[新版]琥珀酸美托洛尔(倍他乐克)缓释片的药理学上风

[新版]琥珀酸美托洛尔(倍他乐克)缓释片的药理学上风 琥珀酸美托洛尔(倍他乐克)缓释片的药理学优势 美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。国内目前广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔，其消除半衰期较短，约3~4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天需2~4次服药。为了克服这些缺点，市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，后者采用传统的基质包埋技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中而减慢释放速度。这些制剂服用后血药浓度波动幅度较小，但仍有明显的峰谷现象，有效治疗浓度也不能维持24h.阿斯利康公司最近推出的琥珀酸美托洛尔缓释片(BetalocZOK，以下简称倍他乐克缓释片)是一种全新制剂，每天1次能保证24h恒定的美托洛尔血药浓度及β1受体阻滞效应，在药理学及临床治疗学上均具有诸多优势。 实际上是控释制剂 倍他乐克缓释片是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微囊系统，每片100mg的药片中含有大约1600~1800粒小丸。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，用溶解度低的琥珀酸代替容易水溶的酒石酸与美托洛尔结合，可以保证药物在足够长的时间内以零级速率释放。小丸外面是由乙基纤维素等物质制成的控释膜包衣(图1)，后者在胃肠道内不溶解。 倍他乐克缓释片摄入后迅速崩解，小丸释出并广泛分布于胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控性，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进行到一定程度时，药物溶液产生渗透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液时，溶解过程暂时停止。由于膜内外浓度差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。释放至膜外的药物很快被胃肠液体带走，使膜外药物浓度始终维持在零或接近于零水平;而膜内已经溶解的药物处于饱和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定。因此，由膜内外浓度差所决定的药物分子向膜外扩散的速度能够保持恒定。药物向膜外扩散后膜内渗透压下降，水分又得以进入膜内溶解药物，如此反复。在这一过程中，药物的释放速率可用下式表示:dm/dt=AD/1=(Cs-C)。医学教育网搜集 式中A为包衣膜表面积，D为药物扩散系数，1为包衣膜厚度，Cs为小丸内药物饱和溶液浓度，C为膜外介质中药物浓度。如上所述，C等于零或接近于零。因此，只要膜内的药物维持饱和浓度(即Cs不变)，就可获得零级的药物释放速率。直到膜内药物接近全部溶解，不再能形成饱和溶液时，药物的释放速率才开始逐渐下降。 从以上释药特点中可以看出，倍他乐克缓释片实际上是一种控释制剂，因为只有控释制剂才能做到零级或接近零级的药物释放。倍他乐克缓释片的国外商品名为BetalocZOK，ZOK即为Zero-OrderKinetics(零 级释放动力学)的缩写。 药剂学优势 多单元小丸剂型有许多优点。小丸的直径约为0.5~1.5mm，可装入胶囊或压成片剂口服，服用后广泛、均匀地分布在胃肠道内。由于剂量倾出分散化，药物在胃肠表面的分布面积增大，使药物生物利用度提高而对胃肠道的刺激减小或消除。小丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即使在幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。更为重要的是，小丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整片制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、控释片剂。