维生素b12风险评估

维生素b12风险评估 维生素B12注射液 生产工艺验证风险评估报告 附件1:维生素B注射液生产工艺验证风险评估报告: 12 1、 风险评估部门及人员: 序号 姓 名 学历/职称 部门/职务 1 副总经理(质量管理负责人)/质量受权人 2 副总经理(生产管理负责人) 3 质量部部长 4 生产部部长 5 工程部部长 6 生产部副部长 7 质检中心主任 8 车间主任 2、风险评估方案 2.1、简述 根据生产工艺和GMP的要求，对小容量注射剂车间维生素B注射液生产工艺对产品质量的影响(风险关注点包括:厂房、气体系统、水系统、人员、理瓶工序、洗瓶12 工序、配制工序、灌封工序、灭菌工序、灯检工序、包装工序等)进行分析评估并根据法规、规范方面的控制要求提出风险控制建议和验证项目。 2.2主要风险分析及等级划分 : 风险的确认:可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 风险的判定:包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重性、可能性、可测性上。 严重程度:测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。 2.2.1风险严重性等级划分: 风险严重性测定风险的潜在后果，主要针对可能危害性及数据完整性的影响。严重等级划分: 严重程度S及分值 风险描述 极高(4) 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。 直接影响GMP ，使无菌生产系统、环境受到污染。如果没有进行控制和规避，就会使生产的产品不能使用。 高 (3) 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能会导致产品被召回或退回。 未能符合一些GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。 中 (2) 尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性，影响 最终数据的调查与分析。 此风险可能造成资源的极度浪费，但是可以采用相应措施补救的风险。 低 (1) 尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较 小影响，危害性比较低，可以采取相应措施予以控制和规避的风险。 2.2.2.风险可能性时测定风险产生的可能性，根据积累的经验、工艺、操作复杂性知识或小组提供的其它目标数据，可获得可能性的数据。可能性等级划分: 风险的可能性 (P) 风险描述 极高(4) 极容易发生，频率比较高。如手工操作人为失误。生产中需要人员自觉遵守规程要求，没有采取监控措施 高 (3) 偶尔发生，如:简单手工操作中因习惯造成的人为失误; 生产中指定人员监控，无强制性控制措施 中 (2) 很少发生，如:需要初始配置或调整的自动化操作失败;生产中指定人员定时或定期监控并有记录，有具体控制措施 低 (1) 发生可能性极低，如:标准设备进行的自动化操作失败;指定人员在线监控和复核并记录，有具体控制措施 2.2.3风险可测性:在潜在风险造成危害前，不能通过检测发现的可能性，等级划分为: 可检测性 (D) 风险描述 极低(4) 不存在能够检测到错误的机制。没有采取监控措施 低 (3) 通过周期性手动控制可检测到错误;生产中指定人员，定期检查 中 (2) 通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误; 每批生产中指定人员在生产开始前和生产过程中进行在线控制，有具体控制措施 高 (1) 自动控制装置到位，监测错误(例:警报)或错误明显(例:错误导致不能继续进入下一阶段工艺) 指定人员在线监控和复核。 2.2.4. RPN(风险优先系数)计算 将各不同因素相乘:严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数(RPN = S×P×D) RPN 风险水平 评估 RPN ,16 高 此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来 或严重程度= 4 降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。 由严重程度为4 导致的高风险水平，必须将其降低至RPN 最大= 8。 16 ? RPN ? 8 中 此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水 平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。 RPN ? 7 低 此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。 3、风险评估项目: 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 S严风步骤/P可D可SD编可能的不良重起始 险最风操作风险 原因/程序失败 能现行的控制措施 检测 采取的措施 严P可可终险号 事件 程RPN 等重能检单元 性 性 RP等度 级 程性 测N 级 度 性 按现行的控制措施执行，重点确认以 厂房墙壁有下内容:厂房及空气净化系统的验证环境1、洁净厂房及空调净化系统裂缝，密封不厂房及空气净化符合要求(高效过滤器的检漏、风速、达不直接导致产应经过验证; 到相严，有颗粒物系统设计不合风量及换气次数的计算、温湿度、照3 2 01 2 12 中 品质量受到3 2 2、建立厂房维护、保养规程3 18 高 关生脱落，材质不理;或验证不合度、静压差、气流方向、自净时间、污染 及相关记录并进行; 产要耐受清洁消格 洁净度的检测等); 求 毒 2、确认厂房维护保养制度的执行情 况; 设备辅助设1、与供应商提供相关设备的不易清洁的1、设计本身存在施等从设计URS;2、对设备进行现场确认;---- ---- 卫生死角，3 缺陷;2、未严格2 2 12 中 按现有文件执行，不需采取其他措施 ---- ---- ---- 上是否易于3、建立相关设备的清洁、消毒污染洁净区 执行清洁程序 清洁 规程及相关记录并进行培训; 1、建立《臭氧消毒规程》及按现控制措施执行: 相关记录并验证臭氧的消毒洁净区环境消毒1、臭氧消毒效果验证结果应符合要3 1 2 6 低 2 效果; 3 18 高 效果不理想 求;2、在臭氧消毒过程中，确认各监2、设立臭氧浓度的在线监系测点的臭氧浓度 统 1、建立各种设备、功能间、3 辅助间及各工序生产结束后按现行的控制措施执行，重点确认以缺少设备、房间、的清洁、消毒灭菌的操作规程下内容:1、强化各种清洁、消毒、灭工序的清洁消毒及相关记录，并对操作人员进---- ---- ---- ---- ---- 2 2 12 中 菌操作规程的执行，确保有效性 规程或不按操作行培训; 2、对在岗人员定期培训，确保培训效规程操作 2、建立各个B级、C级、D级环境消毒效污染交叉污果，考核上岗 区工作服的清洁、消毒、灭菌果差 染，直接影 操作规程 响产品质量 A 级、B级区安装在线监控设按现行的控制措施执行，重点确认以 2 31 6 低 3 施(风速、悬浮粒子、沉降菌、2 18 高 下内容: 浮游菌) 1、对没有在线监控设施的区域或房间高风险区的洁净(如人流、物流比较集中和产尘量大度达不到要求; 的房间)也要设置监控点，并确保监1、灌装区、热封循环烘箱、3 层流设施运行不控数据的有效性; 原辅料称量室、C级、B级清正常或监控不到2、层流设施使用前要提前开启，达到洗后洁净服的整理、工器具清位; 2 18 高 3 2 1 6 低 3 自净要求; 洗后吹干处理提供A 级层流 3、定期对高效过滤器进行检漏，确保保护， 垂直层流效果; 按现行的控制措施执行，重点确认以 下内容: 1、建立温湿度监控操作规程1、确认冷水机组运行正常并进行定期 3 温湿度超标 3 3 3 及相关记录并进行培训; 2 18 高 1 9 中 维护和保养; 2、建立系统的维护保养操规2、确认空调净化系统的运行情况并进程 行定期维护、保养; 厂房设施方面风险的严重程度较高，通过对厂房及空调净化系统的验证、臭氧消毒效果的验证、生产过程中对B级区A级区风速、悬浮粒子、浮游菌沉降菌在线监测，总体风险已经降至可接受水平。 生产过程中要重点监控在线监控数据，对厂房设施相关参数情况进行监控。