传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的研究

传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的研究 提 要 目的:(运用中医思维方式，从理论、实验、临床三方面探讨传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的疗效。:动物实验采用乌头碱、氯化钡、垂体后叶素诱发心律失常，观察青蒿、常山对心律失常潜伏时间、持续时间的疗效。犬心律失常实验采用结扎冠状动脉的方法，观察青蒿、常山对心肌缺血导致心律失常的作用。临床试验观察了对,,,例早搏患者的疗效。结果:青蒿、常山对乌头碱及氯化钡所致大鼠心律失常有较好的保护作用，对垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血所致心律失常、对结扎犬冠脉所致心律失常有明显保护作用。对,,,例早搏患者总有效率,,(,,,，单纯早搏总有效率,,(,,,，中医证候总有效率,,,，动态心电图由治疗前的,,,(,,?,,,(,,次,,,小时减少到,,,(,,?,,,(,,次,,,小时(,,,(,,,)。结论:本研究证实痰热火毒是早搏的重要病机，青蒿、常山是抗早搏的安全、有效的药物，为临床早搏治疗提供了新的选择。 关键词过早搏动;中医药治疗;青蒿;常山 ,,, ,,,,,;,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,—,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,(,,, ,,;,,,,, ,叠,,,,,,,,,:,,,—;,,, ,,,,,,,;,,,,,,:,,,,,,,,,,,,,,,:,,,,,,,,, ,,,—,,, ,,,, ,,,,,,;, ,,,,,,,:,,, ,,,,;,,，, ,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,, ,,,,;,,,(,,,)，,,,,, ,,, ,,,,;,, ,,,,,,,,,,, ,,,,—,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,, ,,,,, ,(,,, ,,;,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,，,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,;,, ,,,,;,,(,,,,,,:,,,,,, ,,,,,,,,,,,，,,,,, ,;,,,,,,,，,,,,,, ;,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,，,,,,,,, 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,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,;,,,,,,;,,;,,,,, ,,,,, 原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位，是在导师的指导,独立完成的，文中除注明弓,周的内容外，不包含任何其他已经发表的科研成果。对本文研究做出重要贡献者，均已在文中以明确方式表明。本声蹦的法律责任完全由自己承担。