磁靶向药物的磁场定位分析

磁靶向药物的磁场定位分析 25卷1期 2006年2月 中国生物医学工程学报 ChineseJournalofBiomedicalEngineering Vo1.25No.1 February2006 磁靶向药物的磁场定位分析 康宏向钱焕文杨在富杨景庚王嘉睿 (军事医学科学院放射与辐射医学研究所,北京100850) 摘要:本研究介绍毛细管内磁性微粒(Fe0)的磁场定位实验,对磁性颗粒在毛细血管内的受力进行分析,得到 了磁靶向药物的磁场定位条件.分析了药物载体直径及所包覆药物层厚度对定位所需最小磁场梯度的影响,以通 电螺线管磁场为侧探讨了病变部位离体不同深度时定位治疗的方法,结果可供磁性载体设计和磁靶向药物定位 治疗参考. 关键词:磁靶向药物;磁场梯度;磁定位条件 AnalysisforSittingMagneticTargetDrugbyMagnetField KANGHong-XiangQIANHuan-WenYANGZai-FuYANGJing—GengWANGJia—Rui (InstituteofRadiationMedicine,AcademyofMilitaryMedica1.%ienees,Beijing~00850) Abstract:Anexperimentforsittingmagneticparticles(Fe2O3)inthecapillarywasintroduced,forcestha tmagnetic particlesbearinthecapillaryareanalyzed,theconditionthatmagneticparticlesaresitedinthecapillaryis deduced out,theconclusioninthisarticlemaybeconsultedindesigningmagneticcarriersandsittingmagnetictar getdrug. Keywords:magnetictargetdmg;magneticfield?sgrads:conditionofbeingsitedbymagneticfield 中图分类号R318.08;文献标识码A文章编号0258—8021(2006)01-1O-o4 引言1实验 磁靶向药物以纳米级磁性颗粒为载体,利用载 体的磁响应性,通过外磁场的作用在病变部位富集, 实现靶向给药.与传统药物在体内均匀分布相比, 它具有能在病变部位高浓度分布的优点.对于有毒 副作用的药物,可以将其对正常组织的伤害降至最 低程度,在肿瘤化疗方面具有重要的意义”. 磁靶向药物的磁场定位研究已经取得多项进 展,如文献[3]介绍的鼠尾磁靶向试验,文献[4]介绍 的阿霉素免疫磁性毫微粒兔耳远近端给药定位试 验.为了进一步揭示靶向药物在磁场作用下的定位 规律,开展氧化铁微粒在毛细管内的磁场定位试验, 分析影响磁靶向药物载体在毛细血管内定位的因 素.本研究以通电螺线管为例分析磁体参数对轴线 上磁场梯度分布的影响,从理论上探讨病变部位离 体表深度不同时用螺线管磁场进行定位治疗的 方法 收稿日期:2003—04—23,修回日期:2005—12-19. 1.1实验方法 由于对活体组织试验时不便精确测量各物理量 的值,以FeO粉末,毛细玻璃管分别模拟磁性靶向 药物和血管,开展磁定位实验,装置如图1.实验 中,改变液体流经毛细管的流速,磁场强度的大小, 观察Fe,0颗粒在磁场作用下的聚积现象,记录各 相关量的数值,寻找颗粒在磁场作用下聚积的规律. 磁场B 牟? 2()={悬浮液流速 毛细玻璃管 螺线管 电流, 图1磁性颗粒在毛细管内的定位实验 1期康宏向等:磁靶向药物的磁场定位分析 实验用高斯计(娄底联众科技公司制造)测量磁 场强度,玻璃毛细管内径1.5mm,Fe:O,粉末的粒径 为0.2ttm,1m,将FeO粉末分散于蒸馏水中,经 沉淀1h以后得到稳定的悬浮液.然后使悬浮液由 速度可调的恒流装置注入毛细管,在毛细管的一侧 通过螺线管加水平垂直磁场,磁场强度的大小通过 调节螺线管的电流改变. 1.2实验结果 当液体流速和磁场强度满足一定条件时,在毛 细玻璃管靠近磁铁一侧可以观察到明显的FeO,颗 粒聚积现象.出现聚积现象后,保持磁场不变,加大 液体的流速到一定程度时,沉积颗粒被冲走;再保持 流速不变,增大磁场强度,颗粒又开始重新聚积.可 见,磁性颗粒能否在磁场区域聚积,主要取决于流体 对颗粒的粘滞力和磁场作用使管壁对颗粒产生的滞 留力之间的相对大小. 