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 D可能起风D步骤/S严P可可最风编的不始 险S严P可可操作风险 重程原因/程序失败 能现行的控制措施 检采取的措施 终险号 良事RP等重程能检单元 度 性 测RP等件 N 级 度 性 测性 N 级 性 1、在进入控制区前设立密码门禁刷卡系统; 2、在进入B级区前设立密码门禁刷卡系统; 3、建立《非生产人员进入生产区登记》; 未经授权的人员进1、按现有文件执行，不必采取额2 4、定期检查门禁系统性能的完好性; 2 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 入洁净区 外措施; 随便污染5、制定门卡的使用制度; 6、进入生产区前设立值班人员，认真审查批进入或交02 人员 3 准程序，防止外来人员违规进入; 生产叉污 车间 染 在未进行正确更衣 或未在更衣室内进1、建立更衣程序的标准操作规程; 强化更衣程序的培训效果，考核上2 2 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 行正确更衣的情况2、更衣程序定期培训; 岗 下进入洁净区 1、各个级别工作服样式、颜色单独设计; 在未进行更衣的情2、制定进入不同级别的更衣程序; 1、强化更衣程序的培训效果、考况下从一个生产区2 1 6 低 ---- ---- ---- ---- ---- 3、人员经过不同的路线进入B、C、D洁净区; 核上岗; 进入另一个生产区 4、更衣程序定期培训; 按现行的控制措施执行，重点确认 以下内容:1、确认《进入B级区1、高风险区允许进入的最多人员数量进行高风险区允许进入人员登记表》的填写，防止B级区3 验证; 2 18 高 3 2 1 6 低 人员较多 人员超出规定范围; 2、建立《进入B级区人员登记表》; 2、定期培训，强化操作人员的无 菌意识; 按现行的控制措施执行，重点确认 以下内容:1、定期对进入B级区1、进入B级区所有人员必须进行更衣验证; 高风险区更衣程序人员的更衣程序进行视频培训，确2 2、高风险区人员工作服表面微生物进行验2 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 不符合要求 保更衣程序的有效执行;2、更换证，且取样点包括有可能与产品接触的地方 人员或更改操作规程时对更衣程 序进行验证 人员进入车间风险严重程度较高，通过对操作人员的培训、外来人员控制、生产过程中监控、生产结束后表面微生物取样检测，可使风险降至可接受水平，但是生产过程中仍要对人员操作行为进行监控， 不断培训，加强无菌操作意识。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 风步骤/可能的S严D可编P可起始 险S严D可操作不良事风险 重程原因/程序失败 现行的控制措施 检测采取的措施 P可最终风险号 能性 RPN 等重程检测单元 件 度 性 级 能性 RPN 等级 度 性 1、制定《物料进入洁净区检查按现行的控制措施执行，重点确认 进入控制设计操作规程》及相关记录放置到位以下内容:1、确认物料进入洁净区非生产污染或不当 ，没有对并进行培训; 的登记记录，并在净皮后的物料包用物料物料 03 ---- ---- ---- ---- ---- 交叉污3 物料进行严格2 2、建立《物料进入洁净区的登2 12 中 装袋外贴挂物料标示卡;2、人员进进入洁染 复核，或 SOP 记台账》; 行培训强化复核意识。3、QA监控净区 缺乏培训 3、物料进入洁净区操作记录，人员、物料员、操作人员共同复核QA监控操作过程。 签字。4、检查物料进入洁净区操作 记录;5、确认气闸室的正确使用; 1、制定《物料进入洁净区检查按现行的控制措施执行，重点确认 操作规程》放置到位并进行培以下内容:1、QA监控物料进入洁 进入车训;2、物料进入洁净区操作记净区操作。2、对操作人员的培训， 间物料进入洁净区规录，QA监控操作过程。建立物强化规范操作意识。3、物料进入洁污染或程序不程设计不当 料进入洁净区清洁、消毒规程; 净区操作规程放置到位;4、确认《物---- ---- ---- ---- ---- 交叉污3 2 2 12 中 正确或不符合 SOP 3、建立传递窗的使用规程和记料进入洁净区操作规程》的培训及染 未经清缺乏培训 录，并检查传递窗紫外线灯管的考核情况;5、确认消毒剂的配制情 2洁、消毒 紫外线强度，应?70uw/cm， 当况及使用情况，确保消毒剂的使用 2紫外线强度达到65-70uw/cm有效期;6、确认紫外线灯管的紫外 时应更换紫外线灯管 线强度应符合要求 物料进入车间的风险等级比较高，通过建立相关的标准操作规程，QA现场监控措施，可将风险降至可接受的水平。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 D起风步骤/可能的S严可S最编P可始 险严D可操作不良事风险 重程原因/程序失败 现行的控制措施 检采取的措施 P可终风险能性 RP等重检测号 单元 件 度 测能性 RP等级 N 级 程性 性 N 度 纯化水按现行的控制措施执行，重点1、纯化水系统设计质量不确认以下内容:1、确认水系统1、对纯化水系统进行验证; 当，影不当或系统维护不的验证结果符合要求; 2、制定纯化水设备操作规程、响产品2、确认仪器仪表的校验情况; 影响安瓿及器到位或未经验证; 质量标准、检验规程及相关记的不溶3、确认各项监控措施的有效执具清洗效果 2 18 高 3 2 1 6 低 3 3 2、人员培训不到位; 录放置到位并进行培训; 性微行; 3、未按规程定期清3、质量部对纯化水系统的各个纯化粒、化4、对纯化水进行周期性检测; 洁灭菌; 使用点进行日常监控，根据日学残留 5、对过滤介质进行活化或更04 水系常监测结果作出趋势分析; 4、质量监控不到位。 换; 统 4、制定出相应的警戒线和纠偏6、定期对纯化水系统在线灭限; 纯化水菌; 质量不5、制水车间对纯化水实施在线7、确认本岗位SOP的执行状影响安瓿及器监控措施不到位或当微生3 2 2 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 况及相关记录的填写情况，对具清洗效果 SOP制定不合理 检测、离线监控; 物超标 相关操作人员定期培训，且要 确保培训效果; 1、对注射用水系统进行验证; 影响安瓿的最1、注射用水系统设按现行的控制措施执行，重点3 2 2 12 中 2、建立注射用水设备的标准---- ---- ---- ---- ---- 终冲洗效果 计不当或未对注射确认以下内容:1、确认水系统操作规程放置到位并进行培用水系统进行验证; 的验证结果应符合要求; 注射用训; 药液的配制过2、注射用水设备的2、确认仪器仪表的校验情况;水水质3、建立注射用水质量标准和程中增加微生操作设计规程不合3、确认各项监控措施的有效执4 2 2 16 高 4 1 1 4 高 不当，检验规程及相关记录; 物负载，影响理，未培训操作人行;4、确认本岗位SOP的执存在微4、制水岗位设置在线监测系除菌过滤效果 注射员; 行情况，定期培训，并且确保05 粒，化统(电导率、流速、温度); 配制系统清洁用水 3、没有注射用水标培训效果; 学残5、质量部对注射用水系统的各不彻底，清洁准和检验规程。 5、在配制系统中安装过滤装置留，微个使用点进行日常监控，根据后达不到工艺4 2 2 16 高 4 1 1 4 高 4、未对注射用水质进行除去热源和微生物，并在生物超日常监测结果作出趋势分析; 标准要求，影量进行有效监测。 生产前后对过滤器进行完整性标 6、制定出相应的警戒线和纠偏响产品质量。 5、对注射用水系统测试。6、验证定溶后药液的微限; 进行清洁灭菌不到生物负载数量及除菌过滤前后影响容器具的7、制水车间对注射用水实施在3 2 2 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 位。 药液的无菌状态; 清洁效果 线检测、离线监控; 经过评估水系统的风险程度较高，通过系统的验证，人员培训，建立相关的操作规程和内控标准，设置在线监控系统等措施，可将风险降至可接受水平。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 步SDP风采取措施后的等级 骤/严可编可能的不可起始 险操风险 重原因/程序失败 现行的控制措施 检采取的措施 S严PD可最风号 良事件 能RPN 等作程测重可检终险性 级 单度 性 程能测RP等 元 度 性 性 N 级 1、影响精洗吹瓶1、按照工艺要求设计安装 效果;2、影响灌1、压缩空气系统设压缩空气系统并验证; 按现行的控制措施执行，重点确认以下 封工序安瓿吹瓶计不当或未经验证; 2、建立关于压缩空气设备内容:1、确认压缩空气系统的验证结压缩空气效果，3、影响清3 2、压缩空气系统运3 操作规程、有关压缩空气用2 18 高 果应符合要求; 3 2 1 6 低 压力偏低 压洁后系统、器具吹行不正常或输送管滤芯使用规程及相关记录、1、确认各个压力表的校验情况; 缩06 干效果。4、压料密封效果较差; 放置到位并进行相关人员2、确认压缩空气用滤芯的使用次数及空时药液残留较多 的培训; 泡点的检测情况; 气 不溶性微1污染灭菌后的安1、压缩空气系统设3、安装除油、除水、除菌、3、确认压缩空气用滤芯的更换情况; 粒、化学瓿、器具等;2、计不当;2、压缩空过滤系统。 5、验证定溶后药液的微生物负载数量; ---3 2 2 12 中 ---- ---- ---- ---- 4、设备定期维护保养和点6、验证除菌过滤前后药液的无菌状态、 污染及微影响灌装前安瓿气系统运行异常;3、- 生物污染 的吹瓶效果。 压缩空气受污染; 检制度及相关记录。 