胃粘膜保护机制的研究发展

胃粘膜保护机制的研究发展 胃粘膜保护(或防御)的概念是指各种损伤因素所引起的胃粘膜局部或全身的炎症反应。胃粘膜保护是一种动态过程，而不是一种静态的屏障作用。当外来的或内在的刺激物作用增强时，粘膜保护能力也随之增大，即便粘膜发生损伤，也能快速修复，从而维护粘膜的完整性。粘膜保护涉及神经、体液、血液、生长因子和免疫等调节机制。多种调节机制形成互相联系、互相作用的网络体系。美国Wallace[1]将此网络体系分成5级。第一级包括分泌到胃腔内的各种具有防御功能的物质，如碳酸氢钠、粘液、免疫球蛋白及有关抗菌物质(乳铁蛋白)和面活性磷脂等;第二级是指粘膜上皮细胞之间形成的紧密连接能显著抵抗H+的逆向扩散，上皮一旦受损还能进行快速重建与修复;第三级为粘膜的微循环，包括体液、血液、神经介质及其调节等;第四级是指粘膜的免疫系统，包括“警戒”细胞，如肥大细胞， 巨噬细胞和T细胞等;最后一级则是粘膜损伤时，上皮和腺体的修复和生长。各级防御制相互调节，共同维护胃粘膜的完整性。 1(粘膜一碳酸氢盐屏障(粘液一HC0 3—屏障) 粘液一HC03—屏障是胃粘膜保护的第一道防线，且是胃粘膜防御因子的重要组成部分。 —主要由胃粘膜上皮细胞分泌，组织学研究表明胃粘膜 在生理条件下，HC03 毛细血管壁上有多个微孔，能使HC03—容易透过壁细胞基底膜转运到上皮表面，使上皮细胞形成一个PH梯度，能够有效防止食物，胃酸和胃蛋白酶对胃粘膜的损害。刺激HC03?生成可通过:1)环氧化酶(Cycloxygenase，COX)产生的保护性的前列腺素(prostaglandin，PG)和一氧化酶(nitricoxidesynthase，NOS)释放的一氧化氮(nitric oxide，N0)，两者都可刺激HC03-分泌。2) 神经介质的释放，如血管活性肠肽(vasoactive inteatinal peptide，VIP)、垂体腺苷酸环化活性多肽、乙酰胆碱和褪黑素，也能刺激HC03—分泌[2]。胃粘膜急性损伤后，大量组织液和HC03—渗透到胃腔内，中和腔内胃酸，为胃粘膜上皮细胞的快速修复提供了一个良好的中性环 境，有利于胃粘膜损伤后的修复。 基础状态的HC03-分泌量极小，最大分泌量也仅为H+最大分泌量的2,一20,。如果分泌的HC03—直接进入胃液中，分泌的HC03-对胃内PH值显然不会有太大影响，近年发现在胃粘膜表面有一层厚度约400um的紧贴上皮细胞的连续的粘液凝胶，粘液是由胃表面黏液细胞分泌。粘液细胞有强大的修复和更新能力，平均3—5天更新一次[3]。粘液的主要成分为糖蛋白。糖蛋白分子是聚合体，互相重叠形成粘稠的不溶于水的凝胶，贴附于胃粘膜表面并形成黏液层，此层将胃腔与胃粘膜上皮细胞顶面(胃腔内)搁开，与来自血流的或来自细胞内代谢产生的HC03一道，构成屏障作用。粘液凝胶作为保护屏障的有效性取决于它结构上的稳定性和连续性。粘液层不是流动层，H+在其中扩散极慢，有利于与HC03—向胃腔内渗漏，使HC03,中和腔内胃酸在胃黏液内进行，故在粘液层胃腔面(PH接近于2)和上皮逆乡弥散，从而保护胃粘膜免疫酸的侵蚀。此外，由于胃粘液 具有很强的粘滞性，使粘液凝胶层能牢固粘着于胃粘膜上皮细胞表面。胃机械消化过程中，粘膜屏障损伤和固体食物推进对粘膜上皮细胞的磨损能有效的被粘滞性润滑剂一粘膜层所消除[5]，以保护胃粘膜屏障的完整，因而粘液层对胃粘膜屏障有机械保护作用。Fiemstrom和Garner等测定近黏膜表面的PH梯度证实，粘液凝胶对分子和离子可以自由通透，但蛋白酶和分子量大于34KD者则不能通 透，形成了快速分泌H+和胃蛋白酶的胃腺与腔面的静水压力，使分泌物能穿过薄层粘液而进入腔内，而粘液的流体性质也使它在分泌停止后能封闭粘膜表面，有效抵御胃蛋白酶。 2(胃粘膜屏障 胃粘膜上皮屏障是胃粘膜保护的重要组成部分，其功能包括损伤后的快速迁移、增生修复和基底膜为上皮修复提供结构支撑。胃腔内H+进入胃粘膜上皮组织，只有跨细胞通道和细胞旁通道。胃粘膜上皮细胞胃腔面的细胞膜由脂蛋白构成。胃腔内H+不能通过细胞膜顺浓度梯度逆行扩散进入细胞内，避免了细胞内PH的降低。实验证明胃粘膜上皮细胞膜，其腔面膜的通透性比底膜的通透性小。