缺血性脑白质病变

缺血性脑白质病变 脑与神经疾病杂志 2011 年第 19 卷第 6 期 473 综 述缺血性脑白质病变高 阳 中图分类号:R741 文献标识码:A 文章编号:1006-351X( 2011) 06-0473-04 随着影像学技术的发展和高龄人群的增多，脑白质病变的 以小胶质细胞和巨噬细胞激活以及外周白细胞进入脑实质为 〔4〕检出率越来越高。脑白质病变是一个临床神经影像学的概念， 特征 ，Nakase 等〔5〕 发现，缺血性卒中 1 个月后，患者外周血病因很多，如中毒、遗传变性、感染、脱髓鞘疾病、代谢性疾病、 C-反应蛋白 ( C-reactive protein，CRP) 、肿瘤坏死因子- ( tumor α肿瘤、创伤和脑积水，均可导致脑白质病变，其中，缺血性白质 α) 白细胞介素( interleukin， - 等炎症 necrosis factor- TNF- 、 α， IL) 6脑病即缺血性脑白质病变是最常见的类型。加拿大神经病学 标记物水平显著增高，同时炎症活性标记物氧化型低密度脂蛋 〔1〕学者 Hachinski 等 于 1987 年提出了脑白质疏松症( leukoarai- 白含量也显著增高。缺血性卒中也可诱发补体激活和产生活 〔6〕osis， 这一影像学诊断术语， LA) 指脑室周围或半卵圆中心区脑 性片段而直接损伤神经细胞或促进炎症过程 。所以， 7〕白质斑点样或斑片样改变， 上显示低密度影， CT MRI T1 WI 显 缺炎症对 〔 血性卒中后脑损伤起到推动作用 。作者推测，促炎性细胞示等或低信号， 2 WI 和 FlAIR 像为高信号， T 其中因脑灌注不足 因子、补体等造成责任动脉供血区神经元轴突的 WD。目前多引起者又称为缺血性脑白质病变( white matter ischemic lesion， 为椎体束的影像学研究报告，不同部位脑卒中后沿相应投射纤WMIL) 。缺血性脑白质病变的基本病理改变为脑室周围深部 维走行可见异常信号或区域性萎缩，如锥体束和额桥束变性后的白质、半卵圆中心、放射冠的神经元轴突远端的华勒氏变性 所致同侧 大 脑 中 脚 萎 缩 改 变 顺 行 性 WD。近 期 国 内 宛 四 海 〔8〕( wallerian degenaration，WD) ，现为髓鞘的脱失、崩解和组织 等 对 20 例枕叶陈旧性梗死后视放射 WD 的磁共振弥散加权含水量的增加，轴突变性脱失。MRI 的异常信号仅是反映髓鞘 成像( MR-diffusion weighted imaging，MR-DWI) 研究， 例患者 20变性的过程，其与高龄、高血压、认知功能障碍、缺血性卒中等 均为单侧梗死，其中左侧 12 例，右侧 8 例。在常规 MRI 图像密切相关。年龄是最强的相关因素， 1998 年欧洲多国协作组提 枕叶陈旧性梗死表现 T1 WI 低信号， 2 WI 为高信号， 上， T 水抑制出年龄 相 关 性 脑 白 质 改 变 ( age-related white matter changes( 序列为低信号，信号强度与脑脊液基本一致。在侧脑室三角区ARWMC) 。WMIL 根据病史又分为卒中后脑白质病变和慢性 旁，患侧视放射可见条状略高信号，境界较模糊，显示欠清晰。缺血性脑白质病变。 枕叶陈旧性梗死区的部分各向异性 ( fractional anisotropy，FA) 一、卒中后脑白质病变 值及平均弥散量( mean diffusivity，MD) 值反映了患侧视放射在 卒中后脑白质病变是指脑梗死发生后该部位的皮层下白 枕叶陈旧性梗死后发生了髓鞘脱失、崩解和组织含水量的增质因缺血而坏死，锥体细胞与其轴突的联系被中断，在神经束 加，髓鞘对水分子扩散的限制作用减低，因此其各向异性程度密集的部位，如放射冠、额叶尤为多见。