1、配液系统灭菌1、氮气系统设计不按现行的控制措施执行，重点确认以下1、按照工艺要求设计安装后正压保护无效;当或未经验证;2、内容:1、确认氮气系统的验证结果应氮气压力氮气系统并验证; 2、灌封过程中安3 氮气系统运行不正3 2 18 高 3 1 1 3 低 符合要求;2、确认设备性能的完好性;不够 2、建立氮气设备操作规程瓿充入的氮气量常或输送管密封效3、确认氮气的纯度;4、确认各个压力放置到位并进行培训; 氮不够 果较差 表的校验情况;5、确认氮气用滤芯的3、制定关于氮气用滤芯使07 存在不溶使用次数及泡点的检测情况;6、确认气 用规程及相关记录放置到1氮气系统设计不当性微粒、1、污染灭菌后的氮气用滤芯的更换情况;7、确认设备或未经验证;2、氮位并进行培训; 定期维护保养和点检制度的执行;8、化学污染配液系统; 3 3 2 18 高 3 1 1 3 低 气系统运行异常;3、4、建立设备定期维护保养及微生物2、影响产品质量 验证定溶后药液的微生物负载数量;9、和点检制度及相关记录。 氮气纯度不够; 污染 验证除菌过滤前后药液的无菌状态; 按现行的控制措施执行，重点确认以下 1、按照工艺要求安装纯蒸内容:1、确认纯蒸汽管道安装的坡度; 直接影响使用纯1、纯蒸汽系统设计汽设备及管道。2、定期对2、确认纯蒸汽管道的保温情况;3、确纯温度、压蒸汽灭菌的管道、不当或未经验证;2、纯蒸汽系统进行验证。3、认各个压力表、温度表的校验情况;4、3 3 2 18 高 3 1 1 3 低 08 蒸力不够 配液系统、脉动灭操作不当纯蒸汽阀制定纯蒸汽设备的标准操使用纯蒸汽灭菌的系统或设备进行无汽 菌柜的灭菌效果 门开启过小。 作规程及相关记录放置到菌检查;5、验证定溶后药液的微生物 位并进行培训; 负载数量;6、验证除菌过滤后药液的 无菌状态、 压缩空气、氮气、纯蒸汽经评估风险等级比较高，通过系统验证、建立相关的操作规程，强化人员培训，规范滤芯的使用等措施，可使风险降至可接受的水平。 风险评估 采取措施后的等级 编号 步骤/可能的风险 S严原因/程序失P可现行的控制措施 D可起始 风险采取的措施 操作不良事重程败 能性 检测RPN 等级 S严D可最风P可单元 件 度 性 重检终险能程测RP等性 度 性 N 级 按现行的控制措施执行，重点确认消毒以下内容:1、确认清洁剂、消毒剂剂、清影响清洁效3 2 1 6 低 ---- ---- ---- ---- ---- 1、建立清洁剂、消毒剂的配的配制; 洁剂失果 1、浓度配制、使用操作规程及相关记2、确认所使用的清洁剂、消毒剂的效 清洁制错误; 录放置到位并进行培训; 有效期; 09 剂、消2、清洁剂、2、消毒剂的消毒效果及有3、消毒剂的消毒效果验证结果应符毒剂 消毒剂品种效期应验证; 合要求; 的选择有误 3、配制时必须二人复核操4、确认清洁剂、消毒剂过滤用滤芯清洁剂影响清洁效残留超3 2 1 6 低 ---- ---- ---- ---- ---- 作; 的独立使用及完整性测试的合格果 标 性; 5、确认相关记录的及时、有效填写; 1、制定工器具清洗消毒灭 菌操作规程放置到位并进行按现行的控制措施执行，重点确认1、工器具培训; 以下内容:1、检查是否把工器具清清洗灭菌规2、验证洁净区设备、系统的洗、消毒、灭菌操作规程定期培训，程设计不合清洁、消毒、灭菌效果; 且确保培训效果; 理; 3、验证洁净区灭菌后设备、2、确认清洁工具清洁、消毒、灭菌清洁工污染洁净区2、脉动真清洁系统放置时间(有效期); 效果验证结果应符合要求; 具清环境，造成污空灭菌柜工消毒4、对操作人员进行培训考3、清洁、消毒、灭菌后清洁工具干洁、灭染和交叉污作异常; 中 3 2 2 12 ---- ---- ---- ---- ---- 10 或灭核; 燥保存，并贴挂清洁合格证确保使菌不彻染，影响产品3、人员操菌 5、对清洁、消毒、灭菌后的用有效期; 底 质量 作不规范; 清洁工具干燥保存; 4、确认脉动真空灭菌柜的验证效4、清洗/消6、验证脉动真空灭菌柜的果; 毒或灭菌后灭菌效果; 5、B级区使用清洁工具，经脉动的工器具受7、B级区使用清洁工具，经121?，30分钟灭菌，清洁巾用呼吸到污染; 袋密闭保存。 脉动121?，30分钟灭菌， 清洁巾用呼吸袋密闭保存。 1、制定容器具清洗消毒灭菌按现行的控制措施执行，重点确认以 下内容:1、检查是否把容器具清洗消操作规程放置到位并对操作 毒灭菌操作规程定期培训，且确保培1、容器具清洗人员进行培训考核; 训效果; 灭菌规程设计不2、验证洁净区设备、系统的 2、确认容器具清洁消毒灭菌效果验合理; 清洁、消毒、灭菌效果; 证; 对洁净区2、脉动真空灭3、验证清洁消毒灭菌效果; 容器具3、对清洁、消毒、灭菌后的容器具干造成污菌柜工作异常; 4、脉动真空灭菌柜的灭菌效3 2 1 6 低 清洁不3 3 2 18 高 燥保存并贴挂清洁合格证，确保在效染，影响3、人员操作不果应验证;5、对清洁、消毒、彻底 期内使用; 产品质量 规范; 灭菌后的清洁容具干燥处 4、确认脉动真空灭菌柜的验证结果应4、清洗/消毒或理; 符合要求; 灭菌后的工器具6、B级区使用器具，用呼吸 5、确认B级区使用器具用呼吸袋密受到污染; 袋密封，灌注系统部件用双 封，灌注系统部件用双层呼吸袋密闭，清洁层呼吸袋密闭保存。经脉动 经脉动121?，30分钟灭菌。 消毒121?，30分钟灭菌。 或灭1、建立洁净服清洗灭菌规程按现行的控制措施执行，重点确认以10 菌 1、洁净服清洗放置到位并进行培训;建立下内容:1、检查是否把洁净服清洗灭灭菌规程设计不洁净工作衣的有效期限;2、菌规程及相关记录定期培训且确保培合理;2、人员操污染洁净洁净区工作服清洁、消毒、训效果; 2、确认洁净服清洁、消毒、洁净服作不规范; 区环境，灭菌效果及有效期应验证;灭菌效果及放置有效期验证结果应符清洁消3、脉动真空灭菌造成污染3、脉动真空灭菌柜的灭菌合要求;3、确认洗衣机性能的完好性; 3 3 1 9 中 毒/灭3 柜工作异常; 3 2 18 高 和交叉污效;4、各洁净级别的洁净服4、穿衣前确认洁净工作服在有效期限菌不彻4、整衣过程中受染影响产在专用洗衣机中洗涤，C级、内;5、确认脉动真空灭菌柜的验证结底 到污染;5、清洁品质量 B级工作服在A级层流保护果应符合要求; 消毒/灭菌后的工下整理装袋防止尘粒污染，6、确认各洗衣机能够单独使用，洗涤作衣摆放不规121?真空脉动灭菌; 5、清B级区、C级区洁净服在A级层流保范。 洁消毒/灭菌后的工作衣摆护下整衣装袋，121?真空脉动灭菌; 放不规范。 7、清洁消毒/灭菌后的工作衣摆放整 齐。 按现行的控制措施执行，重点确认以1、传递窗使用规传递窗下内容:1、确认传递窗性能的完好性; 程设计不合理;1、制定传递窗使用规程及相清洁不污染被传2、传递窗使用规程定期培训且确保培2、未按照传递窗关记录放置到位并进行培彻底，物品，对训效果; 3 1 1 3 低 3 使用操作规程进3 训;2、检查传递窗运行状态;2 18 高 被传物洁净区造3、确认传递窗使用记录; 行操作;3、传递3、定期检测紫外灯的紫外线品消毒成污染 4、检查紫外灯、风速、压差运行状态; 窗层流和紫外灯强度; 不彻底 5、确认传递窗使用前应对被传物品进工作不正常。 行消毒剂消毒。 1、制定洁净区房间清洁消毒按现行的控制措施执行，重点确认以 影响洁净1、清洁规程设计规程及相关记录放置到位并下内容:1、洁净区房间的清洁消毒规洁净区区环境质不合理; 2、清进行培训;2、验证房间清洁程定期培训且确保培训效果;2、确认房间清2 2 2 6 低 量造成污2 洁方法操作不正3 效果;3、对清洁人员进行培3 18 高 洁净区清洁效果及放置有效期验证结洁消毒染和交叉确。3、清洁剂消训;4、QA监控清洁过程和果应符合要求;3、QA监控清洁过程不彻底 污染 毒剂使用不当。 清洁记录，检查清洁效果;5、和清洁记录，检查清洁效果;4、确认 清洁剂消毒剂定期更换。 所使用的清洁剂、消毒剂在有效期内。 清洁 消毒按现行的控制措施执行，重点确认以11 或灭1、洗瓶机的性能进行验证; 下内容:1、确认洗瓶机的性能完好; 菌 1、洗瓶机清洁规2、建立洗瓶机的清洁消毒规2、检查是否把洗瓶机的清洁消毒规程洗瓶设程设计不合理; 程及相关记录放置到位并进放置到位并对操作人员进行培训，确备清洁2、清洁方法不正---- ---- ---- ---- ---- 污染安瓿 2 3 行培训; 2 12 中 保培训效果; 消毒不确。3、清洁剂、3、QA监控清洁过程和清洁3、QA监控清洁过程和清洁记录，检彻底 消毒剂使用不记录，检查清洁效果; 查清洁效果; 当; 4、清洁剂消毒剂定期更换。 4、检查清洁剂配制及使用记录，确保 清洁剂、消毒剂在效期内使用。 1、制定配制系统的清洁消毒 1、清洁规程设规程放置到位并进行培训; 按现行的控制措施执行，重点确认以计不合理; 2、2、配制系统的清洁、消毒、下内容:1、确认系统清洁、灭菌后的未能清洁到配制灭菌效果及放置有效期应验清洁、灭菌效果及有效期的验证结果系统整个内表证; 应符合要求;2、检查是否把清洁规程面。3、清洁方法3、清洁时检查清洗水的、温放置到位，并对操作人员进行培训，不正确。4、清洗度、冲洗时间、冲洗次数; 配制系造成系统强化培训效果;3、清洁时检查清洗水水温度低。 5、对清洗水进行检测评价清统清洁污染和交4 2 2 16 高 温度、冲洗时间、冲洗次数;4、对清4 1 1 4 高 5、压缩空气压洁效果(设备表面及冲洗水不彻底 叉污染， 洗水进行检测可见异物、,,值、电导力较低; 的可见异物检查、PH值、电率、;5、系统清洁后用压缩空气吹干; 6、惰性气体的导率)。