也就是说跨细胞通道对H+的进入，已经变得狭窄或阻塞。至于细胞旁通道则由于胃粘膜上皮细胞间的紧密连接而封闭。紧密连接是由粗细不等和结构复杂的膜蛋白条索组成，通透性较大[4]。 3(胃粘膜上皮的更新 胃粘膜由于其功能的特殊性，是机体中细胞更新较快的组织之一，衰老的细胞通过细胞凋亡的途径被清除，并通过位于胃颈部的干细胞增殖分化进行补充，胃粘膜结构保持完整和粘膜损伤后的及时修复是胃粘膜保护机制的重要方面，许多胃粘膜病变的发生、发展都和细胞更新过程发生异常有关。胃粘膜上皮的更新包括快速上皮整复和上皮的增殖。胃粘膜表层上皮受损脱落后，如果粘膜深层的微血管保持完整，胃小凹及粘液颈区的健康细胞即伸出扁平伪足，沿裸露的基底膜表面移行，将裸露区域完全覆盖，形成细胞间紧密连接，使上皮层恢复完整，这一过程称为“快速上皮整复”。“快速上皮整复”由于不需细胞繁殖分裂，因此比再生或愈合迅速得多，大大加快了粘膜上皮缺损的修复，随后再由增殖区细胞的再生产生新细胞加以代偿。“快速上皮整复”需基底膜必须完整，它是细胞移行的基础;暴露的基底膜上方，首先要有粘液样罩膜遮盖，罩膜下微环境的PH须保持在5—6范围。细胞只有在这种酸碱条件下，才得以移行。粘液样罩膜由粘液、坏死细胞、细胞碎片和血液成分(主要为纤维蛋白)混合形成。罩膜下适度PH的维持，则全赖粘膜血供的充足和及时[4]。胃肠粘膜其完整性的维持是一个复杂的生理过程，有赖于上皮细胞凋亡和细胞增殖之间的动态消长平衡。细胞凋亡是由内在基因调控的细胞自主的有序性的死亡方式。与细胞坏死不同，它不 是一种被动的过程，是一种特殊类型的细胞死亡。细胞凋亡在正常胃粘膜上皮更新过程中有重要作用。正常情况下，胃肠粘膜存在着细胞凋亡，从胃腺底部到粘膜表面都可见到凋亡小体[8]。但如细胞凋亡过度而细胞增殖受抑必将破坏粘膜的完整性，最终造成粘膜损伤，如应激性粘膜损伤的发生即与此有关。近年来研 究显示N0对细胞凋亡具有双向调节作用[9]，即生理条件下的低水平N0通过不同的机制及在不同的水平阻断凋亡信号传导通路有助于维持这种平衡，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，而病理状态下产生的高水平N0压制了细胞内的保护通路，使促凋亡因素处于优势，导致某些类型细胞凋亡。 4(表面活性磷脂 wasscf等人提出，胃粘膜表面和胃粘液中活性物质甘油糖脂和磷脂是胃粘膜保护机制组成成分之一。胃粘液磷脂组成一道疏水性屏障。磷脂分子中铵离子和磷酸分子间形成氢键，使磷脂单分子层与胃粘膜表面之间形成很强的粘着力。实验发现大鼠损伤后，其胃粘膜表面粘液凝胶层中总磷脂明显减少。外源性双饱和卵磷脂混悬使0.6mol?L盐酸所致的胃粘膜溃疡指数和溃疡面积与溃疡总面积之比 值变小。电镜细胞化学研究发现，正常大鼠胃表面上皮粘液层中邻脂结构破坏，缺失。此外，还发观粘液层缺失部位在损伤后1h时已由磷脂形成的结构覆盖，故认为磷脂在胃粘液中与粘蛋白等其他成分一起或单独阻碍胃腔内H+逆弥散，发挥胃粘膜屏障作用。 5(胃粘膜血流量(gastric mucosal blood fiow，GMBF) 胃粘膜血流不仅可以向粘膜上皮细胞提供营养物质和氧，同时还带走组织中多 —，对细胞内的代谢和维持酸碱平衡起重要余的H+，和送来临时不足的HC03 作用。在对粘膜血管的解剖学研究中发现:毛细血管先紧靠泌酸细胞的基底膜，随后又紧贴表面上皮细胞的基底膜，而且血管壁上较大的孔，胃的壁细胞每分泌一个H+进入胃腔，同时从细胞的基底膜释出一个HC03—进入血流。这种碱的输出称为“碱潮”。壁细胞的碱潮很容易通过血流直接运送到表面上皮细胞的底面。HC03—除来自碱潮外，还可来自循环血液，机体血液中含有大量的HC03—。正常情况下，由此可见，胃粘膜血流和全身酸碱平衡状态对胃粘膜屏障的防御功能起着十分重要的作用[10]。 6(前列腺素 PG是胃粘膜合成的具有细胞保护作用的防御因子，PG的细胞保护作用包括:促进胃粘膜和碳酸氢盐分泌，促进表面活性磷脂的释放，改善胃粘膜血流量，促进粘膜上皮的更新和修复，抑制胃肠运动过强，抑制肥大细胞脱颗粒和白细胞黏附，刺激大分子合成，稳定溶酶体，维持胃粘膜中疏基物质的含量，清除氧自由基等[11]。PG合成的关键酶是COX，最近研究发现COX至少存在两种异构形式。