图2是当毛细管距磁铁2cm,溶液粘滞系数为 1.3×10一mPa?S时,液体流速与出现颗粒聚积现象 的临界磁场大小的关系.在管径和磁场分布确定情 况下,颗粒出现聚积的最小磁场强度曰与流体水平 流速呈线性关系. 图2出现磁性颗粒聚积所需临界磁场丑与液体流速 之间的关系 2磁场定位条件的理论分析 2.1磁性颗粒受到的磁场作用力 Fe:O颗粒均匀分散于液体,形成铁磁胶体溶 液.胶体溶液内颗粒的磁化强度由Langevin公 式表示: 根据电磁学理论,磁性颗粒在磁场中磁化后成 磁偶极子,所受到的磁场力大小F为: F—M . VAB = Md[coth一(2) 式中.为偶极子两极间距离,百dB是偶极子处的磁场 梯度,为磁偶极子的体积. 对于通电直螺线管产生的磁场,螺线管轴线上 磁场B可以表示为: B:B.f\, (3) 式中曰.是螺线管端面轴线上的磁场,2.是螺 线管的长度,f是所考察轴线上点到螺线管端面的 距离. 对(3)微分,可求得轴线上磁场梯度为 2(一志) (4) 2.2磁性颗粒在管中受到的流体粘滞力 根据流体力学理论,流体在长直圆管中流动的 性质取决于雷诺数,一般认为雷诺数小于2000的流 体运动性质属于层流.动物组织中流体流动的雷诺 数分别为:大动脉110,850,大静脉210,570,腔静 脉630,900,毛细血管0.0007—0.003.因此,血 管中血液流动问题都可以视作层流处理.记平均流 速为,血管半径为,根据圆管层流理论,离血 管轴线距离为r的流体质元速度分布式为 ,,2, 一2VlI一J 设药物颗粒直径为D,当颗粒被吸附在管壁上 时r=R—D/2,代人上式,得颗粒相对其周围流体 质元的速度为 =2bD/R(5) 当颗粒靠近管壁运动时,考虑到管壁对液体绕 流的影响,Stokes阻力系数与无界流场相比有所增 加,设药物颗粒直径为D,对Stokes公式作修正后流 体的粘滞力可以表示为 F=3CJ7rvrlD(6) M=[c.—1】(1式中c 式中=.=,是外加磁场 的强度,m是固体磁性颗粒的饱和磁矩,M为固体 磁性颗粒的饱和磁化强度,d是磁性颗粒的直径,T 是热力学温度. : 【一()+()一 篆()一()]-1,是流体粘 滞系数.当颗粒被吸附在管壁上时,代人r=R— D/2计算可得Cl=3.1. 将(5)式和C.=3.1代人(6)式,得到颗粒被吸 中国生物医学工程学报25卷 附在管壁上时流体粘滞力为 F一:鱼门, „一尺 2.3磁性颗粒在磁场作用下定位的条件 要使颗粒能够被吸附在管壁上,管壁对颗粒的 滞留力必须大于流体对颗粒的粘滞力F.管壁对颗 粒的滞留力主要是摩擦力. 厂和管壁及其吸附层对颗 粒因分子吸附作用而产生的吸附力..当磁场作用 使颗粒位于管壁附近时,热运动使它具有克服磁场 作用离开管壁做无规则运动的趋势,相当于颗粒受 到一个使它远离管壁的力F.因此,摩擦力厂可以 表示为/z(F一F),是颗粒与管壁问摩擦系数. 综合上述分析,在磁场的作用下(忽略重力),磁性颗 粒要在目标区域聚积,必须满足条件: . 厂十fo=(FM—F1)+fo?F 将(2),(7)代入上式,得: 小[c0Ihn一l_,}+? 实际上,能使颗粒被吸附在管壁的磁场要远大 于使载体达到饱和磁化的磁场,因此在上式中必有 Md【cotha一?J=M令U=一,将V= d:代入,则上式可以简化为 l{+U(8) 上式就是磁性颗粒在磁场作用下定位沉积所应 满足的条件.”--5”上式取”:”号时{筹{为定位颗粒lr上l 所需的最小磁场梯度,随液体平均流速成V增大而 增大,随流管半径尺增大而减小. 以上各式,V,,,dll,D,R等量通过实验 仪器可以直接测定,U属于间接量,通过待定系 数法确定,即取两组M,,r/,d,D,R,If的 值使(8)式中”=“号成立,将两组数据分别代入(8) 式解方程组得到,U的值. 在本实验中,毛细管与螺线管的相对位置固定, 磁场梯度大小与磁场成正比.根据(8)式,出现磁性 颗粒聚积所需的最小磁场日与流体流速成线性关 系,与得到的实验结果图2相符.假设本试验Fe,0 溶液通过的是毛细血管,平均直径为8um,流速约为 0.41mm/s,不考虑常数,U的变化,应用(8),(4), (3)式并参照图2中的实验曲线值进行估算,得螺线 管端面磁场B?320Gs.如果颗粒处于血液中,考虑 血液与实验溶液的粘滞系数差异后,得螺线管端面 磁场日?861.5Gs. 3数值计算结果及分析应用 3.1药物载体直径及包覆药物层厚度对定位所需 磁场梯度的影响 设=0.8,Md=4.46×10A/m,17=1.3×1O一 mPa?S,U=3.73×10.N,R=4um,=0. 