6、系统清洁后用压6、确认系统灭菌后用惰性气体保护时压力较低; 缩空气吹干;7、系统灭菌后压力;7.QA监控清洁过程和清洁消毒7、纯蒸汽温度用惰性气体正压保护，压力记录，8、确认纯蒸汽在线灭菌时的温和灭菌时间到不应?0.05Mpa;8、QA监控清度、压力和时间; 到工艺要求。 洁消毒过程和清洁记录，检 查清洁效果; 1、清洁规程设按现行的控制措施执行，重点确认以1、、灌注系统的清洁、消毒、计不合理; 2、下内容:1、检查是否把清洁规程放置灭菌效果及放置有效期应验未能清洁到灌注到位并对操作人员进行培训，强化培证;2、制定灌注的清洁消毒系统整个内表训效果;2、确认灌注系统清洁效果及规程及相关记录放置到位并面。3、清洁方法放置有效期的验证应符合要求;3、确清洁灌注系统进行培训;3、清洁时检查清灌注系不正确。4、嚢式认脉动真空灭菌柜的设备性能完好;消毒污染和交洗水的温度、冲洗时间、冲12 统清洁4 呼吸器的清洁不2 2 16 高 4、确认清洁时清洗水的温度、冲洗时4 1 1 4 高 或灭叉污染，洗次数;4、清洁后用洁净的不彻底 彻底;5、脉动真间、冲洗次数;5、确认嚢式呼吸器使菌 产品质量 压缩空气吹干，再在超净工空灭菌柜运行不用前后完整性测试结果应符合要求;作台的层流下进行组装，装正常;6、纯蒸汽6、系统清洁后用压缩空气吹干后装入入双层呼吸袋; 压力和灭菌时间双层呼吸袋内进行脉动真空灭菌;7、5、QA监控清洁过程和清洁达不到工艺要QA监控清洁过程和清洁消毒记录，记录，检查清洁效果; 求。 记录纯蒸汽温度和时间; 经评估清洁工具、容器具、传递窗、洁净服、洗瓶设备、配制系统、灌注系统清洁、消毒/灭菌不彻底,存在较高风险，在采取即定的标准操作规程，监控清洁消毒/灭菌过程中的关键参数，灭菌后系统的 正压保护，消毒、灭菌后的工器具干燥存放，在排放阀安装空气阻断器等措施，可使风险降低到可接受或可控制的范围之内。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 步骤/D可编可能的不良S严重P可起始 风险S严D可操作风险 原因/程序失败 现行的控制措施 检测采取的措施 P可最终风险重程检测号 事件 程度 能性 RPN 等级 能性 RPN 等级 单元 性 度 性 按现行的控制措施执安瓿洁净度影响安瓿 2 2 2 6 低 ---- ---- ---- ---- ---- 行，重点确认以下内不合格 洗瓶效果 不按操作规程 进行操作 容:1、QA每2小时 抽查一次理瓶工序的 1、建立理瓶工序的标准操作规程理瓶质量是否符合要放置到位并进行培训; 求; 烂瓶、破口， 2、安瓿开箱时不在指定的房间内2、确认操作人员SOP瓶口大小不 进行; 影响灌封的执行效果; 3、理瓶过程中检查安瓿的产地、规均一，安瓿不按操作规程装量检查2 2 2 6 低 ---- ---- ---- ---- ---- 3、安瓿开箱时要在指长短不一进行操作，会增格、合格证等信息; 的准确度 致，粗细不加开箱后安瓿 定的房间内进行; 均匀， 的二次污染 4、确认生产结束后房理瓶13 间、设备的清洁情况; 工序 5、确认记录的准确、 及时填写; 1操作不当按现行的控制措施执1、使用前自净1、安装自净式传递窗，建立传递窗导致1、人行，重点确认以下内时间达不到要的使用操作规程并进行培训; 员的伤害;容:1、确认传递窗在求; 2、使用前应进行自净; 2、对D级使用前的自净合格; 2、高效过滤器3、检查传递窗的压力表显示应符传递窗不按区环境的2 2 2 6 低 2、确认紫外线的强度---- ---- ---- ---- ---- 规程使用 密封不严或被合要求; 2污染; 应大于70uw/cm; 损坏; 4、检查紫外灯的紫外线强度应符3、对理后3、确认传递窗的高效3、紫外线强度合要求; 安瓿的二上下的压力应符合要较低 5、紫外灯操作人员远离紫外线; 次污染 求; 4、确认传递窗的高效 过滤器的完整性; 理瓶工序经评估后不存在高风险，但生产过程中仍需要对有关人员进行培训，避免紫外线对人员的伤害，严格安装操作规程操作。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 步骤/D可采取措施后的等级 编可能的不良S严重P可起始 风险S严D可操作风险 原因/程序失败 现行的控制措施 检测采取的措施 P可最终风险重程检测号 事件 程度 能性 RPN 等级 能性 RPN 等级 单元 性 度 性 洗瓶机的设备按现行的控制措施执 洗瓶机应进行验证 性能较差 行，重点确认以下内 操作规程制定容:1、确认洗瓶机的建立精洗烘干工序标准操作规程; 验证结果应符合要求; 不合理;人员操对超声波洗瓶机性能进行确认;对 2、确认设备性能的完作不当;培训不洗瓶机各项参数进行监控;QA复核 检查;对相关人员进行培训和考核; 到位 好性; 3、确认洗瓶用水的澄 储水槽水位过 明度; 低安瓿未完全控制清洗槽水位超出溢水管并注满 4、确认每周对注射用进入超声波水水箱。 安瓿清洁 水、压缩空气的过滤器 中。 不合格，存 和滤芯的完整性测试 在微粒、微 超声波电流过 超声波电流强度控制在1-2A。 和起泡点检测应符合生物、内毒 低; 要求; 素污染和 清洗水压力过 控制注射用水的压力?0.2Mpa;循 4、确认工艺参数的执交叉污染， 14 低，注水不满 环水压力?0.25Mpa 行; 影响产品 压缩空气压力 5、确认洗瓶后的洗瓶洗瓶 控制压缩空气压力?0.25Mpa 质量 低吹瓶不干净 工序 效果; 6、定期对设备进行维洗瓶水温度低 控制洗瓶水的温度在50-60? 洗瓶质量不 护、保养; 压缩空气、注射 合格，直接3 定期对注射用水和压缩空气滤芯清7、确认设备使用日志3 用水、循环水过2 18 高 3 2 1 6 低 影响产品质 洗，完整性测试和定期更换; 的真实性; 滤效果差 量 8、确认设备维护、保建立设备的维 护、保养规程及养及设备点检工作的定期对设备进行维护、保养; 点检制度 执行; 安瓿的烘干烘箱温度热风循环烘箱1、确认烘箱的验证结 4 2 1 8 高 4 3 应对热风循环烘箱进行验证; 2 24 高 效果不好，过低、烘干的设备性能较果应符合要求; 直接影响产时间短会差 2、确认隧道烘箱运行 品质量 影响灭菌的完好性; 效果，影响3、烘干后的安瓿取样操作规程制定 建立精洗烘干工序标准操作规程; 产品质量 检查细菌内毒素、不溶不合理 性微粒等; 烘箱温控探头 4、确认各段温度、网没有经过校验， 对烘箱的温控探头进行校验; 带速度应符合要求; 洗瓶显示温度不真工序 5、确认高温段层流风实 压略高于预热段、冷却不按照规程操生产中监控各段温度，烘箱网带运段的层流压差; 作，温度和运行行速度，安瓿在高温区内灭菌时间6、确认烘干后安瓿的速度设置错误 达到工艺要求。 烘干效果; 烘箱预热、高7、确认设备进行维 温、冷却段压差护、保养及点检工作的生产过程中监控并记录烘箱各段的不合理，冷风进执行; 风压和风机运行频率，保证高温段入高温区导致7、确认设备使用日志压差相对略高，且使各段层流风压安瓿经过高温的有效性; 基本保持相对稳定; 区时间实际缩8、确认生产结束后房 短 间、设备的清洁、消毒 高温烘干灭菌情况; 1、生产过程中监控并记录烘箱各段时间短、高温段9、SOP进行培训，强高效压差; 温度达不到要化培训效果，考核上2、烘箱两端的挡板位置要合适 求 1、每天生产结束后对烘箱进行清岗; 洁; 烘箱清洁不彻2、生产过程中监控并记录烘箱各 底;高效过滤器段高效压差;定期对烘箱高效进行 过滤效果较差 检漏测试; 3、建立设备的维护、保养规程及点 检制度及相关记录; 洗瓶烘干工序存在的高风险，通过设备确认、制定操作规程、对人员培训考核、主要工艺参数的监控等措施，可使风险降低到可接受或可控制范围之内。在生产过程中要加强对洗瓶和烘箱关键参数的监 控和分析，及时发现不正常的偏差并采取相应的措施，确保设备的正常运行。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 步SD采取措施后的等级 骤/P风严可起编操可险S严P最风可能的不良事件 风险 重原因/程序失败 现行的控制措施 检始 采取的措施 D可号 作能等重可终险程测RPN 检测单性 级 程能RP等度 性 性 元 度 性 N 级 1、按现行的控制措施执行，重点确认以下称的精确度不合格 2 选择精度合适的称量器具 2 12 中 内容:1、确认原辅料与指令的一致性;2、影响不按操作规程对称进行称量原辅料操作确认负压称量室、高效过滤器性能完好;3、2 称量前对秤进行校准 2 12 中 产品3 ---- ---- ---- ---- ---- 校准 有误差 确认秤的校准有效期且在每次使用前应进含量 称量、复核制度执行不行校准;;4、确认称量复核制度的执行情浓2 一人称量，一人复核 1 6 低 到位 况;5、确认剩余物料的数量; 配15 工注射用水的温度影响按现行的控制措施执行，重点确认以下内换热器进行换热后加入 序 冷却不到位，影产品3 注射用水流速较快 3 2 18 高 容:1、确认温度表的校验情况;2、确认3 1 1 低 3 温度表在线检测 响产品质量 质量 注射用水冷却到达温度后再加入; 配制罐差压式液位显示计显影响注射用水首次加操作规程制定不当或不示，加入药液总量的80%; 按现有文件执行，加强操作人员的质量意产品3 3 2 18 高 3 2 1 低 6 入的体积不准确 按操作规程进行操作 浓配罐温控仪检测;水温控识 含量 制30-40? 