抗心磷脂抗体的研究进展

抗心磷脂抗体的研究进展 Gruden G , Tho mas S , Burt D , et al1 Proc Natl Acad Sci 7 313 L Y 33 35 31 ( ) U SA ,1997 ;94 22:12112,12116尽管众多的 P KC 抑制剂如 stauro spo rine , 8 Pal S ,Claffey KP ,Co hen H T ,et al1J Biol Chem ,1998 ; 273 ( ) 41:26277,26280 H7 和 GF109203 X 等均能发挥部分保护作用 , ( ) 9 Koya D , King GL 1Diabetes ,1998 ;47 6:859,866但由于其无亚类抑制特异性 ,毒副作用较明显 , 10 ( ) Sahai A ,Mei C , Pat tiso n TA ,et al1Am J Physio n ,1997 6: F954,F960 缺乏在整体实验中的应用前景 ,已逐渐被淘汰 。 11 Ganz MB , Abu Nader R , Saxena R , et al1 Exp Nep hrol , L Y333531 通过 竞 争 性 结 合 A TP 作 用 位 点 而 ( ) 1997 ;5 3:225,232 12 Weiss R H , Ramirez A1Nep hrol Dial Transplant , 1998 ; 13 抑制 P KC 活化 ,减轻糖尿病大鼠蛋白尿 ,抑制 ( ) 11:2804,2813 β 肾小 球 内 T GF2、IV 型 胶 原 和 FN 的 过 度 13 Ruiz2Ortege M ,L argo R ,Busto s C ,et al ,J Am Soc Nep hrol , 9( ) 1997 ;8 8:1266,1275 。 达14 Kasho M ,Sakai M , Sasahara T , et al1 Kidney Int , 1998 ; 54 ( ) 4:1083,1092 参 考 文 献 15 Grewal J S , Mukhin YV , Garnovskaya MN , et al1Am J ( ) 1 Mello r H , Par ker PJ 1Biochem J , 1998 ; 332 Pt 2 : 281 , ( ) Physiol ,1999 ;276 6: F922,F930 292 Haneda M , Kikkawa R , Sugimoto T , et al1J Diabetic 16 ( ) 2 Gschwendt M1 Eur J Biochem ,1999 ;259 3:555,564( ) Co mplicatio n ,1995 ;9 4:246,2483 Serlachius E , Svennilso n J , Schalling M , et al1 Kidney Int , ( ) Van Adelsberg J S1 Pediat r Nep hrol ,1999 ;13 5:454,45917 ( ) 1997 ;52 4:901,91018 Arno uld T , Kim E , Tsio kas L ,et al1J Biol Chem ,1998 ; 273 4 Ostlund E , Mendez CF , J aco bsso n G , et al1 Kidney Int , ( ) 11:6013,6018 ( ) 1995 ;47 3:766,773Arno uld T ,Sellin L ,Benzing T ,et al1Mol Cell Biol ,1999 ;19 19 5 Babazo no T , Kappo r2Drezgic J , Dlugo sz J A , et al1Diabetes , ( ) 5:3423,3434 ( ) 1998 ;47 4:668,676St uder R K , Craven PA , DeRubertis FR1Metabolism , 1997 ; 20 6 Saxena R ,Saksa BA , Hawkins KS , et al1 FASEB J , 1994 ; 8 ( ) 46 8:918,925( ) 9:646,653 ( ) 1999210213 收稿 1999211205 修回抗心磷脂抗体的研究进展 ( ) 王述昀综述 马沛然审校 山东省立医院 250 02 1 ( ) 摘要 抗心磷脂抗体 a n t ica r d iol i pi n a n t i bodies , A CA 是与心磷脂分子中带负电荷的磷 酸二酯基团结合的一种自身抗体 , 在多种自身免疫性疾病中具有阳性意义 , 本文就 A CA 的性质 、与血栓形成 、血小板减少 、神经系统病变 、心血管疾病及胎儿死亡的关系及其发病 机制 、A CA 阳性的治疗等方面进展做一综述 。 