物.而这些介入术后炎性 反应的早期标志物可能是炎症瀑布发生的启动机 制,因此可能成为支架内再狭窄治疗的靶点.Ttirker 等研究发现,血浆sCD柏L水平在冠状动脉支架术 后再狭窄患者中显着升高,并且持续时间较长.在 IL一1,IL-6和肿瘤坏死因子等炎性介质的作用下CRP 明显升高,由支架导致的局部炎症诱发全身的炎性 反应,并使得炎症效应进一步扩大.有数据表明,在 支架植入术后IL-6即刻明显升高的患者再狭窄的风 险增大.在接受冠状动脉介入治疗的患者中,再 狭窄患者血浆CRP水平较未发生再狭窄的患者显着 升高,且持续时间较长.Dibra等用CRP改变来衡 量冠状动脉支架植入后的炎性反应,而这一改变与 再狭窄密切相关.支架术后局部炎性反应的强度及 持续时间可能部分决定于个体的基因因素.在一 项支架术后72hCRP持续升高患者的研究中,随访 发生心血管事件的风险增加,这些发现证明了基 因决定的个体因素可以影响支架引起的局部及全身 炎性反应. 3炎性反应的干预及治疗 3.1抗血小板药物阿司匹林和噻吩吡啶类药物 (主要是氯吡格雷和抵克力得)不仅具有抗血小板聚 集作用,还有抗炎作用.研究表明,血小板激活导 致白细胞sCD4oL的表达和释放,这些配体与激活的 血小板,白细胞,内皮细胞,巨噬细胞和血管平滑肌 细胞结合,启动凝血过程和炎性反应.氯吡格雷不 仅通过减少P选择的表达抑制血小板和中性粒细胞 间的相互作用,而且能够通过抑制sCD柏L的表达,减 少二磷酸腺苷的产生,抑制血小板与炎性细胞间的 相互作用. 3.2他汀类药物他汀类药物除了发挥降脂作用 外,还有改善血管内皮的功能,减少血小板聚集,淋巴细胞黏附,单核细胞激活,抑制平滑肌细胞的增 殖,迁移和抗炎作用等方面的效应.他汀类药物通 过直接连接到13整合素上的调节位点以非羟甲基 戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的形式抑制炎性反应. 这个调节位点的白细胞功能相关抗原1是细胞间黏 附分子1在中性粒细胞上的主要反受体.他汀类药 物还可以通过减少P选择素表达而影响与白细胞的 黏附,而P选择素介导激活的血小板与单核细胞和 中性粒细胞的黏附,以及淋巴细胞在内皮层上的滚 动可能是在动脉壁损伤后连接炎性反应和血栓形成 的主要病理,生理基础.研究显示,他汀类药物治疗 能够在血脂降低前出现CRP水平的降低…. 3.3皮质类固醇激素皮质类固醇激素是强力的 免疫抑制剂,具有抑制炎性过程的作用且能够影响 血小板功能,抑制血管平滑肌细胞增殖和胶原合成, 皮质类固醇激素还能够抑制白细胞活动和白细胞黏 附分子的产生.Versaci等研究发现,对支架植人 术后以CRP作为炎性反应指标,且明显升高的患者 给予泼尼松应用45d,使支架内再狭窄发生率由 33%.降至7%,与安慰剂对照使临床事件减少28%. Han等?进行的临床研究将92例患者分为两组(其 中地塞米松涂层支架组67例,对照组25例),6个月 随访发现支架内再狭窄发生率分别为11.9%和 42.7%.Yoon等发现地塞米松既能抑制淋巴细 胞的炎性反应,又能抑制平滑肌细胞的增殖.王建 波等发现,地塞米松以浓度依赖模式抑制大鼠平 滑肌细胞的增殖细胞核抗原的基因表达,从而抑制 平滑肌细胞的增殖. 3.4药物洗脱支架药物洗脱支架又称为药物释 放支架,是通过包被于金属表面的聚合物携带药物, 医学综述2011年4月第17卷第7期MedicalRecapitulate,Apr2011.Vo1.17.No.7 在支架植入血管内病变部位后,药物自聚合物涂层 中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发 挥生物效应?.它是通过释放一种或多种生物活性 物质至血流和周围组织中抑制炎性反应和细胞增 殖,延缓血管内皮化,使经皮冠状动脉介入术术后的 支架再狭窄率显着降低,并大大拓展了经皮冠状动 脉介入术的适应证.携带药物有雷帕霉素,紫杉醇, 地塞米松,雌激素,曲尼司特等.临床常用雷帕霉素 和紫杉醇洗脱支架.目前一些随机对照临床试验均 证实,对于简单的冠状动脉狭窄病变,雷帕霉素和紫 杉醇洗脱支架均能降低再狭窄率.雷帕霉素在低剂 量时是一种没有细胞毒性的强抗炎药物,能抑制促 炎性反应基因的表达,减少炎性因子释放,抑制血管 损伤后炎性细胞聚集,从而抑制再狭窄发生.'". 并且有资料表明与紫杉醇药物支架和裸支架相比, 雷帕霉素药物支架植入后引起的炎性反应较弱,而 这些炎性反应仍与支架内再狭窄密切相关?.国内 外学者对药物涂层支架和金属裸支架植入后血清 CRP水平的变化进行了比较,研究结果表明,冠状动 脉内支架植人可显着升高血浆CRP水平,但药物涂 层支架与金属裸支架相比,药物涂层支架可明显降 低血浆CRP水平.尽管药物涂层支架使支架内再狭 窄率明显降低,但是支架内再狭窄仍是临床医师面 临的重要问题. 3.5内皮祖细胞与再狭窄内皮祖细胞(endothelial progenitorceHs,EPC)是血管内皮细胞的前体细胞,具 有促进损伤血管内皮修复的功能.近年研究发现,内皮祖细胞在促进冠状动脉成形术后受损血管内膜 的早期内皮化,抑制新生内膜过度增生,防止再狭窄 中有望得到良好应用.加拿大多伦多圣米迦勒医院 研究小组发明了一种能使支架植入节段的血管快速 内皮化的体内内皮祖细胞自动种植支架,研究结果 认可了此支架的安全性和可行性?.Shirota等 通过体外试验研究载有EPC的支架在防止再狭窄方 面的作用.近年国内亦有许多有关内皮祖细胞预防 冠状动脉支架内再狭窄的研究.但其作用还需大规 模临床试验去进一步研究证实. 4展望 支架植人后血管内再狭窄是局部血管对于机械 性损伤的一种过度修复反应,由多种因素,多个环节 参与,炎性反应在其中发挥重要作用.近年来药物 支架植入后迟发性血栓形成又引起了研究者的关 注.目前研制现有药物涂层支架的换代产品,开发 生物可降解药物支架是材料学和医学研究者面临的 主要课题.期待生物可降解的药物涂层支架能为患 者带来更大的益处. ? 1O19? 参考文献 [1]BlumA,SchneiderDJ,SobelBE,eta1.Endothelialdysfunctionand inflammationafterpercutaneouscoronaryintervention[J].AmJ Cardiol,2004,94(11):1420—1423. 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