原辅料的加料顺影响1、80%注射用水--氯化钠---操作规程制定不当或不序倒置，影响产产品3 2 维生素B的加料顺序; 2 12 中 确认复核制度的执行效果 ---- ---- ---- ---- ---- 12按操作规程进行操作 品的质量 质量 2、配制过程二人复核制度 影响1、加料时搅拌速度要慢，边按现有文件执行，加强操作人员的质量意搅拌速度快 溶解2 不按操作规程进行操作 2 加边搅拌，使其充分溶解; 3 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 识 度 2、配制过程二人复核制度 影响1、维生素B12敞口暴1、在原辅料不可避免的敞按现有文件执行，加强操作人员的质量意光照度较强 产品3 露的时间较长;敞口暴2 口暴露区域安装红色灯管;2 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 识 含量 露时光照度较强; 2、尽量较少暴露的时间; 按现行的控制措施执行，重点确认以下内操作规程制定不当或不1、钛棒过滤后检查药液的澄容:1、确认钛棒的清洁情况及安装数量;按操作规程进行操作 经钛棒过滤后药影响明度合格后再输送至稀配工2、QA确认系统清洁后的清洁状况(PH液的澄明度不合产品3 ---- ---- 2 序2、安装12跟钛棒; 2 12 中 值， 电导率，可见异物等)3、确认该工---- ---- ---- 格，影响产品质澄明设计安装钛棒的数量不3、检测系统的清洁情况(清序灯检仪的照度;4、确认生产结束后房间、量 度 合理 洗水的PH值、电导率等) 设备的清洁、灭菌情况;5、确认记录的准 确、及时填写; 按现行的控制措施执行，重点确认以下内容:1、生产过程中尘埃粒子、沉降菌、浮污染环境、操作、人员等的尘埃粒子检测 游菌检测;2、确认生产结束后房间、设备、空气洁净度超标 交叉3 2 3 18 高 3 1 2 6 低 污染 微生物限度检查 系统的清洁、消毒、灭菌情况;3、生产结污染 束后对设备、环境及洁净服表面微生物检测;4、确认记录的准确、及时填写; 浓配工序存在的高风险，采取建立维生素B注射液浓配工序的标准操作规程，重点对称量复核操作、加料顺序、注射用水的温度、体积及避光操作等措施进行监控，可使风险降低到可接受或可控制范12围之内。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 步骤/S严P可采取措施后的等级 编可能的不良D可检起始 风险S严D可操作风险 重程原因/程序失败 能现行的控制措施 采取的措施 P可最终风险重程检测号 事件 测性 RPN 等级 能性 RPN 等级 单元 度 性 度 性 称重系统未经校稀配罐称重系统经过按现行的控制措施执行，重点确认以验 校验 下内容:1、确认稀配罐称重系统的定溶时注射影响产用水的温度、4 2 温度表指示 2 16 高 校验有效期; 4- 2 1 8 高 品质量 不按操作规程进体积有误; 2、确认温度表的校验情况; 行操作 二人复核制 稀配 3、确认与指令量的一致性; 16 工序 PH调节剂选择1、建立《维生素B12按现行的控制措施执行，重点确认以错误 注射液稀配工序标准影响产定溶时PH的下内容:1、确认该工序的标准操作PH调节剂加入4 2 操作规程》及相关记录2 16 高 4 1 1 4 高 调节 规程定期培训并确保培训效果; 品质量 量不准确 放置到位并进行培训; 2、PH计使用前按照被测PH的范围2、PH计应经过校验; 取样前搅拌不均 匀 3、PH调节过程中执行进行校对; 复核制度 3、确认PH计的使用有效期; PH计检测不准 确 4、严格执行生产过程中的复核制度; 检验仪器超过校 验有效期 1、建立维生素B注12按现行的控制措施执行，重点确认以操作人员检验失射液的内控质量标准; 误 下内容:1、确认检验仪器的校验情定溶后半成影响产2、建立维生素B注123 2 2 12 中 况;2、确认检验用试剂的配制有效---- ---- ---- ---- ---- 射液半成品的检验操品的质量 品质量 期;3、检验人员定期培训，确保培作规程; 检验用试剂配制 训效果; 时间较长 1.0um-0.45um-0.22um影响药药液过滤器的连接顺序;2、操作按现有文件执行，加强操作人员的质的安装不符液的过3 安装顺序有误 2 1 6 低 ---- ---- ---- ---- ---- 人员复核;3、QA人员量意识 合要求 滤质量 再次确认 1、从评估合格的供应 商处采购滤芯; 1、过滤器安装按现行的控制措施执行，重点确认以2、对滤芯的细菌截留不当，密闭不严; 下内容:1、确认滤芯的供应商经过能力进行验证; 2、滤芯过滤效评估;2、确认滤芯应单品种使用; 3、新滤芯使用前进行果差; 3、确认滤芯的细菌截留能力验证结起泡点测试; 3、滤芯本身受果应符合要求;4、新滤芯使用前进过滤器除菌4、滤芯使用前进行在影响产到污染; 行起泡点测试;5、滤芯使用前进行效果达不到4 2 线灭菌，并对使用前后3 24 高 4 1 1 4 高 品质量 4、滤芯受到破在线灭菌，并对使用前后的滤芯进行工艺要求 的滤芯进行完整性测坏失去细菌截留完整性测试; 试; 能力; 6、确认过滤过程中监控过滤压力和5、过滤过程中监控过5、过滤参数设温度等参数。 滤参数压力和温度。 置不合理压力过7、确认气体滤芯的使用周期和药液6、制定气体滤芯的使高。 过滤器的使用次数。 用周期和药液过滤器 的使用次数。 1.0um过滤前按现行的控制措施执行，重点确认以 微生物负荷建立标准操作规程 下内容:1、确认该工序标准操作规环境、配液系统、超标 影响产程的执行;2、分别对1.0um过滤前、4 人员操作等的污3 3 36 高 4 2 1 8 高 0.22um过滤品质量 0.22滤芯滤前、滤后的药液取样，检染 建立过滤前药液微生前微生物负测微生物的数量;3、确认取样后检物的负荷标准 荷超标 测时间的及时性;4、确认取样操作 的正确性;5、滤芯使用前进行在线建立除菌过滤后药液0.22um过滤灭菌，并对使用前后的滤芯进行完整微生物的负荷标准 后微生物负性测试;6、确认气体滤芯的使用周荷超标 期和药液过滤器的使用次数。 建立QA取样操作规程 精滤用时超污染产不按操作规程进建立相关工序的生产4 2 1 8 高 QA确认生产时限的符合性 ---- ---- ---- ---- ---- 时(4个小时) 品 行操作 时限 按现行的控制措施执行，重点确认以滤芯被破坏 1、过滤后检查药液的下内容:1、确认滤芯使用前后起泡 澄明度合格后再输送点的情况;2、确认滤芯的安装情况; 过滤后药液至储罐工序; 3、QA确认系统清洁后的清洁状况系统清洁不彻底 影响产澄明度不合4 2 2、系统清洁后经过检2 16 高 (PH值，电导率，可见异物等);4、4 1 1 4 高 品质量 格 查，清洗水无可见异确认过滤时的过滤压力;5、确认该 物，检测清洗水的PH工序灯检仪的照度;6、确认生产结滤芯的安装不符值，电导率 束后房间、设备的清洁、灭菌情况; 合要求 7、确认记录的准确、及时填写; 按现行的控制措施执行，重点确认以 下内容:1、生产过程中尘埃粒子、 沉降菌、浮游菌检测;2、确认生产空气洁净度污染交环境、操作、人尘埃粒子检测 4 2 2 16 高 结束后房间、设备、系统的清洁、消4 1 1 4 高 超标 叉污染 员等的污染 微生物限度检查 毒、灭菌情况;3、生产结束后对设 备、环境及洁净服表面微生物检测; 4、确认记录的准确、及时填写; 配制工序存在的高风险，在生产过程中要对除菌过滤前微生物负载、除菌过滤后无菌进行检测，使用前后对过滤器和滤芯完整性和起泡点测试，生产过程中对过滤器的压力进行监控，使风险降低到或接 受和可控制范围之内。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 D可风采取措施后的等级 步骤/S严编可能的不良原因/程序失P可能检起始 险S严D可操作风险 重程现行的控制措施 采取的措施 P可最终风险号 事件 败 性 测RPN 等重程检测能性 RPN 等级 单元 度 度 性 性 级 1、过滤后检查药液的澄明按现行的控制措施执行，重点确认以供灌封前药滤芯被破坏 储罐 影响产品度合格后再输送至储罐工液澄明度不4 2 1 8 高 17 4 1 1 4 高 下内容:1、确认滤芯使用前后起泡点工序 质量 序; 系统清洁不合格 的情况;2、确认滤芯的安装情况; 2、系统清洁后经过检查，彻底 清洗水无可见异物，检测3、QA确认系统清洁后的清洁状况清洗水的PH值，电导率、(PH值，电导率，可见异物等);4、可见异物 滤芯的安装确认过滤时的过滤压力;5、确认该工不符合要求 序灯检仪的照度;6、确认记录的准确、 及时填写; 1、灌封工序缓存罐上温度 药液过滤温影响灌装不按操作规表指示; 3 2 1 6 低 按现有文件执行，不需采取额外措施 ---- ---- ---- ---- ---- 度或高或低 准确度 程进行操作 2、QA灌装前确认温度表的 校验情况; 1、建立相关工序的生产完终滤时间超影响产品不按操作规成时限 时(13个小3 2 1 6 低 按现有文件执行，不需采取额外措施 ---- ---- ---- ---- ---- 质量 程进行操作 2、QA确认生产时限的符时) 合性 按现行的控制措施执行，重点确认以 下内容:1、生产过程中尘埃粒子、沉 环境、操作、降菌、浮游菌检测;2、确认生产结束空气洁净度污染交叉尘埃粒子检测 4 人员等的污3 2 24 高 后房间、设备、系统的清洁、消毒、4 2 1 8 高 超标 污染 微生物限度检查 染 灭菌情况;3、生产结束后对设备、环 境及洁净服表面微生物检测;4、确认 记录的准确、及时填写; 经评估药液储存工序存在的高风险，采取过滤器和滤芯进行起泡点和完整性测试，药液的终滤时间的确认，生产过程中环境洁净度的检测，生产结束后对关键部位进行微生物取样等措施可使风险 降低到可接受范围之内。