关键词 心磷脂类 抗体 ,抗磷脂 ( 抗 心 磷 脂 抗 体 anticardiolipin antibo dies , ,并加以命 分离出来的一种具有抗原性的磷脂 ) 名 ,其在哺乳动物的心肌和骨骼肌中含量最高 。 ACA是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电 荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体 。自 1983 每个心磷脂分子包含 4 个不饱和脂肪酸 ,极易 年 Harris 等建立了测定 ACA 的方法以来 ,有关 氧化 。ACA 是与心磷脂分子中带负电荷的磷 该抗体的研究在世界范围内得到广泛重视并迅 酸二酯基团结合 ,但这种结合必须要有心磷脂 速发展 。 分子中的甘油酯部分 ,如果以苄环取代此甘油 酯部分 ,心磷脂的抗原性则消失 。ACA 与多数 1 ACA 的性质 带负电荷的磷脂有交叉反应性 ,磷脂分子中的 心磷脂是 Pangbo r n 1941 年从牛的心肌中 亚类者与动脉和静脉血栓等并发症密切相关 。 脂肪酸部分为其抗原性的必需成分 ; ACA 与其 它分子中带负电荷的磷酸二酯基团并不结合 , ACA 对 大多数研究中不能显示出何种类型的 而只 与 磷 脂 分 子 中 的 该 成 分 起 反 应 。近 年 血栓形成最重要 , 实际上 , 多数患者 ACA2Ig G 6 1 Ho r kko 等研究发现 , ACA 仅与已氧化 的 心 和 ACA2IgM 水平都升高。磷脂结合 ,而并不与不能进行氧化的还原性的 目前认为 ACA 引起血栓形成的可能机制 2 () 心磷 脂 类 似 物 结 合 。 Koike认 为 心 磷 脂 与 是 : 1ACA 与血小板或血管内皮细胞的膜磷 β ACA 的 lg G 类结合需 ACA 的辅因子糖蛋白 脂发生抗原 、抗体反应 ,抑制血管内皮细胞合成2 ( ) 前列 环 素 P GI, 从 而 使 血 栓 形 成 的 因 素 增 2 (β) ?2GP I的存在 。 2() 加 。2ACA 损伤血管内皮细胞后 , 使其释放 Harris 建 立 的 ACA 固 相 放 射 免 疫 法 纤溶酶原致活物减少 ,纤溶活性减低 ,从而使血 ( ) R IA所检出的 ACA 现认为是针对心磷脂与 ( ) 栓倾向增加 。3ACA2Ig G 亦可对内皮细胞造 3 ββ2GP I 的 复 合 体。2GP I 对 二 磷 酸 腺 苷 22成直接的免疫损伤 ,从而触发血小板粘附 、聚集 () AD P依赖的血小板聚集活性和活化血小板的 ( ) 和因子 XI I 活 化 。 4 ACA 能 抑 制 血 栓 调 节 凝血酶原活性均有抑制作用 ,在凝血系统中还 素 ,使活化的蛋白 C 减少 ,体内凝血活性增高 , 9 具有抑制磷脂群中活化成分的作用 。因此 ,体 促使血栓形成。 β内若存在与磷脂22GP I 复合体反应的 ACA 时 2 3 ACA 与血小板减少β可抑 制 2GP I 的 作 用 , 从 而 有 助 于 血 栓 形 210 1996 年 , Arfo rs对 40 例 慢 性 特 发 性 血 ( ) 小板减少性紫癜 I TP患者检测了 ACA ,12 例 3 。 成() 30 %ACA 阳性 , 其中 4 例单纯 ACA2Ig G 阳 ACA 的免疫学分型有 Ig G 和 IgA 和 IgM 性 ,4 例单纯 ACA2IgM 阳性 ,4 例 ACA2Ig G 和 三类 ,ACA 的发生率男女无明显差异 。研究证 6 ACA2IgM 同 时 阳 性 。Love 等认 为 ACA 阳实 ,许多因素与 ACA 产生密切相关 ,常见的原 性的患者出现血小板减少的机会是 ACA 阴性 4 () 因有 : 1自身免疫性疾病: 如系统性红斑狼 者的 3 倍 。 ( ) ( ) 疮 SL E、类风湿性关节炎 RA和硬皮病等 ;( ) ACA 引起血小板减少的机制 : 1ACA 与() 2病毒感染 : 如腺病毒 、风疹病毒 、水痘病毒 、 血小板内膜的磷脂结合 ,增加了单核巨噬细胞( ) 腮腺炎病毒等感染 ; 3其它疾病 : 如支原体感 染 、莱姆氏病 、恶性肿瘤 、冠心病 、神经系统疾病5 () 等 ; 4口服某些药物 : 如氯丙嗪 、吩噻嗪等; 系统对血小板的吞噬和破坏 ,导致血小板减少 。 () 5少数无明显器质性疾病的正常人 ,特别是老 () 2ACA 促使血小板激活 ,从而易于形成血栓 , 年人 。 6 同时血小板消耗性减少。 2 ACA 与血栓形成 4 ACA 与胎儿死亡众学者认为血液中 ACA 与血栓形成密切 无论是否为 SL E 患者 ,反复的自然流产和 相关 ,并认为 ACA 是在血栓形成过程中产生的 宫内死胎与 ACA 呈显著正相关 。ACA 阳性的 自身抗体 。研究发现 ,187 例 ACA 阳性的 SL E 孕妇在妊娠早期易反复自然流产 ,在妊娠中 ,后患者中有 64 %发生了血栓 ,表现为反复的静脉 期易发生宫内胎儿死亡 ,特别是 ACA2Ig G 水平 6 7 和/ 或动脉血栓形成。L evine 等对 132 例 11 中至高度升高者 。Oshiro 对检测过 ACA 且 灶性脑 缺 血 且 ACA2lg G 水 平 > 10g/ L 患 者 进 流产 2 次以上妇女进行回顾性研究发现 ,ACA行前瞻性研究 ,观察 ACA 滴度与继发性血栓造 阳性妇女发生宫内胎儿死亡是较妊娠早期流产 (成的栓塞 如中风 、深部静脉血栓 、肺栓塞 、心肌 更具特点的类型 。而 Lockshin 等的研 究 揭 示 ) 梗塞等及死亡的关系 ,发现 ACA2Ig G > 40g/ L ACA 能更早更敏感地预测自发性流产 。的灶性脑缺血患者出现血栓栓塞和死亡更早且 ( ) ACA 引 起 胎 儿 死 亡 的 机 制 可 能 为 : 1 8 更频 繁 。Sammaritano 认 为 ACA 存 在 Ig G 2ACA 可引起子宫肌层内 P GI水平下降 , 使胎 2 ( ) 盘容易发生梗塞而导致流产 。2ACA 引起胎 ,通过抑制前激肽释放酶 、抗凝血 激活血小板膜 () 酶 I I I A T2I I I活性和干扰蛋白 C 活化而使纤 盘血管炎 , 致使胎儿氧供及营 养 不 足 而 死 亡 。( )β维蛋白溶解减少 。32GP I 具有 抗 凝 性 , 而 2() 3ACA 作 用 于 胎 盘 血 管 内 皮 细 胞 膜 的 磷 脂 14 βACA 可抑制2GP I 的作用。 2上 ,引起胎盘血栓形成和血管收缩 ,胎盘血流量 减少 ,致胎儿窘迫 、死亡 。 7 ACA 阳性儿童与疾病 5 ACA 与神经系统病变有关 儿 童 群 体 ACA 阳 性 的 报 道 较 少 。 12 ,13 最近文 献 报 道, ACA 与 各 种 神 经 精 16 1996 年 Baca 等对 10 名急性脑梗塞患儿在神障碍有关 ,SL E 出现中枢神经系统病变者的 出现神经系统症状的第一天测定了 ACA ,其中 ACA 阳性率明显较高 ,可表现为癫痫 、偏头痛 、7 例阳性 ,所有患儿均无结缔组织病证据或高 暂时性脑缺血和一过性黑蒙 、精神异常 、偏瘫 、 脑梗死 、中风等 ,某些非栓塞性神经疾病如舞蹈 凝状态 家 庭 史 , 经 给 予 阿 司 匹 林 治 疗 并 随 访 ( ) 病 、吉 兰2巴 雷 Guillain2Barré综 合 征 等 亦 与 1517 个月 ,无一例患儿复发脑梗塞 , 因而认为ACA 有关 。 ACA 阳性的急性脑梗塞患儿给予阿司匹林可 ( ) ACA 致神经系统病变的机制推测为 : 113 有效预防其复发 。Angelini 曾对小儿神经系 是由于血栓形成致脑组织中微梗死灶形成 ,少 ( 统疾病 偏头痛 、良性颅内高压 、单侧肢体运动 数则因较大动脉栓塞而出现脑组织大片梗死引 () 起偏瘫 。2可能是 ACA 与神经细胞的磷脂发 ) 障碍而非中风患儿 26 例检测了 ACA ,ACA 水 ( ) 生交叉反应 ,从而引起神经系统损伤 。