论文作者签名篁釜望 导师签名,垫 日期～～:兰～～ 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解,,,东中医药大学有关保留使溺学位沦文的规定，同意学校保留或向困家有关部,,机构送交沦文的复印件,车畦电子舨，允许被查阅和借阅。本人授权山东中医药大学可以将本学位论文的全都或部分内容编入有关数据库进行梭索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名—～～～～主坚导师签名 ,专,, ,,冀,，～～,造,登 传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的研究 弓 口 ，，,，律失常(,,,,,,,,,,)是临床常见病，发病率逐年升高，对患者生活质量影响很大，重则危及生命，已经成为人类健康的大敌。在心律失常中，过早搏动的发病率居于首位，是最常见的心律失常之一。 在,,世纪,,年代以前，大多数临床医生认为，所有的心律失常，包括良性早搏在内都需要药物治疗。,,年代初，心律失常抑制试验(,,,,)发现，控制室性心律失常与死亡率明显分离，即应用，类抗心律失常药物后室性心律失常减少，但死亡率却明显上升，这可能与其负性变力性和促心律失常作用有关。结果发现，，类抗，,,，律失常药物能显著增加心肌梗死后患者的病死率，但危险程度有所不同，，。和 ， ,类药物有对预后产生不利影响的趋势，， ;类药物显著增加死亡的风险。目前临床常用抗一,,，律失常药导致严重心律失常的报道时见报端，仅普罗帕酮一种，引起的心律失常就有，，，度房室传导阻滞…、一,,，脏骤停【,】、窦性停搏吲、尖端扭转型室速【,】等多种，胺碘酮也有导致甲状腺功能亢进,,,、房室传导阻滞【,】、房颤„,,等心律失常的副反应。文献报道:抗一,,，律失常药物致心律失常的发生率为,,,,,,, ,?”,。 自,,年代以后，以射频消融术为代表的介入方法开始进入心律失常治疗领域，但由于存在适应症较严格、成功率有限等不足之处目前尚未大规模用于。,,，律失常临床治疗。这样，，临床抗心律失常药物就处于相对滞后状态，亟待高效低毒药物面市。 近年来，许多学者对抗心律失常中药进行了初步探索，其中中药单体成分的抗心律失常研究有较大进展，但目前绝大多数 还停留在实验阶段，进入临床应用的极少。抗,,,，律失常的单体多属生物碱类，如常咯啉、苦参总碱、延胡索素、万年青甙、葛根黄酮、三七皂甙、黄连素等。从研究方法看，绝大多数实验中的，,,，律失常动物模型是以乌头碱、氯化钡、氯化钙、氯仿、垂体后叶素诱发的，电生理实验主要观察药物对 ，,，、,,十、,,”离子通道的影响。膜片钳技术应用较多，能有效揭示抗一,,，律失常机制。 复方研究以经方和自拟方为主。王开迎等【,,,根据病因病机，整体辨证的理论调节机体平衡，以养阴清热、理气活血为治则，以结代康冲剂(黄芪、麦冬、柏子仁、云苓、丹参、牛膝、元胡等)治疗各类早搏,,,例，并与普罗帕酮组对照。结果提示:结代康冲剂总有效率为,,(,,，与普罗帕酮相比有显著差异。樊巧玲等七用养一,,，复脉口服液(党参、丹参、郁金、徐长卿、五味子、炙甘草、苦参)治疗早搏,,例，与 山东中医药大学,,,,届博士学位论文普罗帕酮对照组,,例对比观察。结果表明两组在改善心悸、胸闷或胸痛两组主要症状方面无显著性差异，在改善气短乏力、烦躁失眠、头晕纳差,组症状方面明显优于对照组。苑嗣文 清热化痰、宁心定悸的原则，以心速宁胶囊(半夏、黄连、枳实等)【, ,】根据 治疗痰热扰心型快速性心律失常,,例，并与普罗帕酮、氨酰心安对照。临床症状总有效率为,,(,,，明显优于对照组。对早搏的总有效率为,,,，与西药对照组相似。齐泽华【,,】以炙甘草汤加减(炙甘草、火麻仁、大枣、丹参、红参、桑椹、生地、三七、桂枝、麦冬、阿胶)治疗冠心病早搏,,例，总有效率为,,(,,。