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 S严D可风步骤/S编可能的不良重P可检起始 险操作风险 原因/程序失败 现行的控制措施 采取的措施 严D可P可最终风险事件 程能性 测RPN 等号 重检测单元 能性 RPN 等级 度 性 级 程性 度 1、设备设计缺陷设备应经过验证; 或没有经过验 1、生产不按现行的控制措施执行，重点确认以下证; 能正常进内容: 1、建立《灌封工序的标准行延长生1、确认灌封设备验证结果应符合要灌封设备运操作规程》及相关记录放产时间; 3 2 2 12 中 求; ---- ---- ---- ---- ---- 行不正常 置到位并进行培训;; 2、影响产2、确认操作规程的有效执行; 不按操作规程进2、规定装量抽查的监控频品的灌装行操作 3、各台灌封机生产的产品质量无显著次及相关记录; 质量 差异性; 3、比较各台灌封机生产的 产品的差异性 风机损坏或送风按现行的控制措施执行，重点确认以下1、建立设备的维护、保养量较小 内容:1、确认设备的维护、保养、点规程及设备点检制定; FFU运行不影响产品检工作的执行;2、确认高效过滤器检高效过滤器破损 4 2 2、高效过滤器定期检漏测1 8 高 4 1 1 4 高 正常 质量 漏测试应符合要求;3、确认层流下在试 层流下不呈现垂线监测系统的运行情况;4、定期确认3、层流下烟雾试验 直层流的现象 烟雾试验应符合垂直层流的气流流向; 1、在灌装区全部安装红灌封 色灯管，避免强光照射; 工序 2、尽量减少暴露的时间; 按现行的控制措施执行，重点确认以下维生素B12注射3、在灌封后的刮盘区设内容:1、确认红色灯管是否安装到位; 影响产品液灌装时暴露时光照度较强 3 2 置红色灯管;4、灌封后的1 6 低 2、灌装后的维生素B12注射液的含量、---- ---- ---- ---- ---- 含量 间较长;暴露时产品取样检测维生素B12有关物质与半成品的含量、有关物质进光照度较强; 注射液含量，有关物质以行比较应无显著性差异 考察在灌装过程中光照的 影响 按现行的控制措施执行，重点确认以下滤芯被破坏 1、过滤后检查药液的澄明内容: 系统清洁不彻底 度合格后再输送至灌封工1、确认滤芯使用前后起泡点的情况;2、灌装前药液影响产品序; 确认滤芯的安装情况; 的澄明度不4 2 2 16 高 4 1 1 4 高 质量 2、系统清洁后经过检查，3、QA确认系统清洁后的清洁状况(PH合格 滤芯的安装不符清洗水无可见异物，检测值， 电导率，可见异物等); 合要求 清洗水的PH值，电导率 4、确认过滤时的过滤压力;5、确认该 工序灯检仪的照度; 灌装前药液影响产品清洁、灭菌后管距离灌封工序缓存罐的最远端取样检含量、PH值4 2 检测含量、PH值 2 16 高 4 1 1 4 高 质量 道内残留水 测 不均一 灌封机的性能不 稳定 按现行的控制措施执行，重点确认以下 内容: 不按操作规程操1、灌封机进行验证 1、确认灌封机的验证应符合要求; 各台灌封机作 2、定期对装量进行检查 2、每2个小时对灌封机进行一次装量之间生产的装量不符4 3 3、各台灌封机生产的产2 24 高 检查; 4 1 1 4 高 产品存在差合要求 装量的检测用具品，在第一盘、最后一盘3、根据每台灌封机生产的第一盘、最异 不按规定校验 取样PH值、含量进行对比 后一盘产品的PH值、含量的差异性进 行比对应无显著差异; 比较各台灌封机 生产的产品的差 异性 燃气不稳定 按现行的控制措施执行，重点确认以下建立燃气、惰性气体、压 内容: 缩空气的供气压力及使用惰性气体不稳定 1、确认工艺参数的执行; 点压力的控制范围 工艺用气压影响产品2、确认各滤芯的泡点压力; 压缩空气不稳定 力不稳定 3 3 2 18 高 3 2 1 6 低 质量 2、定期对设备进行维护、保养; 建立设备的维护、保养操3、确认设备使用日志的有效性; 作规程及相关记录放置到4、确认设备维护、保养、设备点检工设备性能有异常 位并进行培训; 作的执行; 建立设备的使用日志 灌封 18 工序 按现行的控制措施执行，重点确认以下1、在线监控系统检测数据内容: 的真实性应经过验证; 1、确认在线监控系统数据真实性符合1、在线监测系统2、建立《在线监控系统标高风险区要求; 在线监控设检测数据的不真准操作规程》 受到污2、确认在线监控系统正常运行; 施运行不正3 实; 2 3、A、B级区设置在线监控3 18 高 3 2 2 12 中 染，影响3、确保在线检测数据异常时产品的可常 2、在线监控系统设施，监控风速，尘埃粒产品质量 追溯性; 运行不正常; 子、浮游菌、沉降菌; 4、质量部针对洁净度制定出警戒线、4、异常情况下产品的标示纠偏限; 应明确 1、安装自净式传递窗，建按现行的控制措施执行，重点确认以下操作不当立传递窗的使用操作规程内容: 导致:、 1、使用前自净时并进行培训; 1、确认传递窗在使用前的自净合格; 1、人员间达不到要求; 2、使用前应进行自净; 2、传递窗使用后的消毒时间应大于30的伤害; 2、高效过滤器密传递窗不按3、使用后应进行消毒; 分钟; 2、对灌2 封不严或被损2 2 6 低 ---- ---- ---- ---- ---- 2规程使用 3、检查传递窗的压力表显3、确认紫外线的强度应大于70uw/cm; 封岗位环坏; 示应符合要求; 4、确认传递窗的高效上下的压力应符境的污3、紫外线强度较合要求; 4、检查紫外灯的紫外线强染; 低 度应符合要求; 5、确认传递窗的高效过滤器的完整 5、操作人员远离紫外线; 性; 按现行的控制措施执行，重点确认以下1、设置尘埃粒子、风速、内容:1、确认在线检测点的代表性; 沉降菌、浮游菌在线检测2、确认在线监控系统的性能稳定性; 的设施; 空气洁净度污染交叉环境、操作、人3、确认生产过程中尘埃粒子检测情 4 3 2、制定了《洁净区在线监2 24 高 4 2 1 8 高 超标 污染 员等的污染 况应符合要求;4、制定在线监控的警控标准操作规程》并进行戒线，纠偏限; 培训; 5、生产结束后对设备、环境及洁净服 表面微生物检测 经过对灌封工序的风险评估存在的高风险，灌封工序是实现无菌灌装的关键阶段，在灌封前采取确认设备性能、在线环境监测、避光操作、灌注系统管道的对接A级层流保护、在分液球排气管加装囊式 过滤器、不断加强对员工操作行为的监控及时纠正不良行为等措施，可使风险降低到可接受范围之内或可控制范围内。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 D可起风步骤/采取措施后的等级 可能的编S严重P可检始 险不良事 风险 原因/程序失败 现行的控制措施 采取的措施 操作程度 能性 测RP等S严PD可最风号 件 性 N 级 单元 重可检终险 程能测RP等 度 性 性 N 级 设备的设计有缺按现行的控制措施执行，重点确认以下内 陷 1、灭菌柜应进行验证，确定出容: 蒸汽压力较小 冷点、热点的位置; 1、确认灭菌柜的验证结果应符合要求; 2、建立《灭菌工序标准操作规2、确认灭菌设备性能的完好性; 设定参数有误 程》及相关记录放置到位并进3、确认各仪器仪表的校验有效期; 检漏时的压力 灭菌效行培训; 4、确认灭菌工序工艺参数的执行; 清洗时间 灭菌设果温度3、检漏液的浓度要合适; 5、操作人员岗位操作规程进行培训，且确备运行3 3 2 18 高 3 2 1 6 低 检漏液的颜色、浓达不到4、检漏液的颜色与产品的颜保培训效果; 不正常 度不合适 要求 色有很大反差; 6、检漏液的颜色为0.5‰亚甲蓝色水。 工艺用水压力 3、建立设备的维护、保养及点7、装载方式按照验证的装载方式，不够满 检制度及相关记录; 柜的用色水盘填充; 工艺用气的压力 4、建立设备的使用日志 8、确认设备维护保养及点检制度的执行; 灭菌 9、确认设备使用日志填写的有效期; 装载方式 19 工序 10、确认生产结束后房间、设备的清洁状况; 灭菌柜主要影1、QA对每柜的冷点处取样检冷点质响产品---2 温度达不到 3 2 12 中 查性状、PH值、含量、无菌应按现有文件执行，不需采取额外措施 ---- ---- ---- ---- 量无保的无菌- 符合半成品的内控质量标准 障 状况 QA对每柜的冷点处取样检查灭菌柜影响产 热点质品的有性状、PH值、含量、有关物质---2 温度超标 3 2 12 中 按现有文件执行，不需采取额外措施 ---- ---- ---- ---- 量无保关物质应符合半成品品的内控质量标- 障 等 准 光照度影响产在灭菌前室、后室安装红色灯---3 没有避光操作 2 1 6 低 按现有文件执行，加强操作人员的质量意识 ---- ---- ---- ---- 较强 品含量 管，避免强光照射; - 经过对灭菌工序的风险评估存在的高风险，在灭菌过程中采取确认灭菌柜的验证结果，加强人员培训、监控灭菌参数、装载方式、检漏压力、色水的颜色和浓度等措施，可使风险降低到可接受范围之内 或可控制范围内。