一种是结构型环氧化酶(constitutive，COX)，即COX一1，在胃肠道持续表达，合成PG保护胃肠粘膜，因而认为NSAID所致胃肠道损害主要抑制COX一1活性产生。另一种是诱导型环氧化酶(induced，COX)，即COX一2是诱生型的，在炎症介质、内霉素或各种丝裂源等的刺激下，在炎症部位表达迅速增加。故认为由COX一2合成的PG与胃粘膜损伤后修复及抗炎作用有关。 7(一氧化碳 N0即血管内皮舒张因子，是胃肠道非肾上腺素能，非胆碱能神经所释放的主要抑制性递质，在胃肠活动和病理中起着重要作用。N0由NOS催化生成。根 据的NOS免疫克隆，细胞定位和对钙刺激的敏感性，NOS可分为两类3型同工酶，即结构型NOS(constitutiveNOS，cNOS)和诱导型NOS(induced NOS，iNOS)，cNOS需要依靠钙离子或调钙蛋白激活还原性辅酶II(NADPH)等参与反应，根据产生部位不同又可分为神经型NOS(nervousNOS，nNOS)和内皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)，后者也存在于上皮及结肠简质中。CNOS在正常情况下持续表达，由它催化生成的N0主要起神经递质和第二信使的作用。而iNOS只有在某些细胞因子，如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor，TNF—a)等诱导下才表达其活性。INOS主要分布于巨噬细胞和血管平滑肌细胞，受催化iNOS生成的N0较多，持续时间长，不需要钙离子或调钙蛋白参与反应，可引起细胞和组织的损伤。1989年，MacNaughton首次证实研究，表明[12]:1.N0可降低黏膜对损伤的易感性，促进上皮修复，抑制细胞凋亡，维持胃粘膜上皮的完整性[9]。2(生理状态下，胃粘膜的血管系统可合成并释放N0，调节血管壁平滑肌的基础张力，从而实现其队粘膜血流动力学的调节作用，使GMBF维持在一定的基础水平上;损伤因素作用于胃粘膜后，N0参与调节了损伤因子和保护因子的“藕连”，使GMBF明显增加，可有效阻止 粘膜损伤的进一步加重;某些弱刺激作用于胃粘膜可产生适应性细胞保护作用，以防止或减轻随后给予的强刺激所致的胃粘膜损伤的发生，N0可通过扩张血管，增加GMBF介导这一作用;血管内皮细胞产生的N0可迅速弥散至黏附于血管内壁上的血小板内，抑制其黏附，聚集阻止血栓形成，保持血管通畅;内源性N0 (N0并不影响基础状态可明显抑制血管通透性的增加，维持血管壁的完整性。3 的胃酸分泌，但N0通过抑制肠嗜铬样细胞释放组胺而抑制刺激性胃酸分泌，当胃减轻粘膜的损伤，也有利于损伤后的修复过程。4(胃粘膜细胞可表达高水平的NOS活性，它合成的N0可明显促进黏液及粘蛋白合成，增加了黏液层的厚度，并抑制HC03—分泌，加强了粘膜屏障功能。5(胃粘膜发生急性或慢性，浅表或深部损伤，内源性N0在损伤的修复，愈合过程中均发挥了重要作用，介导了溃疡边缘组织的充血反应及肉芽组织中的血管生成作用，而且可促进粘膜细胞的增殖，维持了粘膜的修复，重建功能。6(内外源性N0对肥大细胞(mast 1eukocyte，MC可发挥)可发挥稳定剂的作用，防止其脱颗粒释放可溶性炎性物介质，消除了对中性粒细胞的趋化作用，抑制了它黏附于血管内皮并最终浸润于粘膜组织内，从而可防止或明显减轻某些实验性胃粘膜损伤的发生。7(应激性粘膜损伤亦与氧自由基(主要是02-)的作用有关，因应激后粘膜内脂质过氧化产物丙二醛含量明显上升。N0可通过抑制黄嘌呤氧化酶和(或)NADPH氧化酶而减 (PC少氧自由基的产生，同时过量的N0还可迅速与02-，抑制其细胞毒作用。8及内源性巯基化合物(谷光甘肽等)均是作用极强的内源性保护因子，内外源性N0亦可维持粘膜内谷胱甘肽，从而起到其粘膜保护作用。但也有报道N0对细胞凋亡有双向调节，即生理条件下的低水平N0对细胞凋亡有抑制作用，而病理状态下的高水平N0可导致某些类型的细胞凋亡。Abraham等研究发现N0生成最多是布洛芬导致胃粘膜损伤的机制之一，而N0合酶抑制剂则可减轻布洛芬对胃粘膜的损伤[13]。一般认为由iNOS产生的 N0可能参与疾病发生的病理过程，对细胞有毒性作用。