彭莉【,,】以稳心颗粒(党参、黄精、三七、琥珀、甘松等)治疗心律失常,,例，总有效率为,,(,,,。对心悸、气短的有效率为,,,，对胸闷胸痛的有效率为,,,，对失眠、头晕的有效率为,,,。 心悸的病因病机比较复杂，历代医家多有论述，我们认为在心悸的发病中最关键的病理因素是火、痰和毒。近年来，随着生活水平的提高、饮食结构的改变以及疾病谱的变化，现代人的体质较之以往有了很大差别。表现为实证多，虚证少;热证多，寒证少。热证、实证的增多使传统的以补虚为主的心系疾病治疗方法受到了挑战。在立足临床实际的基础上，导师丁书文教授提出了心系疾病的热毒学说。 热毒学说认为:心系疾病中的热毒既可来源于外界，也可源于脏腑功能失调、气血阴阳失衡，代谢产物不能及时排出体外，久蕴于内，日久成毒。热毒内炽，脉道不畅，表现为胸闷，胸痛，头晕，或见心悸、口干口苦，舌红苔黄厚，脉滑数或沉迟无力。针对热毒这一病因病机，导师从多年实践经验中总结出清心解毒，涤痰祛瘀的治疗原则，在组方用药中大胆创新，重用清热解毒药，收到良好疗效。 过早搏动，属中医“心悸”范畴。早在《内经》中就有对心悸病因的明确记载。后经历代医家不断探索，逐渐形成了心悸病因、病机、治则、治法、方药的系统体系。中医药历史悠久，资源广，阔，疗效确切，具有整体调节和辨证论治的优势。目前，可操作性强、重复性好的抗心律失常中药还不多，因此，组织科学的科研研究，筛选高效低毒的抗心律失常中药是非常有价值和意义的课题。 自,,,,年开始，我们开始国家三类新药心速宁的研制。研究过程中，发现由清热化痰、益气复脉立法组成的心速宁胶囊对乌头碱、氯化钡、氯仿所致心律失常有明显保护作用。离体心肌细胞电生理实验证明，心速宁胶囊可降低正常状态下的心肌细胞,,,(静息膜电位)，延, ,,,(动作电位时程)、,,,(有效不应期)，还能降低 传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的研究缺血低氧状态下的心肌细胞,,,、,,,(动作电位幅度)、,,,,(,相最大上 升速率)，延长,,,、,,,。后经拆方研究发现，一,,，速宁中青蒿、常山两药在心肌细胞电生理方面有与全方相似作用。基于以上研究，我们提出传统抗疟中药青蒿、常山能防治心律失常的观点，并通过动物实验和临床研究探讨其抗心律失常机制。 为了进一步观察研究重点——传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的疗效，我们进行了一系列实验和临床观察。动物实验采用乌头碱、氯化钡造心律失常模型，采用垂体后叶素造大鼠急性心肌缺血模型，观察青蒿、常山对大鼠实验性心律失常的作用。犬心律失常实验采用结扎冠脉的方法，观察青蒿、常山对犬心肌缺血所致心律失常的作用。临床试验共纳入青蒿、常山试验组患者,,,例，监测指标包括安全性检查、中医证候及动态心电图，并与普罗帕酮对照组,,例进行比较。通过以上工作，进一步探讨青蒿、常山抗早搏的机制，以期为临床提供新的安全有效的治疗方法。 山东中医药大学,,,,届博士学位论文 青蒿、常山抗心律失常的实验研究 实验一青蒿、常山对乌头碱所致大鼠快速型心律失常的保护作用【,,, 一、实验材料 (一)实验动物 ,,,,,,大鼠,,只，雌雄各半，体重,,,，,,,，由山东大学医学院动物中，，,，提供，合格证号:鲁动质字,,,,,,,,。 (二)实验用药 乌头碱由北京市药品检验所提供:青蒿、常山由济南宏济堂制药有限公司提取并制成青山健心片(浸膏片，,(,克,片，)，批号,,,,,,,,;心律宁(苦参总碱)片由黑龙江恒久制药厂生产，批号,,,,,,:普罗帕酮由山东鲁抗辰欣药业有限公司生产，批号,,,,,,。 (三)实验仪器 心电图机，由美国,,,,,;,公司生产。 