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 起风步骤/可能的P可D可编S严重始 险S严D可最风不良事 风险 原因/程序失败 能现行的控制措施 检测 采取的措施 P可操作程度 RP等重检终险号 件 性 性 能N 级 单元 程测RP等性 度 性 N 级 1、建立《灯检工序的标1、标准操作规程制定准操作规程》及相关记录不合理或不按操作规按现行的控制措施执行，重点确认以下内放置到位并进行培训; 容: 程操作; 2、灯检仪的照度1、确认《灯检工序标准操作规程》的执行，影响2、灯检仪的照度较灯检后2000-3000Lx; 并定期培训，确保培训效果; 药液低; 的产品3、不合格品与不合格品2、确认灯检仪的照度应符合要求; 3 2 1 6 低 的澄3 3、合格品与不合格品3 2 18 高 澄明度严格分开，分区存放，标3、确认不合格品的数量及种类; 明度严格分开; 不合格 示明确; 4、确认不合格品的销毁; 质量 4、废品没有分类管4、废品分类管理，统计5、确认操作人员每2小时休息20分钟，理; 计数; 灯检 以保持眼睛健康，恢复视力; 20 5、员工眼睛高度疲5、工作期间，保证员工工序 劳; 有充分的休息时间; 1、严格控制灯检仪的照 产品度在2000-3000Lx; 按现行的控制措施执行，重点确认以下内的含1、灯检仪的照度大于容: 2、已灯检后的产品应避量降光照度2000-3000Lx; 1、在灯检后的产品中取样，检测含量、有解，有3 1 1 3 低 3 2 光存放; 2 12 中 较强 2、灯检时间较长; 关物关物质，与半成品检测的结果进行比较，3、在灯检后的产品中取质升 以考察灯检过程中光照的影响; 样，检测含量、有关物质高 项目 经过对灯检工序的风险评估存在的高风险，在灯检过程中采取确认灯检仪的性能稳定性，严格把控已检品的合格品、不合格品，提高操作人员质量意识等措施，可使风险的可检测性提高，发生的可能性 降低至可接受范围之内。 维生素B注射液生产工艺风险评估 12 风险评估 采取措施后的等级 步骤/可能的编S严重P可D可检起始 风险操作不良事风险 原因/程序失败 现行的控制措施 采取的措施 S严D可号 程度 能性 测性 RPN 等级 P可最终风险重程检测单元 件 能性 RPN 等级 度 性 印字包材印刷错按现行的控制措施执行，重点确认 误 以下内容: 安瓿、纸盒、大箱1、确认印字包材印刷准确性; 印字错误 2、确认标准操作规程的执行性; 安瓿、影响产安瓿外壁清洁不大箱印3、确认该工序工艺参数的执行; 3 2 1 6 低 品的外3 彻底 3 2 18 高 1、建立《包装材料入库验收字质量4、确认首样复核制度的执行; 油墨的浓度不合观质量 操作规程》; 较差 5、确认设备运行的协调性; 适 2、建立《包装工序标准操6、包材定置存放，5S管理; 字版位置不端正 作》及相关记录; 包装7、QA每2个小时检查一次印字质操作人不按规程21 3、QA定时监控; 工序 操作 量、装盒质量等; 4、制度首样复核制度; 自动装盒机的性8、确认纸盒、大箱、标签、说明书5、建立物料标示; 能不稳定 内容的准确性; 6、设立包材定置存放区域; 压缩空气压力或9、操作规程定期培训，确保培训效 大或小 影响产果; 包装质品的外3 2 2 12 中 ---- ---- ---- ---- ---- 分托机、印字机、量较差 10、确认生产结束后房间、设备的观质量 装盒机、捆条机运清洁状况; 行不协调 11、确认生产过程中记录填写的及说明书的入盒数时、准确; 量不准 经过对包装工序的风险评估存在的高风险，在包装过程中采取首样复核制度，QA监控制度、包材的定置管理、检查印刷包装材料的物料平衡，不断加强人员的培训等措施，可使风险降低到可接受范围之 内或可控制范围内。 4、其它风险控制要求 对于其它未列出的风险关注点，应基于生产工艺及GMP的要求，应在维生素b12注射液生产工艺验证和日常监控各阶段进行适当的控制，将风险规避或降低控制在可接受的范围内。 风险评估: 评价人: 生产部: 质量部: 工程部: 年 月 日 批准人: 生产管理负责人: 质量管理责任: 年 月 日 下面是经典古文名句赏析～～不需要的朋友， 可以下载后编辑删除～～谢谢 经典古文名篇(一);1.陋室铭刘禹锡(唐)字梦得《刘梦得文集》;山不在高，有仙则名;2(马说韩愈(唐)字退之《昌黎先生集》;世有伯乐，然后有千里马;马之千里者，一食(shí)或尽粟一石(dàn);策之不以其道，食(sì)之不能尽其材(才)，鸣之;3(师说韩愈(唐);古之学者必有师;嗟乎～师道之不传也久矣～欲人之无惑也难矣～古之圣;圣人无常师;李氏子蟠，年十七 经典古文名篇(一) 1. 陋室铭 刘禹锡(唐)字梦得 《刘梦得文集》 山不在高，有仙则名。水不在深，有龙则灵。斯是陋室，惟吾德馨。苔痕上阶绿，草色入帘青。谈笑有鸿儒，往来无白丁。可以调素琴，阅金经。无丝竹之乱耳，无案牍之劳形。南阳诸葛庐，西蜀子云亭。孔子云:何陋之有, 2(马说 韩愈(唐) 字退之《昌黎先生集》 世有伯乐，然后有千里马。千里马常有，而伯乐不常有。故虽有名马，只辱于奴隶人之手，骈死于槽枥之间，不以千里称也。 马之千里者，一食(shí)或尽粟一石(dàn)。食(sì)马者不知千里而食(sì)也。是马也，虽有千里之能，食(shí)不饱，力不足，才美不外见(现)，且欲与常马等不可得，安求其能千里也, 策之不以其道，食(sì)之不能尽其材(才)，鸣之而不能通其意，执策而临之，曰:“天下无马～”呜呼～其真无马邪(ye),其真不知马也。 3(师说 韩愈(唐) 古之学者必有师。师者，所以传道受(授)业解惑也。人非生而知之者，孰能无惑,惑而不从师，其为惑也，终不解矣。生乎吾前，其闻道也固先乎吾，吾从而师之;生乎吾后，其闻道也亦先乎吾，吾从而师之。吾师道也，夫庸知其年之先后生于吾乎,是故无贵无贱，无长无少，道之所存，师之所存也。 嗟乎～师道之不传也久矣～欲人之无惑也难矣～古之圣人，其出人也远矣，犹且从师而问焉;今之众人，其下圣人也亦远矣，而耻学于师。是故圣益圣，愚益愚。圣人之所以为圣，愚人之所以为愚，其皆出于此乎,爱其子，择师而教之;于其身也，则耻师焉，惑矣。彼童子之师，授之书而习其句读(d?u)者，非吾所谓传其道解其惑者也。句读之不知，惑之不解，或师焉，或不(fǒu)焉，小学而大遗，吾未见其明也。巫医乐师百工之人，不耻相师。士大夫之族，曰师曰弟子云者，则群聚而笑之。问之，则曰:“彼与彼年相若也，道相似也，位卑则足羞，官盛则近谀。”呜呼～师道之不复，可知矣。巫医乐师百工之人，君子不齿，今其智乃反不能及，其可怪也欤～ 圣人无常师。孔子师郯(tán)子、苌(cháng)弘、师襄、老聃(dàn)。郯子之徒，其贤不及孔子。孔子曰:三人行，则必有我师。是故弟子不必不如师，师不必贤于弟子，闻道有先后，术业有专攻，如是而已。 李氏子蟠，年十七，好古文，六艺经传皆通习之，不拘于时，学于余。余嘉其能行古道，作《师说》以贻之。 4.爱莲说 周敦颐(北宋) 字茂叔《周元公集》 水陆草木之花，可爱者甚藩(fán)。晋陶渊明独爱菊。自李唐来，世人甚爱牡丹。予独爱莲之出淤泥而不染，濯清涟而不妖，中通外直，不蔓不枝，香远益清，亭亭净植，可远观而不可亵玩焉。 予谓菊，花之隐逸者也;牡丹，花之富贵者也;莲，花之君子者也。噫～菊之爱，陶后鲜有闻。莲之爱，同予者何人,牡丹之爱，宜乎众矣～ 5.得道多助，失道寡助 《孟子?公孙丑》(战国)名轲 字子舆 天时不如地利，地利不如人和。 三里之城，七里之郭，环而攻之而不胜。夫还而攻之，必有得天时者矣，然而不胜者，是天时不如地利也。 城非不高也，池非不深也，兵革非不坚利也，米粟非不多也，委而去之，是地利不如人和也。 故曰，域民不以封疆之界，固国不以山溪之险，威天下不以兵革之利。得道者多助，失道者寡助。寡助之至，亲戚畔(叛)之。多助之至，天下顺之。以天下之所顺，攻亲戚之所畔，故君子有不战，战必胜矣。 6(生于忧患，死于安乐 《孟子?告子》 舜发于畎亩之中，傅说(yua)举于版筑之间，胶鬲举于鱼盐之中，管夷吾举于士，孙叔敖举于海，百里奚举于市。 故天将降大任于是人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为，所以动心忍性，曾(增)益其所不能。 人恒过，然后能改;困于心，衡于虑，而后作;征于色，发于声，而后喻。入则无法家拂(bì)士，出则无敌国外患者，国恒亡。然后知生于忧患，而死于安乐也。 7(鱼我所欲也 《孟子》 鱼，我所欲也，熊掌，亦我所欲也，二者不可得兼，舍鱼而取熊掌者也。生，亦我所欲也，义，亦我所欲也，二者不可得兼，舍生而取义者也。生亦我所欲，所欲有甚于生者，故不为苟得也。死亦我所恶，所恶有甚于死者，故患有所不避也。如使人之所欲莫甚于生，则凡可以得生者何不用也,使人之所恶莫甚于死者，则凡可以避患者何不为也,由是则生而有不用也;由是则可以避患而有不为也。是故所欲有甚于生者，所恶有甚于死者。非独贤者有是心也，人皆有之，贤者能勿丧耳。 一箪食，一豆羹，得之则生，弗得则死。呼尔而与之，行道之人弗受;蹴尔而与之，乞人不屑也。 万钟则不辨礼义而受之，万钟于我何加焉～为宫室之美，妻妾之奉，所识穷乏者得我欤,向为身死而不受，今为宫室之美为之;向为身死而不受，今为妻妾之奉为之;向为身死而不受，今为所识穷乏者得我而为之:是亦不可以已乎,此之谓失其本心。 