[教学]时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化

[教学]时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药的优化 时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化 浏览数:386 更新时间:2009-6-15 9:52:10 【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类:第1类为浓度依赖性抗菌药，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药峰浓度越高杀菌力越强，氨基糖苷类应用时宜将一日用药总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性;第2类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。 【关键词】浓度依赖性抗菌药;时间依赖性抗菌药 抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间，在药代动力学参数中代浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积(AUC)，对AUC值的要求应结合细菌敏感性判定，即AUC/MIC比值(AUIC)，对于浓度依赖性抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。因此，预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值或AUC/MIC的比值。临床研究证实随着Cmax/MIC的增加，临床有效率增加;Cmax为病原菌MIC的8一l2倍时，可获得90,以上的临床有效率 。有对院内肺炎的治疗研究表明，在开始治疗后48h内能使氨基糖苷类Cmax/MIC>10，7d后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达90,。主张根据血药浓 度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量，以确保达到理想的Cmax/MIC比值。对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效，将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。因此，药物浓度维持在MIC以上的时间，即T>MIC是评价疗效的重要指标。对每一种药物，每一种细菌T>MIC比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希茵、葡萄球菌T>MIC期望值分别为60,与20,。β-内酰胺类对常见敏感细菌T>MIC预期值一般为:碳青霉烯类20, ~25, ，青霉素类20, ~35, ，头孢菌素类35, ~55,。β-内酰胺类的临床疗效与AUIC有关，T>MIC的时间随着AUIC的提高而延长。AUIC与浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药均有较好的相关性，因此目前AUIC是评价所有抗菌药临床疗效应用最广泛的指标。 1 充分考虑抗菌药后效应(PAE)也是评价抗菌药疗效、设计合理给药方案的重要指标 PAE系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。一般情况下体内PAE明显较体外PAE长，因为体内PAE包含有亚MIC的抗菌药抑菌作用，同时细菌经抗菌药作用后，白细胞对其杀灭作用增强，存在抗菌药后白细胞增效作用(PAME)。PAE在不同抗菌药，不同细菌持续时间有很大差别，且受抗菌药浓度、作用时间等影响。β-内酰胺类对革兰阳性菌的PAE为1~3 h，而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有1~2 hPAE外，其 余药物几乎无PAE。因此，一旦药物浓度降低至MIC以下，有效抗菌作用消失，革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。氨基糖苷类与喹诺酮类对革兰阳性菌和阴性菌均有PAE。根据PAE理论，确定抗菌药的给药间隔应根据药物浓度越过MIC或最低杀菌浓度(MBC)的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。 2 根据抗茵药药效学特点制定合理的给药方案 通常浓度依赖陛抗菌药宜每日1次给药，如氨基糖苷类一般只需1日给药1次，因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度)，从而获得使Cmax与MIC的比值达到最大的机会，产生最佳的杀菌作用和临床疗效。循征医学证实，健康成人静脉给予7 mg/kg的庆大霉素每日1次，峰浓度为20.28 mg/L，即使细菌的MIC为2 mg/L，Cmax与MIC的比率可达到10:1，可达到90,以上的有效率，还可防止耐药菌的产生。氨基糖苷类抗菌药1次/d给药方案除了获得最大的Cmax，取得最佳疗效外，还具有以下优点:? 防止耐药菌株的产生。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药后，很快出现对抗菌药的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应现象，即适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单胞菌。