二、实验方法 将,,只大鼠随机分为,组:?青,, —，,，片高剂量组?青山健心片中剂量组?青山健一，,，片低剂量组?心律宁片组?普罗帕酮组?实验对照组。青山健心片高、中、低剂量组分别按每天,(,,,(,,,、,(,,, ,,,、,(,,, ,,。灌胃，心律宁组按每天,,,, ,,。,灌胃，普罗帕酮组按每天,,,,?,,。灌胃，所有动物灌胃量为,,,?,,,,。体重，实验对照组使用等体积蒸馏水。连续给药,,天。末次给药后,小时称重，以,,,乌拉坦(,(,,?,,。)麻醉，背位固定，将金属针电极插入大鼠四肢末端皮下，并连接心电图机，经舌下静脉给予乌头碱,, , ,?,,,，,,秒内推完，观察心电图变化。 三、实验结果 结果见表,。 传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的研究 ?与实验对照组相比,,,(,,?与实验对照组相比,,,(,,?与心律平组相比,,,(,, ?与实验对照组相比,,,(,,与青山高剂量组比,,,(,, ,,,,年，,,,,,,,, ,,首次发现乌头碱引发心律失常的主要机制是其促进心肌细胞的去极化和复极化时相的,,，内流，加速细胞,相去极化速率，提高心房传导组织和房室束(浦肯野系统等快反应细胞的自律性，缩短不应期，形成单源或多源性的异位节律。中毒量时能兴奋支配心脏的植物神经系统，对心脏有直接兴奋作用。 心律宁片即苦参总碱片，是由豆科植物苦参的干燥根经渗漉法提取，精制而得的苦参总碱浸膏，再加入适宜的辅料制剂而成。动物实验表明，苦参总碱对由氯化钡、哇巴因、乌头碱造成的,种典型的室性心律失常动物模型有很好的保护作用:能够增加麻醉犬和离体兔心的冠脉流量;对正常和用垂体后叶素处理的犬，静脉给药后冠脉血流量分别增加,,(,,,和,,(,,,，并能使冠状血管阻力明显下降，同时对心肌缺血、缺氧有一定的保护作用。氧化苦参碱具有明显的强心作用，能使正常离体蟾蜍心脏、戊巴比妥钠及低钙诱发的离体蟾蜍衰竭心脏心肌收缩力和心输 出量显著增加，使其完全恢复到心衰前的水平，对心率无明显的影响。 普罗帕酮(心律平)为具有局部麻醉作用的，;类抗心律失常药。其电生理效应有直接稳定细胞膜作用及,,受体阻滞作用。抑制快,,，内流，降低,相最大上升速率，并可抑制慢,,”内流，降低慢反应细胞的最大上升速率，减慢传导速度。轻度延长动作电位时程和有效不应期。主要是延长房室结和希氏束一一,:，,,传导系统的传导速度和有效不应期，其次为延长心房、房室结和心室的不应期，阻断旁路前向和逆向传导作用，特别是延长前向传导的有效不应期，提高阈电位。此外，还有显著增加冠脉流量 山东中医药大学,,,,届博士学位论文的作用。 本实验表明:青蒿、常山提取后制成的青山健心片高、中、低剂量组、心律宁组、普罗帕酮组均能显著延长心律失常潜伏期，青山高剂量组与西药对照普罗帕酮组无显著差异(,,,(,,)。同时，五个用药组均能显著缩短心律失常持续期，与实验对照组相比有显著差异。青山高、中剂量组与普罗帕酮组之间无统计学差异(,,,(,,)，但青山低剂量组的抗心律失常作用不及普罗帕酮组(,,,(,,)，提示青蒿、常山两药协同作用下，以高、中剂量为优，低剂量效果略差。 传统抗疟中药青蒿(常山抗心脏过早搏动的研究 实验二青蒿、常山对氯化钡所致大鼠快速型心律失常的保护作用“,, 一、实验材料 (一)实验动物 ,,,,,,大鼠,,只，雌雄各半，体重,,,，,,,，由山东大学医学院动物中心提供，? 合格证号:鲁动质字,,,,,,,,。 (二)实验用药 氯化钡由天津市溏沽鹏达化工厂生产，批号,,,,,,;青蒿、常山由济南宏济堂 制药有限公司提取并制成青山健心片(浸膏片，,(,克,片，)，批号,,,,,,,,;心律宁 片由黑龙江恒久制药厂生产，批号,,,,,,;普罗帕酮由山东鲁抗辰欣药业有限公司 生产，批号,,,,,,。 (三)实验仪器 心电图机，由美国,,,,,;,公司生产。 二、实验方法 将,,只大鼠随机分为,组:?青山健心片组?心律宁片组?普罗帕酮组?实验 对照组。青山健心片组按每天,(,,,?,,。,灌胃，心律宁组按每天,,,,?,,。灌胃， 普罗帕酮组按每天,,,,,?,,。,灌胃，所有药物均配成,,,?,,,,„,体重，实验对照 组使用等体积蒸馏水。连续给药,,天。末次给药后,小时称重，以,,,水合氯配合 (,,,,,?,,。)麻醉，背位固定，将金属针电极插入大鼠四肢末端皮下，并连接心 电图机，经舌下静脉给予氯化钡,,,,,,?,,,，,,秒内推完，观察心电图变化。 ? 三、实验结果 结果见表,。 山东中医药大学,,,,届博士学位论文 , 青山健心组 ,, , ,,,?,, ,, ,,?,,(,,。,,(,,,，,,(,,。,,(, 心律宁片组 ,, ,,,,?,,, ,,(,,?,,(,,。 ,, ,,,，,,(,,。 ,,(, 普罗帕酮组 ,, ,,,,?,, ,,(,,?,,(,,。 ,,(,,?,,(,,。 ,, 实验对照组 ,, ,,(,,?,(,, ,,,(,,?,,(,, ,,(, ?与实验对照组相比,,,(,,?与实验对照组相比,,,(,,,?与实验对照组相比,,,(,, ?与实验对照组相比,,,(,, 氯化钡能抑制窦房结自律性，提高房室束及浦肯野纤维的自律性，促进早后除极及触发性室性心律失常的发生，对心脏的作用与,,,，相似，能增加心肌细胞膜,,,，电导，加速,,,，内流，加快冲动传导速度，减少,，外流，增加,相去极速度，提高快反应细胞自律性。水合氯醛与氯化钡能产生协同作用，诱发大鼠出现双向性心律失常。 本实验表明:青山健心片组、心律宁片组、普罗帕酮组均能显著延长心律失常 潜伏期，与实验对照组相比有显著性差异，而三组之间无明显差异(,,,(,,)。青山健心片组及普罗帕酮组均能显著缩短心律失常持续期，与实验对照组、心律宁组有显著差异;心律宁在缩短心律失常持续期方面无统计学差异。三个用药组均能降低动物死亡率，以青山健心片组最明显。 传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的研究实验三青蒿、常山对大鼠急性心肌缺血所致快速型心律失常的保护作 ,】 用,, 。 一、实验材料 (一)实验动物 ,,,,,,大鼠,,只，雌雄各半，体重,,,，,,,，由山东大学医学院动物中心提供，合格证号:鲁动质字,,,,,,,,。 (二)实验用药 垂体后叶素由上海第一生化药业公司及上海生物化学制药厂联合生产，批号,,,,,,;青蒿、常山由济南宏济堂制药有限公司提取并制成青山健心片(浸膏片，,(,克,片，)，批号,,,,,,,,;复方青山健心合剂(青蓠、常山、苦参、黄芪、丹参)由山东中医药大学附属医院制剂室提供;普罗帕酮由山东鲁抗辰欣药业有限公司生产，批号,,,,,,;戊巴比妥钠由上海化学试剂厂进口分装。 (三)实验仪器 心电图机，由美国,,,,,;,公司生产。 二、实验方法 将,,只大鼠随机分为,组:?青山健心片高剂量组?青山健心片低剂量组?青山健心合剂高剂量组?青山健心合剂低剂量组?普罗帕酮组?实验对照组。 青山健心片高、低剂量组按每天,(,,,?,,„。、,(,,,?,,?,灌胃，青山健心合剂高、低剂量组按每天,,(,,,?,,,、,,(,,?埏。,灌胃，普罗帕酮组按每天,,,,?,,。,灌胃，所有药物均配成,,,?,,, ,。,体重，实验对照组使用等体积蒸馏水。连续给药,,天。末次给药后】小时称重，以,,戊巴比妥钠麻醉，背位固定，将金属针电极插入大鼠四肢末端皮下，并连接心电图机，经舌下静脉给予垂体后叶素,(, ,?,,,，,,秒内推完，观察心电图变化。 