这一优势还使倍他乐克缓释片可分割使用，增加了剂量的灵活性。 药代动力学优势 如前所述，倍他乐克缓释片服用后崩解，释出成百上千颗控释小丸，这些小丸依次通过胃、十二指肠、小肠和大肠，这一过程可长达30多个小时。体外研究显示，琥珀酸美托洛尔的释放速率不受液体pH值或搅拌运动(模拟胃肠道蠕动状态)的影响。在健康志愿者中进行的研究显示，胃肠道各节段对倍他乐克缓释片的吸收速率相当一致。因此，倍他乐克缓释片在胃肠道内的整个运行过程中，始终保持着相当恒定的释放速率和吸收速率。 一项研究中，12名健康志愿者在早餐后或者空腹状态下服用倍他乐克缓释片50mg，然后每隔1h取样测定药物的血浆浓度。结果显示，两种情况下所的24h血药浓度曲线接近重叠，提示进食对倍他乐克缓释片的吸收无明显影响。还有研究显示，老年人与年轻人服用同等剂量倍他乐克缓释片后的血药浓度曲线相似，中国人与西方人的血药浓度曲线也很相似。因此总体上来说，倍他乐克缓释片的剂量虽然有个体差异，但通常并不需要按年龄调整，也没有显著的人种差别。 在治疗剂量范围内，倍他乐克缓释片的剂量与血药浓度密切相关。10名健康志愿者服用单剂50mg、100mg和200mg倍他乐克缓释片后，所测得的平均血药峰值浓度之比分别为0.53:1.0:1.95，平均血药浓度-时间曲线下面积之比分别为0.53:1.0:2.17.因此在大多数患者中，可以通过调整剂量来改变血药浓度，进而取得临床所希望的β1受体阻滞效应。 药效学优势 使用美托洛尔的目的是发挥适当程度的β1受体阻滞作用，而临床上评估β1受体阻滞程度的最佳指标是服药后的心率变化，即心率是否减慢、减慢程度是多少。我们在这里介绍一个评价24h内总的β1受体阻滞程度的指标——β1阻滞效果曲线下面积(AUEC)。AUEC的测量方法为:?记录患者在基线状态下进行3分钟运动试验时所达到的心率(EHR0);?服用β受体阻滞剂5~7天使药物血浆浓度达到稳定状态，然后记录24h内多个时间点的3分钟运动试验心率(EHR);?各时间点的β1阻滞效果(E%)=[(EHR0-EHR)/EHR0]×100;?将各时间点的E值标绘在坐标系中，即可求出AUEC。 AUEC与药代动力学的常用指标AUC不同，后者是指血药浓度-时间曲线下的面积。以下比较服用美托洛尔普通片50mg和倍他乐克缓释片50mg达到稳态血药浓度后记录的AUC和AUEC(图3和图4，为12例健康志愿者的平均测量值)。在图3中，左侧图中的红色和绿色线条分别描记服用酒石酸美托洛尔普通片50mg和倍他乐克缓释片50mg后的24h血药浓度-时间曲线。右上和右下图中分别用灰色和粉红色区域显示服用普通片50mg和缓释片50mg后记录的AUC.普通片的AUC大于缓释片，提示普通片的24h内吸收总量相对更 多一些。但是，普通片血药浓度的时间分布很不均匀:服药后短期内血药浓度过高，容易引起不良反应;12小时后血药浓度太低，难以取得理想的治疗效果。 中，左侧图中以基线状态下3分钟运动试验的心率作为参照(零线)，用红色和绿色线条分别描记服用酒石酸美托洛尔普通片50mg和倍他乐克缓释片50mg后24h内各时间点的运动心率改变(%)，即β1受体阻滞效果曲线。右上和右下图中分别用灰色和粉红色区域显示服用普通片50mg和缓释片50mg后的AUEC，可见缓释片的AUEC较大，即24h内总的β1受体阻滞效果强于普通片。此外，缓释片的β1受体阻滞效果很稳定，在各时间点几乎相同。 因此，在日剂量相同、每天1次服药的情况下，倍他乐克缓释片在药效学上优于普通片。当然，在临床实践中，普通片往往是将日剂量分成2~4次服用，因此其AUC和AUEC的形态和大小会趋向于接近缓释片的效果。 小结 与美托洛尔普通片或其他缓释制剂相比，倍他乐克缓释片的药理学优势非常明显，主要包括:?实际上是控释制剂，口服后以零级速率释放药物至少20小时，因此血药浓度稳定、峰谷波动微小。?多单元小丸剂型，释药规律的重现性和一致性好，且药片可分割使用，增加了剂量的灵活性。?药代动力学参数更稳定，表现为在胃肠道全程中都能稳定吸收，不受进食或pH等影响。?药效学上，24h内阻滞β1受体的总体效果比普通片更强更稳定。倍他乐克缓释片的这些优势，在临床实践中可转化为每天服药1次、使用方便、患者依从性改善、不良反应减少和治疗效果的提高，对此，我们将另文介绍。(参考文献从略) 倍他乐克缓释片以小丸作为独立的释药单元。胃肠液体经控释膜渗入后，膜内药物立即开始溶解并释出至膜外，供机体吸收。只要膜内存有尚未溶解的药物、能够形成饱和溶液，就能维持恒定的药物释放速率。