在临床上脑梗死后一 明显降低，视放射的 FA 值和 MD 值可以定量反映 WD 所致的个月或数个月出现新的症状或体征， CT 或 MRI 检查发现， 经 轴索微观结构的变化。宛四海等认为枕叶皮质神经元细胞死在该病灶相应的投射纤维走行区或责任动脉供血区，出现异常 亡后，变性可以逆神经纤维束进行，与大脑运动皮质梗死后引信号或区域性萎缩。 起皮质脊髓束的顺行性变性方向 相反，称为逆行性变性。与 脑白质病变的病理基础主要是中枢神经元轴突华勒变性， Thomalla 等〔9〕 的观点是一致的。华勒变性的病理过程分 3 个阶段，每个阶段对应不同的影像学 临床发现梗死后脑白质病变的时间多为梗死后出现临床改变。第 1 阶段以轴突和髓鞘分离为特点。在病变 20 天以内 症状的就诊时间，但往往是影像学改变在先，临床症状出现在很少发现 Marchi 物质( 髓鞘降解后形成的脂质) 〔2〕 ，这一阶段 后。由于入选的病例发病时间不同，应用的 MR 数据和图像处 〔10〕影像学上信号变化并不明显。第 2 阶段表现为髓鞘片段快速 理的方法不同，差异较大。胡桂荣等 报告 19 例的脑梗死的分解。一般在 3 个月内大部分髓鞘都将分解为单纯脂质和中 恢复期， 其 锥体 束 萎 缩 12 例， 中 最 早 出 现 者 为 病 后 9 个 月，性脂肪，并被巨噬细胞清除。因而从脑卒中后的第 20 天至 2 , Kuhu等〔11〕 认为 3 年，Inouc 等〔12〕 发现最早在 8 个月，Watanabe 〔13〕4 个月，组织亲水性降低。在第 3 阶段，髓鞘几乎完全消失，由 等 认为是 6 个月。胶质细胞填充在变性的轴突和髓鞘位置上，组织含水量增加， WD 的出现与 〕CT 呈低密度，MRI 呈长 T2 和梗死的大小和部位有关，此点已被多位学者 〔14 高 Flair 信号〔3〕 。 论证 。小的梗死灶，因其损伤面小，对传导束的影响面小， 缺血性卒中脑内炎症反应是一个复杂的病理生理过程，且 不易出现 WD 的异常信号，而大的梗死灶因其影响到相当部分 甚至其相关全部的锥体束的营养供应，发生 WD 的机会就多。作者单位: 050011 河北，石家庄市第一医院神经内科 从梗死部位看， 颞、 与额、 顶和放射冠有关的病灶出现 WD 的机 474 脑与神经疾病杂志 2011 年第 19 卷第 6 期会多，与枕叶有关的病灶机会最小。梗死后脑白质病变的症 的病理变化引人注目。状，可能是原脑梗死症状和体征的再次出现，但症状较轻。 由于神经胶质细胞 ( neuroglialcell) 是神经 系 统 的 间 质 细 虽然国外报告和临床随访病例中并不少见，但未达成共 胞，分布 于 神 经 元 之 间， 占 中 枢 神 经 系 统 ( central nervous 约识。国内未见大宗病例报告，因此，作者认为应该把梗死后脑 system，CNS) 细胞总数的 90 ，在中枢神经系统中起着重要的白质病变列为一个类型，避免误诊为一种新发病或伴发病。 作用。神经胶质细胞不仅对神经元起到支持与营养作用，还参 二、慢性缺血性脑白质病变 与了大脑内信息的转导和传递，调节神经递质的分泌及摄取， 慢性 缺 血 性 脑 白 质 病 变 ( chronic white matter lesion， 维持脑内环境的平衡等多种作用。