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后2 h发生显著的适应性耐药，6~16 h耐药性最高，24 h细菌的敏感性部分恢复，40 h左右完全恢复。使用氨基糖苷类采用传统的给药方案，第2次及以后的药物通常以8~12 h间隙给药，而在此时正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不 仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。相反，采用日1次的给药方案，在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复，此时再次给药可获得良好的疗效;?延长PAE。氨基糖苷类具有确切的PAE，其PAE是浓度依赖性的，随着药物浓度升高，产生的PAE时间延长。奈替米星在0.5、1、2、8 mg/L时，PAE分别为1.0、2.4、3.9、6.1 h。处于PAE下的细菌明显地更易受到人体白细胞的吞噬，更利于提高杀菌率;?降低耳肾毒性。氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。耳肾细胞摄取氨基糖苷类的过程是一个饱和过程，在低浓度时耳肾组织对氨基糖苷类已饱和，增加药物浓度摄取不会增加。1次/d给药时，氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少，在给药间歇低水平药物氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。时间更长，有利于药物从耳肾细胞排出。所以1次/d给药方案可获得高的血清峰浓度，但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物积累。氨基苷类抗生素的肾毒性和耳毒性与肾皮质及内耳淋巴液中的药物浓度高低及维持时间长短有关。与其他组织相比较，耳蜗中存在由微血管内皮细胞为主构成的血-迷路屏障结构，该屏障限制了氨基苷类抗生素通过的速度，致使内耳外淋巴液中药物浓度上升及药物消除缓慢。具有重要意义的是可造成药物半衰期显著延长，同血浆消除半衰期相比，药物在内耳外淋巴液中的半衰期长5~6倍，当用药剂量的增加和用药时间延长，药物在内耳蓄积的浓度会远远高于其他组织。每日一剂给药方案，可减少内耳药物蓄积，降低AAID(中毒性耳聋)的发生率。现已知氨基糖苷类抗生素在肾的蓄积部位为近曲小管上皮 细胞质的溶酶体内，该处药物蓄积超过一定限度时，溶酶体膜破裂，使药物释出而影响其他细胞器功能，导致细胞死亡。 1次/d给药，肾皮质药物蓄积量最低，且10d后肾功能无变化，而3次/d给药2d后肾皮质的药物蓄积量即比1次/d给药高两倍，并伴有明显的肾功能损害。此外，从给药患者切除的肾也每日量一次短程(30 min)输注庆大霉素较之长程(24h)输注可减少药物在肾脏的蓄积。产生这一现象的原因是由于肾皮质对氨基苷类的摄取具有可饱和性，当Cmax相对较高时，肾皮质对药物的摄取并无明显增加，所以1次/d给药时肾皮质药物的蓄积较少;持续静脉给药时，尽管血清药物浓度相对较低，但因维持时间长而有较高百分比的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒。以上说明给药方法对氨基苷类的肾毒性作用影响很大，1次/d给药可明显降低肾毒性。 1次/d给药时，氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少，在给药间歇，低水平药物时间更长，利于药物从耳肾细胞排出，有利于药物返回血液中。所以1次/d给药方案可获得高的血清峰浓度，但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物累积故可降低肾毒性和耳毒性。 应用时间依赖性抗菌药应争取在感染部位的药物水平持续>MIC。理想的方法之一是采用持续静脉给药，其T>MIC大于静脉分次给药，更大于单次给药。头孢他啶对大鼠革兰阴性菌感染ED50，单次给药所需剂量为持续静脉滴注的65倍才达到持续静脉给药的效果，原因在于后者T>MIC的时间远较前者长。可见时间依赖性抗菌药持续静脉 给药的疗效优于分次给药，更优于1次给药，还能减少治疗所需的药物用量，对于治疗免疫抑制患者或高MIC病原菌感染的意义尤其重要。采用持续静脉给药效果虽好，但医患双方都不好接受，那么1d多次(4~6次)给药不适为一种较好的方法。 3 合理的给药方案，对于预防耐药性有着重要的意义 抗菌药药物浓度低于MIC时只能对病原菌产生干扰作用而不能将之清除，并可能产生以变异耐药菌株为主的菌群，并容易从这些具有低水平耐药性的茵群中选择产生高度耐药菌株。因此，应认真考虑采取适当的给药间隔以尽量缩短低于有效浓度的时间，防止产生耐药性。氨基糖苷类适当给药间隔应能使血清峰浓度与MIC的比值维持在高水平，理想的Cmax/MIC比值应大于10倍。β-内酰胺应争取延长高于MIC浓度的时间，以防止产生耐药性。半衰期较短的药物，增加给药次数或采取持续静注可取得比MIC高4~5倍的血清药物浓度。因此，一个合理的给药方案(包括剂量)是预防耐药菌产生的关键。总之，根据抗菌药药效学指标AUIC、Cmax/MIC、T>MIC、PAE等可以帮助寻找更加合理的给药方案。氨基糖苷类杀菌迅速，呈剂量相关性，又有明显的PAE，临床药效学目的是短期内组织药物浓度超过MIC，可采用1次/d给药方案，而β-内酰胺类的药效较慢，为时间依赖性的杀菌药，又无明显的PAE，治疗目的是给药过程中有较长一段时间内抗菌药浓度超过MIC，宜采用持续静注的给药或多次给药方案，在提高临床疗效的同时，也可预防细菌耐药性的产生。