INOS在溃疡愈合及粘膜损伤修复过程中的作用尚需进一步研究。 8(生长因子 8(1(表皮生长因子(Epidermalgrowthfactor，EGF) EGF是一种含有53个氨基酸的单链多肽，富含于颌下腺，在正常胃粘膜中几乎不能表达，EGF刺激上皮细胞及周边细胞的增殖。因此，EGF与胃层和胃粘膜细胞膜上的受体相结合而发生增殖效应。表皮生长因子受体(EGFR)存在于胃粘膜上皮细胞及壁细胞中，是一种分子量为170kD的糖蛋白。对EGF有高度亲和力。EGF具有抑制胃酸分泌以及抗溃疡的作用。EGF对胃粘膜修复的可能机制是:?激活鸟氨酸脱羧酶(orinithine decarboxyiase，ODC);?增加黏膜脱氧核糖核酸(deoxyriboncleic acid，DNA)合成;?抑制胃酸分泌，促进胃粘膜粘液糖蛋白的合成个分泌;?增加胃粘膜血流量。吸烟可延迟溃疡愈合，可能与抑制唾液腺和十二指肠EGF释放有关。 8(2(转化长因子一a (TransforminggrowthfaCtOr alpha，TGF—a) TGF—a是EGFA家族中另一参与胃粘膜损伤后修复的主要调节肽。TGF—a是与EGF和EGF受体(ECF receptor，EGFR)竞争的生长因子，在信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid，mRNA)水平上证实了它存在于胃黏膜中，仅局限于壁细胞。在胃肠道，TGF—a参与调节粘膜上皮的更新和粘膜损伤的修复过程中，特别是损伤后6h，可发现TGF—a的强烈表达，幽门螺杆菌 ([i]Helicobacterpylori[/i]，Hp)可能通过影响EGF、TGF—a及其受体的表达而影响胃粘膜修复[15]。EGF可使胃粘膜血流量增加。 8(3(转化生长因子一B(TransforminggrowthfactOr beta，TGF—B) TGF—B是由390个氨基酸残基组成的生长因子，是分子量约235KD的高分子量复合物，是创伤早期重要的炎性细胞趋化因子，可以促进肉芽组织形成。具体的作用表现为:(1)TGF—B1能够促进成纤维细胞大量合成I型、III型和VIII型胶原蛋白、弹性纤维和纤连蛋白，这些成分在创口内相互连接，为毛细血管的长入和基底细胞的迁移提供临时的细胞外基质(extracellularmatfixECM)[16]; (2)ECM分子的合成及细胞粘着是组织修复的主要内容。TGF-B1通过ECM合成沉积，抑制胶原酶的产生，增加胶原酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制因子和a2—巨球蛋白的组织抑制物的产生，减少细胞周围蛋白质分解，调整细胞表面粘着受体来完成其对组织修复的调节;(3)在肉芽组织中血管形成方面，TGF—B1可促进创面底部小血管的内皮细胞增生、分裂，呈芽状向肉芽组织生长，并逐渐出现腔隙，相互连接成襻，最终形成血管;(4)TGF一B1尚可以刺激成纤维细胞转化成为肌成纤维细胞，后者具有合成和分泌a平滑肌肌动蛋白丝的能力[17]，而a平滑肌肌动蛋白丝则可牵拉创缘的基底向创面中心部位迁移，其宏观表现为伤口的收缩。 8(4(碱性成纤维细胞生长因子(Basicfibroblastgowthfactor，bFGF) bFGF是一种分子量为5,20KD单链多聚肽，存在于正常胃粘膜。BFGF作为 一种重要的促有丝分裂原，可以直接作用于组织修复细胞(如成纤维细胞)周期，使细胞G1期比例下降，S期和G2期+M期比例增加，使细胞周期转换时间缩短，加速细胞的分裂和增殖。BFGF不仅对成纤维细胞具有生长刺激作用，而且也是一种强烈的促血管生成剂，具有很强的促血管再生作用，对消化性溃疡的修复起着重要的作用。Szaba等[18]利用bFGF可促进慢性伤口血管形成并加快其愈合的特性，把具有酸稳定性的(bFGF CS23)用于治疗小鼠十二指肠球部溃疡。结果显示，bFGF虽不影响胃酸和胃蛋白酶的分泌，却能比西米替丁更有效地促进溃疡面血管形成，加速溃疡愈合。 8(5(肝细胞生长因子(Hepatocytegrowthfactor，HGF) HGF能显著地促进胃粘膜上皮细胞的增殖，其作用远比EGF强。