CWML) 是指由各种原因引发的长期脑血流灌注不足，临床上 Farkas 等〔19〕 研究 wistar 大鼠 2VO 术后 13 周的病理变化，表现为慢性进行性以认知功能障碍为主的综合征，常见于老年 发现在视束中激活的小胶质细胞是对照组的近 10 倍。慢性脑人、高血压病、糖尿病、高同型半胱氨酸血症患者、血管认知功 缺血后完全活化的小胶质细胞，通过自分泌或旁分泌方式，分能障碍及血管源性帕金森氏综合征患者。头 CT 或 MRI 检查， 泌多种生物活性因子， IL、 如: 干扰素、TNF、集落刺激因子及诱发现脑室周围白质、额叶脑白质及半卵圆中心等部位，弥漫性 导型一氧化氮合成酶( inducible nitric oxide synthase，INOS) 等。或斑块状低密度或 T1 WI 等或低信号， 2 WI 高信号， T 提示脑白 这些因子对神经元产生强烈的毒性作用，造成脑白质损伤，并质内局限性或弥漫性脱髓鞘及胶质增生。根据影像学改变与 对大脑学习与记 忆 基 础 的 神 经 元 常 时 间 产 生 抑 制 ( long-term 〔20〕临床表现，CWML 分为 3 型: 轻型为双侧侧脑室额角及枕角远 potentiation，LTP) ， 导致学习记忆障碍 。侧斑片状、 长 高 条索状低密度影或长 T1 、 T2 、 FLAIR 信号。患 少突胶质细胞分布在神经元细胞体附近和神经纤维周围，者没有明显临床症状; 中型为 CT 及 MR 显示上述病灶范围包 其突起末端扩展成扁平薄膜，包裹神经元轴突形成髓鞘，所以 〔21〕括双侧侧脑室周围白质，并伴有双侧侧脑室扩大，病灶累及双 它是中枢神经系统髓鞘的 形 成 细 胞。Tomimoto 等 观察到侧放射冠及半卵圆中心，患者伴有不同程度的认知功能障碍; Wistar 大鼠在 2VO 术后 1 , 30d，胼胝体内的少突胶质细胞和星重型除上述改变以外，基底节、放射冠及半卵圆中心伴发腔隙 如 形胶质细胞表达大量的促凋亡标志物， caspases、 及 Bax Fas 〔15〕性脑梗死 。 等。少突胶质细胞的内在因素使其具有缺血易损性: ?少突胶 大脑重要结构是双重或三重血供，丰富的血管间吻合支可 质细胞表达功能性的非 N-甲基- 天冬氨酸受体， D- 包括红藻氨以保证在低灌注时不受损伤。白质的血供多源于软脑膜动脉 酸受体和 α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体，故其对兴奋性氨基酸易 〔22〕的长穿支动脉，后者呈直角起源于蛛网膜血管，从大脑表面垂 感 ; 23〕直穿过皮质，再沿着有?少突胶质细胞含有丰富的铁，而谷胱甘肽水平却较 〔 髓纤维进入白质。邻近侧脑室壁的白质 低，使其容易受到氧化应激损伤 。慢性脑缺血损伤时轴突区域接受来自室管膜下动脉的血液供应，这些分支血管来自于 和神经胶质细胞释放 Glu 增多，少突胶质细胞对 Glu 兴奋毒性脉络膜动脉或豆纹动脉终末支，长约 15mm，与来源于大脑表面 损伤高度敏感，其死亡途径主要通过 Glu 24- 〕 25的血管相互之间的吻合稀疏。在脑室周围的深部受体介导的细胞钙离 〔 白质，即脑室 子内流和钙离子依赖的兴奋毒机制 。此外脑缺血后组织壁周围 3 , 10mm 范围内，恰好处于动脉供血的分水岭区。因 释放大量的氧自由基( oxygen free radical，OFR) ，也可造成细胞此，当发生脑缺血或低灌注时，该区域极易发生缺血性改变。 