8(劝学 《荀子》(战国)名况 君子曰:学不可以已。青，取之于蓝，而青于蓝;冰，水为之，而寒于水。木直中(zh?ng)绳，以为轮，其曲中规。虽有(又)槁(gào)暴(pù)，不复挺者，使之然也。故木受绳则直，金就砺则利，君子博学而日参(cān)省乎己，则知明而行无过矣。 吾尝终日而思矣，不如须臾之所学也;吾尝跂(qí)而望矣，不如登高之博见也。登高而招，臂非加长也，而见者远;顺风而呼，声非加疾也，而闻者彰。假舆马者，非利足也，而致千里;假舟楫者，非能水也，而绝江河。君子生(性)非异也，善假于物也。 积土成山，风雨兴焉;积水成渊，蛟龙生焉;积善成德，而神明自得，圣心备焉。故不积跬步，无以至千里;不积小流，无以成江海。骐骥一跃，不能十步;驽马十驾，功在不舍。锲而舍之，朽木不折;锲而不舍，金石可镂。蚓无爪牙之利，筋骨之强，上食埃土，不饮黄泉，用心一也。蟹六跪而二螯，非蛇鳝之穴无可寄托者，用心躁也。 9(问说 刘开(清)字明东、方来 号孟涂 君子学必好问。问与学，相辅而行者也，非学无以致疑，非问无以广识。好学而不勤问，非真能好学者也。理明矣，而或不达于事，识其大矣，而或不知其细，舍问，其奚决焉, 贤于己者，问焉以破其疑，所谓就有道而正也。不如己者，问焉以求一得，所谓以能问于不能，以多问于寡也。等于己者，问焉以资切磋，所谓交相问难(nàn)，审问而明辨之也。《书》不云乎,“好问则裕。”孟子论“求放心”，而并称曰“学问之道”，学即继以问也。子思言“尊德性”，而归于“道问学”，问且先于学也。 古之人虚中乐善，不择事而问焉，不择人而问焉，取其有益于身而已。是故狂夫之言，圣人择之，刍荛(ráo)之微，先民询之，舜以天子而询于匹夫，以大知而察及迩言，非苟为谦，诚取善之弘也。三代而下，有学而无问，朋友之交，至于劝善规过足矣，其以义理相咨访，孜孜焉唯进修是急，未之多见也，况流俗乎, 是己而非人，俗之同病。学有未达，强(qiǎng)以为知，理有未安，妄以臆度(duo)， 如是，则终身几无可问之事。贤于己者，忌之而不愿问焉，不如己者，轻之而不屑问焉，等于己者，狎之而不甘问焉，如是，则天下几无可问之人。人不足服矣，事无可疑矣，此唯师心自用耳。夫自用，其小者也;自知其陋而谨护其失，宁使学终不进，不欲虚以下人，此为害于心术者大，而蹈之者常十之。 不然，则所问非所学焉:询天下之异文鄙事以快言论;甚且心之所已明者，问之人以试其能，事之至难解者，问之人以穷其短。而非是者，虽有切于身心性命之事，可以收取善之益，求一屈己焉而不可得也。嗟乎～学之所以不能几(jī)于古者，非此之由乎, 且夫不好问者，由心不能虚也;心之不虚，由好学之不诚也。亦非不潜心专力之敌，其学非古人之学，其好亦非古人之好也，不能问宜也。 智者千虑，必有一失。圣人所不知，未必不为愚人之所知也;愚人之所能，未必非圣人之不能也。理无专在，而学无止境也，然则问可少耶,《周礼》，外朝以询万民，国之政事尚问及庶人，是故贵可以问贱，贤可以问不肖，而老可以问幼，唯道之所成而已矣。孔文子不耻下问，夫子贤之。古人以问为美德，而并不见其有可耻也，后之君子反争以问为耻，然则古人所深耻者，后世且行之而不以为耻者多矣，悲夫～ 10. 前赤壁赋 苏轼(北宋) 字子瞻 号东坡居士 壬戌之秋，七月既望，苏子与客泛舟游于赤壁之下。清风徐来，水波不兴。举酒属客，诵明月之诗，歌窈窕之章。少焉，月出于东山之上，徘徊于斗牛之间。白露横江，水光接天。纵一苇之所如，凌万顷之茫然。浩浩乎如冯虚御风，而不知其所止;飘飘乎如遗世独立，羽化而登仙。 于是饮酒乐甚，扣舷而歌之。歌曰:“桂棹兮兰桨，击空明兮溯流光;渺渺兮予怀，望美人兮天一方。”客有吹洞箫者，倚歌而和之。其声呜呜然，如怨，如慕，如泣，如诉，余音袅袅，不绝如缕。舞幽壑之潜蛟，泣孤舟之嫠妇。 苏子愀然，正襟危坐而问客曰:“何为其然也,”客曰:“„月明星稀，乌鹊南飞‟，此非曹孟德之诗乎,西望夏口，东望武昌，山川相缪，郁乎苍苍，此非曹孟德之困于周郎者乎,方其破荆州，下江陵，顺流而东也，舳舻千里，旌旗蔽空，酾酒临江，横槊赋诗，固一世之雄也，而今安在哉,况吾与子渔樵于江渚之上，侣鱼虾而友麋鹿，驾一叶之扁舟，举匏樽以相属。寄蜉蝣于天地，渺沧海之一粟。哀吾生之须臾，羡长江之无穷。挟飞仙以遨游，抱明月而长终。知不可乎骤得，托遗响于悲风。” 苏子曰:“客亦知夫水与月乎,逝者如斯，而未尝往也;盈虚者如彼，而卒莫消长也。盖将自其变者而观之，则天地曾不能以一瞬;自其不变者而观之，则物与我皆无尽也，而又何羡乎,且夫天地之间，物各有主。苟非吾之所有，虽一毫而莫取。唯江上之清风，与山间之明月，耳得之而为声，目遇之而成色，取之无禁，用之不竭，是造物者之无尽藏也，而吾与子之所共适。” 客喜而笑，洗盏更酌。肴核既尽，杯盘狼藉。相与枕藉乎舟中，不知东方之既白。 11(后赤壁赋 苏轼 是岁十月之望，步自雪堂，将归于临皋。二客从予，过黄泥之坂。霜露既降，木叶尽脱。人影在地，仰见明月。顾而乐之，行歌相答。已而叹曰:“有客无酒，有酒无肴，月白风清，如此良夜何,”客曰:“今者薄暮，举网得鱼，巨口细鳞，状如松江之鲈。顾安所得酒乎,”归而谋诸妇。妇曰:“我有斗酒，藏之久矣，以待子不时之需。” 于是携酒与鱼，复游于赤壁之下。江流有声，断岸千尺，山高月小，水落石出。曾日月之几何，而江山不可复识矣～予乃摄衣而上，履巉岩，披蒙茸，踞虎豹，登虬龙，攀栖鹘之危巢，俯冯夷之幽宫，盖二客不能从焉。划然长啸，草木震动，山鸣谷应，风起云涌。予亦悄然而悲，肃然而恐，凛乎其不可留也。反而登舟，放乎中流，听其所止而休焉。时夜将半，四顾寂寥。适有孤鹤，横江东来，翅如车轮，玄裳缟衣，戛然长鸣，掠予舟而西也。 须臾客去，予亦就睡。梦一道士，羽衣蹁跹，过临皋之下，揖予而言曰:“赤壁之游乐乎,”问其姓名，俯而不答。“呜呼噫嘻～我知之矣。畴昔之夜，飞鸣而过我者，非子也耶,”道士顾笑，予亦惊寤。开户视之，不见其处。 12(卖炭翁 白居易(唐) 字乐天 号香山居士《白氏长庆集》 卖炭翁，伐薪烧炭南山中。满面尘灰烟火色，两鬓苍苍十指黑。卖炭得钱何所营,身上衣裳口中食。可怜身上衣正单，心忧炭贱愿天寒。夜来城外一尺雪，晓驾炭车碾冰辙。牛困人饥日以高，市南门外泥中歇。 翩翩两骑(jì)来是谁,黄衣使者白衫儿。手把文书口称敕，回车叱牛牵向北。一车炭，千余斤，宫使驱将(jiāng)惜不得。半匹红绡一丈绫，系(jì)向牛头充炭直(值)。 13(木兰诗 《乐府诗集》 北朝民歌 唧唧复唧唧，木兰当户织。不闻机杼声，惟闻女叹息。 问女何所思，问女何所忆。女亦无所思，女亦无所忆。昨夜见军帖(tiě)，可汗大点兵，军书十二卷，卷卷有爷名。阿爷无大儿，木兰无长兄，愿为市鞍马，从此替爷征。 东市买骏马，西市买鞍鞯(jiān)，南市买辔头，北市买长鞭。旦辞爷娘去，暮宿黄河边，不闻爷娘唤女声，但闻黄河流水鸣溅溅(jiàn)。旦辞黄河去，暮至黑山头，不闻爷娘唤女声，但闻燕山胡骑鸣啾啾。 万里赴戎机，关山度若飞。朔气传金柝，寒光照铁衣。将军百战死，壮士十年归。 归来见天子，天子坐明堂。策勋十二转，赏赐百千强。可汗问所欲，木兰不用尚书郎;愿驰千里足，送儿还故乡。 爷娘闻女来，出郭相扶将(jiāng);阿姊闻妹来，当户理红妆;小弟闻姊来，磨刀霍霍向猪羊。开我东阁门，坐我西阁床，脱我战时袍，着我旧时裳，当窗理云鬓，对镜帖(贴)花黄。出门看火(伙)伴，火伴皆惊忙:同行十二年，不知木兰是女郎。 雄兔脚扑朔，雌兔眼迷离;双兔傍(bàng)地走，安能辨我是雄雌, 14.石钟山记 苏轼 《水经》云:“彭蠡之口有石钟山焉。”骊元以为下临深潭，微风鼓浪，水石相搏，声如洪钟。是说也，人常疑之。今以钟磬置水中，虽大风浪不能鸣也，而况石乎～至唐李渤始访其遗踪，得双石于潭上，扣而聆之，南声函胡，北音清越，枹(fú)止响腾，余韵徐歇。自以为得之矣。然是说也，余尤疑之。石之铿然有声者，所在皆是也，而此独以钟名，何哉, 元丰七年六月丁丑，余自齐安舟行适临汝，而长子迈将赴饶之德兴尉，送之至湖口，因得观所谓钟者。侍僧使小童扶斧，于乱石间择其一二扣之，硿硿(kōng)焉，余固笑而不信也。至莫(暮)夜月明，独与迈乘小舟，至绝壁下。大石侧立千尺，如猛兽奇鬼，森然欲搏人;而山上栖鹘(hú)，闻人声亦惊起，磔磔(zh?)云霄间;又有若老人咳且笑于山谷中者，或曰此鹳(guàn)鹤也。余方心动欲还，而大声发于水上，噌(zēng)吰(h?ng)如钟鼓不绝。舟人大恐。徐而察之，则山下皆石穴罅，不知其浅深，微波入焉，涵淡澎湃而此为此也。舟回至两山间，将入港口，有大石当中流，可坐百人，空中而多窍，与风水相吞吐，有窾(kuǎn)坎镗(tāng)鞳(tà)之声，与向之噌吰相应，如乐作焉。因笑谓迈曰:“汝识之乎,噌吰者，周景王之无射也，窾坎镗鞳者，魏庄子之歌钟也。古之人不余欺也～” 事不目见耳闻，而臆断其有无，可乎,骊元之所见闻，殆于余同，而言之不详;士大夫终不肯以小舟夜泊绝壁之下，故莫能知～而渔工水师虽知而不能言。此世所以不传也。而陋者乃以斧斤考击而求之，自以为得其实。余是以记之，盖叹骊元之简，而笑李渤之陋也。 15(五人墓碑记 张溥(明) 字天如 《七录斋集》 五人者，盖当蓼(liǎo)洲周公之被逮(dài)，激于义而死焉者也。至于今，郡之贤士大夫请于当道，即除魏阉废祠之址以葬之;且立石于其墓之门，以旌(jīng)其所为。呜呼，亦盛矣哉～ 夫五人之死，去今之墓而葬焉，其为时止十有一月耳。夫十有一月之中，凡富贵之子，慷慨得志之徒，其疾病而死，死而湮没不足道者，亦已众矣;况草野之无闻者欤,独五人之皦皦(jiǎo)，何也,