HGF不仅促进增殖，而且还促进胃粘膜上皮细胞的趋化移行，这种作用也远强于其它因子。在上皮细胞再生的早期，其趋化移行起着主导作用，而HGF对这种早期趋化移行发挥重要的功能。Hori是影响胃、肠上皮细胞迁移和增殖主要的内源性刺激物。研究表明，在胃溃疡愈合过程中，HGF极其受体表达增加。胃纤维母细胞内产生HGF。胃粘膜缺损后，首先被肉芽组织所替代，然后由上皮细胞所覆盖。因此，认为HGF与间质细胞和胃粘膜上皮细胞之间的信息传递有关，把肉芽形成或纤维化等信息传递给上皮细胞。这样，促进胃粘膜上皮细胞的趋化移行、增殖，进而起到修复胃粘膜的作用。 8(6(三叶因子家族(Trefoilfactorfamily，TFF) 1989年，Thim首先命名了一种新的蛋白质家族，鉴于它们均带有三对二硫键，呈三叶状结构，故称为三叶因子家族，并将其相应的同源序列命名为P结构域。三叶因子家族包括三个因子:乳癌相关肽(PS2或TFF)、解痉多肽(SP或TFFZ)和肠三叶因子(1TF或TFF3)。三叶因子主要在胃肠道表达，其他组织仅有少量表达。在正常情况下，PS2和SP在胃内表达，则有两种不同的意见。三叶因子是 一类较新的，对胃粘膜有保护作用的因子，其对胃粘膜保护作用的机理可能在于:增强受损粘膜周围完好上皮细胞向损伤粘膜表面迁移覆盖或ITF明显增加可溶性黏液的分泌量并增加其黏度，通过与粘糖蛋白的相互作用或交联，形成粘弹性的粘液凝胶层，阻止胃蛋白酶以及机械应力改变等因素造成的胃粘膜损伤，从而增强胃肠道粘膜防御屏障的保护能力。胃肠道发生溃疡时三叶因子表达量增多。 (Midkine因子 8(7 Midkine(MK)是一个最近才被识别的生长因子，与肝素结合生长相关分子,多效营养因子一起组成一个新的蛋白质家族，它可促进神经元轴突的生长，并可刺激成纤维细胞的增殖[12]MKmRNA增加可伴随着成纤维细胞增生，而且，纤维细胞株MRC 5强烈表达MKmRNA。新近的研究表明，在实验性胃溃疡的愈合期，Mkidkine表达增加并伴随肉芽组织的形成,故推测Mkidkine在伴随纤维细胞增生的深部胃溃疡的愈合过程中有一定的促进作用。 8(8血小板源性生长因子(Plaleiet derivedgrowthfactor，PDGF) PDGF是分子量为30kD的糖蛋白，由A、B两条亚基而成的多肽。血小板和 活化的巨噬细胞均可产生PDGF。PDGF有3种存在形式:PDGF—AA、PDGF—AB和PDGF-BB。PDGF受体分子量为164,185kD，由(a，B)两种亚基构成。PDGF受体结构与原癌基因c fms、c-kit表达产物相关。PDGF是纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成骨细胞和神经胶质细胞的促有丝分裂原。在细胞增殖过程中，它可促进细胞内有丝分裂期(MI期)向间期(G2期)转变，并通过与生长调节素的相互协同作用，完成对细胞增殖的调节。在半胱胺酸介导的大鼠十二指肠溃疡中，PDGF—AB的水平在12h升高，24h到峰值，48h后开始下降[22]。这些实验表明，PDGF促进血管生成，从而进一步促进腺体组织形成，加速溃疡愈合。非甾体类抗炎药可通过影响PDGF-AB等生长因子的表达而使溃疡愈合延迟。 8(9(血管内皮生长因子(VasCularendothelialgrowthfactfo，VEGF) VEGF也称血管通透性因子(VPF)或促血管素。是由两个分子量为17,22kD的相同亚基通过二硫链形成的同源二聚体碱性糖蛋白。VEGF的受体含激酶插入区受体(KDR)与fms样酪氨酸激酶1(K1t-1)，这两种受体只存在于血管内皮细胞中，为膜受体类，只存在于血管内皮细胞中。PEGF极其家族成员，在生理性或病理性血管生成中是不可缺少的诱导因子。VEGF在很多正常人和动物组织中表达，但一般表达水平低。在一些代谢旺盛、血供丰富的组织，由于生长发育和血管生成的需要，VEGF的表达往往呈较高水平。VEGF是一种糖蛋白，特异性地作用于血管内皮细胞，具有维持血管正常状态和完整性，提高血管通透性，促进血管生成的作用。因此在组织修复、血管再生方面引起极大关注。