三、实验结果 结果见表,、表,。 山东中医药大学,,,,届博士学位论文 表,青山健心片对大鼠急性心肌缺血所致心律失常的保护作用(,,,,) ?与实验对照组相比,,,(,,?与实验对照组相比,,,(,,?与心律平组相比,,,(,,表,青山健心片对急性心肌缺血大鼠心电图,波及,—,段的影响(,,,,)(,?,) ?与实验对照组相比,,, ,, ?与实验对照组相比,,,(,,?与心律平组相比,,,(,, 垂体后叶素能使冠状动脉收缩，造成心肌供血不足，并能收缩全身小血管，导致心脏负荷增加。现已知其产生的主要原因与垂体后叶素能使血中丙二醛(,,,)明显升高，而大量的脂质过氧化物又使超氧化物歧化酶(,,,)被消耗，,,,含量显著下降有关。脂质过氧化物多损伤以脂质为主要成分的生物膜，一旦生物膜的完整性被破坏，就会导致细胞内外,,”平衡失凋，引起细胞内超,,”负荷，从而造成恶性循环。 结果表明，片剂高剂量组和合剂低剂量组能延缓心律失常发生时间，缩短心律失常持续时间，与心律平组无显著性差异，两组均能够降低动物死亡率。抗心肌缺血方面，片剂高剂量组、合剂低剂量组能减少,(,段,波的下降程度，明显优于实验对照组(,,,(,,)。片剂高剂量组与合剂低剂量组作用接近，不仅能改善实验性急性心肌缺血程度，还具有抗快速性心律失常的作用。 , 传统抗疟中药青蒿、常山抗心脏过早搏动的研究实验四 青蒿、常山对冠脉结扎所诱发犬急性心肌缺血所致心律失常的 保护作用 一、实验材料 (一)实验动物 犬,,只，,,,,,,,，雌雄不论，由山东省医学科学院提供。 (二)实验用药 青山健心合剂由山东正大福瑞达制药有限公司加工制备(每毫升含生药,(,克);心律宁片由黑龙江恒久 制药厂生产，批号,,,,,,。 (三)实验仪器 心电图机，由美国,,,,,;,公司生产。 二、实验方法 ,,,,,,,犬,,只，雌雄兼用，随机分为,组，分别为青蒿、常山组(分别相当于,,,,人每公斤日服用量的,倍)，心律宁片组，实验对照组。静脉注射甲已炔巴比妥钠(,,,,?,,?,)麻醉，气管插管，氟烷吸入维持麻醉。将金属针电极插入狗四肢末端皮下，并连接心电图机记录。于第,或,肋问处切开暴露心脏。在左冠脉第二分支下分离前降支，行二期结扎。绕前降支放第一条结扎线和一支,,号针头。一条绕动脉和针头结扎，然后抽去针头。,,分钟后第二条线绕动脉扎紧。缝合心包膜，逐层缝合胸壁，址其恢复自然呼吸。根据预实验和文献资料，犬冠脉结扎后,,,,,开始出现心律失常。此时开始十二指肠给药。观察,，导心电图的变化。 三、实验结果 动物一般在结扎冠脉,,,,,后开始出现室性早搏，部分出现室性心动过速。青蒿常山组,(,,,?,,。,给药后,,,,,开始减少室性早搏次数，给药后,,,,,,,,,皆显著减少室性早搏次数。个别动物可以恢复窦性心律，提示青蒿常山对室性早搏有明显的治疗作用。,,,,,,时室早百分率,,(,,?,,(,,，与对照组,,(,,?,,,(,,相比有明显差异。其它时间点有减少趋势，结果见表,。心律宁,,,,,,,给药后,,,,,明显减少室性早搏次数，室早百分率为一,,(,,?,,(,,，实验对照组为,,(,,?,,(,,，其它时问点有减少趋势，结果见表,。青蒿、常山组在给药后,,,,,,对室性心动过速有明显的治疗意义，室速百分率为,,(,,?,,(,,，对照组为, ,,(,,，, ,,(,,，两组问有明显差异。其它时间点有减少趋势。提示对室性心动过速有明显的治疗作用。 山东中医药大学,,,,届博士学位论文 青蒿常山组 心律宁组给药后不同时间 对照组 (,(,,,?,,,) (,,,,?,,。,) ?与空白对照组比较,,,(,,?与空白对照组比较,,,叭 表,青蒿、常山对犬室性心动过速的治疗作用(,,,，室速百分率,?,).