3SL E 平中至高度升高者 14 例 ,揭示 ACA 阳性可能17 患者神经病变可能与 ACA 对胶质细胞的抑制 为这些神经症状的发病机制 。Silver 报道 2 引起的血脑屏障破坏及 ACA 对神经细胞和神 例 ACA2Ig G 阳性婴儿分别在 6 、7 个月时发生 经纤维的作用有关 。 急性偏瘫 ,经影像学检查证实为大脑中动脉栓 塞所致 ,两位母亲也分别于产后 6 、10 个月发现 6 ACA 与心血管疾病 体内有高滴度的 ACA2Ig G ,故认为小儿血栓形 有学者曾对 86 例入院 1,11 天的缺血性 18 成与母体 ACA 阳性有关 。Takanashi 还对 8 ( ) 心脏病 IHD患者进行 ACA 测定 ,发现 8012 % 例 2 , 13 岁 急 性 偏 瘫 患 儿 检 测 ACA , 认 为 的患者 ACA2Ig G 或 ACA2IgM 水平升高 ,证明 心肌缺血同心肌坏死一样可导致免疫应答过 ACA2Ig G 是 小 儿 中 风 的 一 种 重 要 致 病 因 子 。 程 , ACA 与 IHD 之 间 关 系 密 切 。1992 年 , 19 另外 , Kanra报道 1 例 SL E 患儿开始仅表现14 Kaplan报道一些 ACA 阳性者心瓣膜和冠状 为血小板减少而误诊为 I TP ,后来患儿相继出 动脉正常而存在着广泛的心功能障碍 ,并随访现关节炎 、心脏病变且 ACA 阳性 ,所以强调对 1 例 ACA2Ig G 阳性的活动性 SL E 年轻患者 ,临 I TP 患儿应注意随访观察有无 SL E 表现 。日 床表现为心肌病 ,该患者最后死于心力衰竭 ,尸 本在 1996 年还报道过一例 10 岁 SL E 女孩 ,自 体解剖结果显示心肌内存在广泛的小动脉栓 婴儿时期就有出血倾向 ,其血小板减少 ,活化部 塞 ,这些小动脉周围心肌大面积坏死 ,表明小动 () 分凝血活酶时间 A P T T延长 ,ACA 阳性 ,经激 15 脉栓塞导致心肌病的产生 。1995 年 Vaarala素治疗 3 年 ,血小板恢复正常 ,实验室检查未发 对 133 例心肌梗死患者与 ACA 关系进行前瞻 现高纤维蛋白原溶解以及无血栓症状 。 性研究 ,发现高 ACA 水平是发生心肌梗塞的一 8 ACA 阳性的治疗个独立危险因素 。 ACA 引起心血管病变的机制尚不十分清 811 积极治疗有关的原发性疾病 () 楚 ,推测为 : 1ACA 通过破坏内皮细胞释放花 如感染 、肿瘤等 。 酌情选用抗凝剂及抗血( ) 生四烯酸而使 P GI合成障碍 。2ACA 直接 2 小板药物 大剂量华法 令 联 合 小 剂 量 阿 司 812 匹 林 治 疗 SL E 并动静脉血栓患者 ,血栓复发率明显低于 12 单用阿司匹林或小剂量华法令者 ( ) 336 8708:177,178 813 免疫调节 4 Mer kel PA ,Chang Y , Pierangeli SS ,et al1Am J Med ,1996 ; 有学者报道类固醇 、细胞毒药物 、血浆置换 ( ) 101 6:576,583 5 Lillicrap D P , Pinto M ,Benfo rd K , et al1Am J Clin Pat hol , 的应用能够有效 地 控 制 症 状 , 并 降 低 ACA 滴 ( ) 1990 ;93 6:771,775度 。ACA 阳性的反复自发性流产患者在妊娠 ( ) 6 Love P E , Santo ro SA1Ann Intern Med , 1990 ; 112 9: 682 ,698期给予肾上腺皮质激素及抗凝治疗 ,能使胎儿 7 L evine SR ,Salowich PL ,Sawaya KL ,et al1St ro ke ,1997 ;28 死亡率减少 。Harris 等认为具有严重的 、危及 ( ) 9:1660,1665 8 ( ) Sammaritano L R1L up us ,1996 ;5 5:436,439生命的血栓并发症者及长期口服适当抗凝剂和 9 Bick RL ,Baker WF1 Hematol Oncol Clin No rt h Am ,1992 ;6 / 或抗血小板药物仍反复发生血栓的患者应使 ( ) 6:1287,1299 10 Arfo rs L , Winiarski J , L ef vert A K1 Eur J Haematol , 1996 ; 用免疫抑制剂 。 ( ) 56 4230,234 814 溶栓疗法11 Oshiro B T , Silver RM , Scot t J R , et al1Obstet Gynecol , ( ) 1996 ;87 4:489,493() 有学者主张应用去氨加压素 DDAV P,增 ( ) 12 Pet ri M1Med Clin No rt h Am ,1997 ;81 1:151,177加纤 溶 酶 原 激 活 物 的 释 放 , 从 而 加 速 溶 栓 。 13 Angelini L , Zibo rdi F , Zo rzi G ,et al1Neuropediat rics ,1996 ; ( ) 27 3:149,153Harpaz 报道对 ACA 阳性急性心梗患者给予组 14 Kaplar SD , Chartash E K , Pizzarello RA ,et al1Am Heart J , 织纤维蛋白溶酶原激活物治疗取得满意效果 , ( ) 1992 ;124 5:1331,1338 15 Vaarala O , Mant tari M , Manninen V , et al1Circulatio n , 而未发生任何出血性并发症 。 ( ) 1995 ;91 1:23,27 815 抗氧化治疗16 Baca V , Garcia RR , Ramirez L M ,et al1J Rheumatol ,1996 ; ( ) 23 8:1428,1431 由于氧化过程是 ACA 阳性的重要发病机 Silver R K , Mc Grego r SN , Pasternak J N , et al1 Obstet 17 制 ,故提示给予强化性抗氧化治疗是新的治疗 ( ) Gynecol ,1992 ;80 3:497,49920 。 策略Takanashi J , Sugita K , Miyazato S , et al1 Pediat r Neurol , 18 ( ) 1995 ;13 4:323,326 Kanra G , Erdem G , Ozen S , et al1 Tur k J Pediat r , 1996 ; 38 参 考 文 献 19 ( ) 2:231,234 1 Ho r kko S , Miller E ,Branch DW , et al1 Proc Natl Acad Sci Ho r kko S , Miller E , Dudl E , et al1J Clin Invest , 1996 ; 98 20 ( ) U SA ,1997 ;94 19:10356,10361( ) 3:815,825 ( ) 2 Koike T ,Mat suura E1L up us ,1996 ;5 5:378,380( ) 1999208209 收稿 1999211202 修回3 Mat suura E , lgarashi Y , Fujimoto M , et al1L ancet , 1990 ; 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子与感染 ( ) 娄 彦综述 钱培德审校 河北省人民医院儿科 05 007 1 ( ) 摘要粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM2CS F是造血细胞因子家族中的成员 , 是一种 能在造血干细胞 、祖细胞和成熟细胞不同水平上促其生成的多向性造血因子和内源性调 节因子 。GM2CS F 作为一种内源性调节因子在抗感染免疫中对某些细菌 、真菌 、病毒和寄 生虫感染中有重要作用 。具有潜在的临床应用价值 。 关键词 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 感染 ( )粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM2CSF 的一种酸性糖蛋白 。通常一个细胞因子 、炎症 是由活化的 T 细胞 、B 细胞 、巨噬细胞 、肥大细 介质 或 抗 原 通 过 刺 激 上 述 细 胞 来 合 成 GM2 胞 、内皮细胞及成纤维细胞等细胞产生并分泌 CSF 。GM2CSF 作 为 一 种 重 要 的 细 胞 信 息 载