VEGF作为一种血管内皮细胞特异性有丝分裂原，在体外能促进内皮细胞生长，在体内能诱导血管发生，可能是通过激活细胞上的磷脂酶C，短暂诱导Ca2+er而实现的。而且VEGF可刺激内皮细胞产生一氧化碳，并使其浓度呈剂量依赖性升高，从而起维持血管作用。VEGF在胃粘膜保护和慢性溃疡愈合中起双重作用，既通过增加微血管通透性稀释胃内有害物质保护胃粘膜，又通过刺激腺体和血管生成促进溃疡愈合。研究发现，内窥镜下确诊为患不同时期胃溃疡的61例病人，其胃内VEGF的合成在溃疡急性期不断增加，愈后期达到高峰，到瘢痕期又有所下降，并同时伴有内皮细胞的增殖、血管的重建和黏膜细胞的再生[23]。 9(胃肠动力 生理状态下胃肠道的排空功能可促进机体清除消化腔内的脱落上皮、食物残渣、微生物等有害物质，有利于保持胃肠道环境的平衡，减少胃肠道粘膜的损伤，如消化间期运动复合波第III时相目前被认为是机体“自净”功能的一种表现。病理状态下的胃排空功能对胃粘膜是否有保护作用尚未见报道，但临床研究发现不少胃溃疡病人存在胃运动异常，无胃排空功能下降、胃窦收缩功能下降、胃窦十二指肠协调运动异常、十二指肠胃返流增多。胃运动功能异常可造成损害因素消除能力下降，胃内胆盐浓度增加，而促进胃肠动力药普瑞博斯可以消除胃动力异常的不良影响，并能增加消化间期运动复合波第?频率，从而保护胃粘膜的完整性。 10(脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) LPS在胃肠道的作用日渐引起重视。Brzozows等[26]发现，给大鼠反复使用Hp来源的LPS4d后，无水酒精对胃粘膜的损害作用会明显减轻，并且这一作用可能与胃粘膜微循环增加有关;而在单次使用PLS的大鼠，则观察不到这一效应。由此他们认为LPS长期使用具有细胞保护性作用。尽管Hp来源的LPS和其他细菌来源的LPS结构相似，它们的生物学特性不尽相同，表现在Hp来源的LPS的免疫学活性、毒性都较低，因此其他细菌来源的LPS对胃粘膜是否有相同的作用就引起人们的关注。Konturek等[28]发现，不同浓度的E(coli来源的LPS预处理大鼠，30min后以100,乙醇灌胃，则大鼠胃粘膜损伤呈剂量依赖性减轻。由此提示，在胃粘膜细胞保护作用方面不同来源的LPS可能存在相似之处。Konturek等[29]在浆膜层注射醋酸造成的大鼠胃溃疡模型发现，连续注射E(co1i来源+的LPS7d可以通过减少胃粘膜血流量、增加炎性细胞因子的合成分泌而损坏胃粘膜的愈合过程。因此，LPS的使用方式以及其在胃粘膜细胞保护方面的作用有待进一步证实。 11.氧自由基、?相酶及其诱导剂 氧自由基的产生在胃粘膜损伤中占有重要位臵。氧化爆发也是造成胃肠粘膜炎症(粘膜缺血损伤以及非甾体抗炎药、乙醇或Hp感染所致的粘膜损伤模型)、消化性溃疡和胃癌的一个重要发病机制[30]。?相酶通常是指醌还原酶(quinonereductase，QR)、谷胱甘肽-S-转移酶(OSTs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶等。这些酶决大部分涉及对有害物质的解毒及抗氧化损伤作用，对细胞具有保护作用。胃粘膜与外来物质接触较多，是氧自由基产生的重要场所，其自身抗氧化系统较丰富。醌类物质是已知的氧化剂，QR能催化醌类物质进行两电子 分离，使醌形成氢醌。氢醌是一种相对稳定的化合物，易与磷酸盐或葡萄糖醛酸结合排出体外，因此，可阻断醌类物质的氧化还原链式反应，减少或阻断自由基的产生。酒精在诱发大鼠胃粘膜损伤的同时会导致粘膜内QR活性明显降低，脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde，MDAS)含量增加，而预先服用II相酶功能诱导剂2(3)—叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)则可显著防止乙醇造成的胃粘膜损伤，并减少MDA的含量。因此，?相酶在保护胃粘膜自身结构完整性及对抗氧自由基损伤方面具有重要作用。此外，BHA诱导GSTs及谷胱甘肽还原酶(glutathion reductase，GR)活性增高，可以使氧化剂型谷胱甘肽转变成还原型谷胱甘肽(GSH)。