41mm/s,根 据(8)式,当药物层厚度h=(D—d)/2=Ohm, 100nm,200nm时定位药物颗粒所需最小磁场8随 载体直径的变化关系如图3. IdBl(T/m) I|| 图3载体直径d药物层厚度h对定位所需最小磁场 梯度的影响 由(8)式及图3知,载体粒径越大,定位所需的 磁场梯度越小.在给定外加磁场梯度的条件下,载 体直径越大,所能携带的药物层就越厚.因此,药物 载体的直径应尽可能大.但颗粒过大超过纳米尺度 时,药物在溶液中分布的稳定性会由于重力的影响 变差,因此在设计制造药物颗粒时应综合考虑载体 直径,包覆药物层厚度和颗粒总大小的影响,使之达 到最大载药能力. 3.2磁体参数对磁场梯度分布及磁场定位治疗的 影响 离磁体端面一定距离的空间某处,磁场梯度大 小不仅与磁体端面的磁场强度有关,而且与磁体的 长度,大小等参数有关.下面分析通电螺线管轴线 上磁场梯度分布随其参数变化的规律,并探讨病灶 离体表不同深度时选取螺线管参数的原则和方法. 在(4)式中,取B=0.1T,得到磁场梯度随参数 z.的变化关系如图4.图4表明,改变参数z, R的值,可以根据需要改变螺线管轴线上的磁场梯 度分布. 图4(a)中各条曲线分别表示半径R=2cm的 螺线管,当Z=lcm,2cm,…,10cm时轴线上磁场梯 度分布.从图中可以看出:1)螺线管轴线的磁场梯 1期康宏向等:磁靶向药物的磁场定位分析 /(m) “I(T/m) (Ii d— B— 1(T/m) (? (a)螺线管长度,?对磁场梯度影响(b)螺线管半径对磁场梯度影响(c)螺线管半径脯对磁场梯 度dB一 极值位置影响 图4螺线管参数.,R.对轴线上磁场梯度分布的影响 度随其长度2的增大而增大,但当增大到一定程度 后,磁场梯度随长度的变化趋缓.结合(4)式知,当 2足够大时磁场梯度分布曲线应该趋向于与2.无 关的曲线11=B.R【南),此时再增 大1对磁场梯度几乎没有影响.通过对(4)式分析 汁算后发现,当z>3R.时,轴线上任意一点的梯 度达到最大值的95%以上.因此要得到大的梯度, 可以加大螺线管的长度z.,但达到f,>3R.以后已 接近最大分布,继续增大z意义不大.2)磁场梯度 在轴线上的最大值不一定在螺线管端面上,f.越 小,最大梯度位置距离端面越远. 图4(b)中各条曲线分别表示半径2.=30cm的 螺线管,当R=2cm,4cm,…,10cm时轴线上磁场梯 度分l布.从图中可以看出,当R较大时,梯度随距 离?的增大迅速减小,当R较小时,梯度随距离2 变化比较缓慢.半径R.较小的螺线管在靠近端面 处梯度较大,半径R较大的螺线管在离端面一定 距离处梯度较大.因此,在定位治疗时,如果病变部 位靠近体表,应选用半径较小的螺线管,如果病变部 位离体表较深,应选用半径较大的螺线管. 图4(13)中各条曲线分别表示半径2.=2cm的螺 线管,当R=6cm,7cm,…,10em时轴线上磁场梯度 分布.从图中可以看出,磁场梯度的极大值点随螺 线管半径的增大而远离螺线管端面,而且其幅度变 化趋于平缓.结合图4(a)分析可知,当2.<3R. 时,通过改变f.,R.的值可以控制磁场梯度最大值 在轴线上的位置.在定位治疗时,为使药物精确定 位于病变部位,应选择螺线管长度7.,半径R.的值 使梯度最大值点正好位于病变部位中心以达到最佳 治疗效果.但如果病变部位离体表太深,会要求JR. 很大,梯度随距离l的变化非常平缓,病变部位和前 后组织间梯度差别不大,也不利于精确定位治疗,用 几个螺线管磁场在病变部位迭加的方法效果更好. 4结束语 本研究完成了毛细管内磁性颗粒的磁场定位实 验,对磁靶向药物在毛细管内的受力进行了理论分 析,得到磁靶向药物的磁场定位条件(8)式.定位磁 靶向药物时,应用(8)式计算在病变部位定位药物颗 粒所需磁场梯度的大小,根据病灶距体表深度和磁 场梯度与磁场之间的关系,即可得到在体表所需施 加的磁场B. 数值计算结果表明:1)在一定磁场梯度下,如果 包覆药物层不变,颗粒受到的滞留力和流体粘滞力 随载体直径的增大而增大,但滞留力增加更快.在 不超过药物颗粒允许尺度和药物层厚度确定的前提 下,载体直径越大,药物颗粒越容易被定位.2)改变 磁体参数可以改变磁场梯度分布.在实际定位治疗 时,应根据病灶离体表深度和治疗要求,适当选取磁 体参数,使磁场梯度的最大值位于病灶中心,以达到 最佳定位治疗效果. 参考文献 [1]张志馄,崔作林,等.纳米技术与纳米材料[M].幽防工业出 版社,2000:96. 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