损伤，被激活的小胶质细胞、星形胶质细胞，释放大量的神经毒 〔26〕 CWML 存在广泛的脑血管病变，而不是仅仅局限在 CWML 性物质也可导致 OLG 损伤和死亡 。以上这几种因素又互相 〔16〕区域内的血管改变。Moody 等 对 21 例尸体解剖脑组织病理 影响，共同起作用，其中氧化应激和兴奋毒性作用引起了缺血，在用 MRI 定位的 CWML 区域内脑白质有典型的海绵样 性卒中后的 OLG 急性死亡导致的髓鞘脱失，造成脑白质损伤， 〔27〕改变及脱髓鞘、星形胶质细胞增生。直径 200 微米以下的入脑 进而导致学习记忆障碍。文志华等 在研究血管性认知功能微血管，不论是在 MRI 上 CWML 区还是在 MRI 上看起来正常 障碍( vascula cognitive impairment，VCI) 与少突胶质细胞标记性的区域以及大脑皮质，密度均较对照组减低。病理证实 CWML 蛋白-碱性 髓 鞘 蛋 白 ( myelin protein，MBP) 关 系 的 研 究 发 现，脑微血管密度减少发生在 MRI 脑白质改变之前，提示这一病理 MBP 含量高低与髓鞘脱失的严重程度相关。改变是全脑血管病变的最初阶段。 星形胶质细胞在慢性缺血缺氧情况下，反应性胞体增大， 自 1992 年 Tsuchiya 首次采用永久性结扎 Wistar 大鼠双侧 突触增长，数量增多，胶质纤维酸性蛋白 ( glial fibrillary acidic颈总动脉法( two- 2VO) 制作出慢性脑缺血的动 vessel occlusion， protein，GFAP) 表达增强，产生 NO、TNF- 可介导少突胶质细 α， 〔28〕物模型后，一系列的实验运用该法进行了慢性脑缺血白质损伤 胞的凋亡，加重白质的损伤 。反应性星形细胞可分泌 IL-1、 〔17〕的研究。2002 年 Sarti 等 对该法进行了改良，对双侧颈总动 TNF- 等炎症因子， α 参与 局部的脑内炎症反应。由于星形胶质脉进行分期永久结扎。根据大鼠 2VO 术后局部脑血量的恢复 细胞数量多，胞体变大，在脑内占据了更大空间，因而干扰了神程度，代谢和病理学的改变情况，发现术后 8 周至 3 个月的损 经元与神经元之间的正常联系，加之胶质细胞增生而形成的神 〔18〕伤过程与临床更为接近 。其病理变化主要包括小胶质细胞 经胶质瘢痕，也有碍于神经元正常功能。 ( microglialcell，MG) 激活、星形胶质细胞( astrocyte， 反应性 AS) 一般 CWML 患者在早期可无任何临床症状。当损害进展，增生和肥大、少突胶质细胞( oligodendrocyte，OLG) 减少和脱髓 无论是病灶数目增多还是病灶体积增大或两者并存时，即可出鞘。脑白质主要由神经纤维、轴突和胶质细胞构成，胶质细胞 现临床症状，多呈慢性进行性发病过程，但也有以急性起病者，脑与神经疾病杂志 2011 年第 19 卷第 6 期 475这可能是脑白质缺血性损害在临床过程中有较长时间的平稳 低剂量甲氨蝶呤具有安全、抗炎而不干扰动脉粥样硬化危期，症状轻，易被忽视，当出现临床症状时才就诊，因此也多被 险因素的特点，一项使用低剂量( 10mg / 周) 甲氨蝶呤治疗 3 , 4误诊为脑梗死。但也不能排除发生脑梗死的可能，如一项基于 年、旨在观察抗炎治疗对有持续炎症反应证据( CRP , 2mg / L)人群的研究发现，有高达 18 CMWL 患者在其一生中会发生卒 的心血管疾病患者心肌梗死、脑卒中和心脑血管事件死亡二级 〔29〕 〔32〕中 。而且该比例会随着年龄的增加而上升。 预防作用的研究正在实施中 。 典型?CWML .