已知GSH是胃粘膜保护的重要防御因子，在清除氧自由基，维持细胞膜稳定以及维持Na+-K+-ATP乙醇诱发的胃粘膜氧化损伤的机制之一，也为自由基清除剂在粘膜保护和溃疡病治疗中的应用提供了理论基础。 12(腿黑素(melatonin，MT) HT是由松果体分泌的一种神经内分泌激素。胃肠道组织也可产生MT，是松果腺以外的MT的主要来源，且胃肠道组织存在MT受体，这与MT在胃肠道发挥作用密切相关。国外已有显示，MT通过清除自由基、抑制胃酸分泌、调节胃粘膜血流等多种途径对消炎痛、乙醇、缺血—再灌注等引起的应激性胃粘膜 垂体—肾上损伤起保护作用[31]。且MT能在不同层次直接或间接影响下丘脑—腺 轴(hypothalamic-pituitaty-adrenal axis，HPA)的功能,稳定、维持内环境，从中枢和外周不同途径发挥抗应激的作用，减轻应激对机体造成的损伤[32]。因此，对褪黑素进一步的研究有望为预防心理应激性胃粘膜损伤提供新的方法。 13(热体克蛋白(heat shock protein，HSPs) HSPs是应激反应中产生对细胞起保护作用的应激蛋白，它能快速、短暂调整应激过程中的细胞机能，保护细胞免受损伤，并有助于细胞恢复正常的结构和机能。近年来，HSPs在胃粘膜屏障中的保护的作用开始受到重视。Itoh等[33]报道大鼠胃中HSPs诱导和胃粘膜保护之间呈正相关，用高热预处理整体动物后再束缚水浸应激，可观察到HSP70高水平表达，并减轻束缚水浸应激造成的急性胃粘膜损伤。最近Tsukimi等研究乙醇诱导的慢性胃溃疡时发现，溃疡基底部HSP70 [35]报道，幽门表达显著，溃疡边缘伴随溃疡愈合HSP70表达。因此Tsukimi等 螺杆菌(Hp)感染患者在感染期间HSP70表达减少，对阿司匹林耐受性下降，Hp根据后HSP70表达增加并恢复对阿司匹林的耐受性。由此推断HSP70表达在胃粘膜对阿司匹林的适应机制中起重要作用。最新研究发现，可释放No的阿司匹林可诱导HSP70mRNA在束缚水浸应激损害后的愈合过程中过度表达，保护胃粘膜，减轻应激损伤，并促进应激诱导的胃粘膜损伤的愈合。 14(多巴胺(dopamine，DA) 近年来随着神经生理学和消化生理学的进展，对神经系统调控消化功能的认识在不断加深，以DA为介质的脑肠轴起着调节胃肠功能、保护胃肠道的作用。DA属于儿茶酚胺类神经递质，存在于胃肠道神经、胰腺组织、胃液、胃和十二指肠粘膜、胺前体摄取和脱羟酶内(amine precursor uptake and ecarboxylase，APUD)细胞内。DA对胃肠道的作用可能通过以下几个方面机制实现[37]:(1)(DA减轻胃肠张力，加强胃的容受性舒张，降低胃内压;抑制胃窦运动，减缓胃内容物进入十二指肠，增强球部的抗损伤能力。(2)(扩张胃壁血管，增强粘膜血流量，改善粘膜微循环，降低应激反映。(3)(抑制基础和刺激后的胃酸分泌，减少胃蛋白酶和胃泌素的分泌，增加粘液分泌等。(4)(促进胃肠道前列腺素的分泌。(5)(维持胰腺正常状态，在离体实验中DA是淀粉酶分泌的微弱刺激剂。 (6)(促进十二指肠碳酸氢盐分泌。(7)(与组胺能、胆碱能、肽能等神经系统共同作用，参与消化系统粘膜完整性的维持。(8)(DA是有丝分裂的抑制剂，能够抑制肿瘤细胞的生长，抑制致癌剂对鼠类胃肠道的致癌作用。(9)(抑制鼠类空肠Na+-K+-ATP酶的活性，但受食物成分影响。 15(粘膜免疫 提高粘膜免疫屏障在粘膜保护中具有十分重要的意义。粘膜免疫系统是相对独立于全身免疫系统之外、又与全身免疫系统密不可分的系统。粘膜免疫往往由二大功能构成:免疫诱导部位及免疫效应部位。淋巴细胞在全身免疫系统及粘膜免疫系统内二大功能区之间不断的迁移，同时伴随淋巴细胞本身的分化成熟。粘膜免疫系统具有其独特的性质，例如抗原的提呈主要依靠M细胞、淋巴细胞分化 过程中的迁移以及局部调控因子以Th2样因子为主;更为引人注意之处在于，粘 膜免疫产生的抗体主要为IgA型以及肠固有层中T细胞中r T细胞占多数。这些特点与其屏障作用密切相关。肥大细胞不仅发挥重要的免疫作用，且与胃肠粘膜保护密切相关。肥大细胞参与了很多病理效应，如对食物的超敏反应。另一方面，它也在防御寄生虫及病源微生物的感染方面发挥了保护作用，促肥大细胞的稳定可使胃肠道免受致病因子的损伤。因此，肥大细胞既有积极的又有消极的作用。至于如何调控两种作用的平衡目前还不清楚[38]。 16(乳铁蛋白(1actorerrin，LF) LF是泌乳过程中由粘膜上皮细胞产生的非血红素铁结合糖蛋白(该蛋白是哺乳动物宿主一线防御系统的主要成分，炎症刺激可使其表达上调(LF是呼吸道和消化道炎症局部潜在的抗炎蛋白[39]( 17(类视黄醇(Retinoids) 类视黄醇能阻止化学物质导致的胃粘膜损伤，但不会影响胃酸的分泌。类视黄醇的胃粘膜保护作用并不是依耐于1)维生素A的活性2)不饱和双键的数量3)特征性的化学结构， 而是依耐于实验动物完整的迷走神经和肾上腺。类视黄醇可 剂量依耐性的抑制ATP转化成 ADP，促使ATP转化成cAMP[40]。 18(生长抑素(SS) SS不仅可以明显减少胃液分泌，降低胃液酸度，还可以阻断组胺引起的胃酸分泌。一般认为SS与其特异性受体结合，激活鸟苷环化酶，使cAMP含量下降，从而抑制细胞的泌酸功能[4]。SS还可增加细胞内GSH含量，减轻细胞脂质过氧化，参与胃粘膜的局部防御机制。 19(胃泌素和胆囊收缩素(Cholecystokinin CCK) 胃泌素可防止乙醇、应激等引起等胃粘膜损伤及DNA合成抑制。这与它对胃粘膜的营养作用及增殖调节作用有关。CCK是一种在生理状态下调节胰蛋白酶分泌、胆囊收缩和肠道运动的胃肠肽。此外，CCK还在内分泌及外周和中枢神经系统中发挥重要作用。已知CCK可促进食物的消化，在进食后饱胀感、焦虑和肠道的运输可能也有一定作用。实验发现内外源的CCK可阻止鲁米钠导致的胃粘膜的损伤，表明了CCK是内源性胃粘膜保护系统的重要组成部分[42]。 20(胰蛋白酶抑制剂(pancreatic trypin inhibitor，PSTl) 胰腺分泌的PSTI可强烈抑制胰蛋白酶及其他蛋白的活性。PSTI最初从胰腺中分离出来，随后研究发现，PSTI也存在于胃肠道产粘液细胞中，其突出作用是避免胃肠道粘液被过度消化，持续维持腔内凝胶层的正常功能和作用。 21(其他激素 促甲状腺素释放素(thyrotpin-releaslng hormone，TRH)参与迷走神经对胃功能的调节。低剂量的TRH诱导对乙醇型胃粘膜损伤的细胞有保护作用;大剂量的TRH可诱导和加重胃出血。迷走神经通过TRH的中枢性刺激作用影响胆碱激活的细胞保护机制(如PG、改善胃粘膜血流量等)及致溃疡因子(组胺、酸、胃蛋白酶、胃运动等)[4]。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和VIP可扩张胃粘膜血管，增加胃粘膜血流量，从而防止乙醇所致的胃粘膜损伤 [4]。目前的粘膜保护研究资料主要集中在胃粘膜局部，包括上皮前保护，如表面粘液、碳酸氢盐等物质。上皮细胞保护包括结构保护、自由基清除系统、细胞 移行增生更新等。上皮下的保护来自上皮下毛细血管网、粘膜下小动脉在腺体基底的分支形式，它们主要维持粘膜与血管物质交换，转运碳酸氢盐，清除有害物质，保持上皮及粘膜完整性。也有人进一步扩大粘膜保护的内涵，将局部神经支配系统、粘膜免疫系统也包括在粘膜保护之内，以较全面地了解机体保护作用的机制。尽管如此， 目前所知的粘膜保护机制还远远不够。我们所了解的具有粘膜保护作用的物质或因子种类越来越多，但它们之间的关系如何、由何机制协调?动力障碍时会引起胃粘膜保护作用下降和胃分泌能力改变，它们之间的因果关系和协调机制是如何产生的?中枢神经系统病变可导致严重胃粘膜损伤，这究竟是通过何种途径和机制发生的，众多脑肠肽作用能否代表这一机制的全部作用?精神因素大多参与粘膜保护过程，它们的作用又是什么?这一系列问题迫切需要尽快解决。 由于机体产生损伤的机制是多种多样的，那么粘膜保护机制也不可能单一，但是各种机制必定是协调的，相互关联的。我们生命的整个延续过程，就是机体的有害因素与保护机制相互作用、相互斗争的过程，当机体保护机制减弱，有害因子作用增强时，机体就会发病、衰老，甚至死亡,因此要阐明各种保护因素及其作用的相互关联机制还有很多工作要做。加强和重视对粘膜保护及其分子机制的研究，对预防疾病，提高机体地狱各种致病因子的能力，提高疾病治愈率和增进人类健康，无疑都具有重大意义。