年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计

年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计 年产1亿片卡托普利片剂(25mg/片) 生产工艺设计 班 级: 组 员: 指导教师: 时 间:2013.12.27 1 目 录 第一章 概述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 1.卡托普利片介绍„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 第二章 工艺流程„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 2.1 设计概述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 2.2 生产流程图„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„11 第三章 物料衡算„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„11 3.1.物料衡算的基础„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„12 3.2.物料衡算的基准„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„12 3.3.物料衡算条件„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„12 3.4物料衡算的范围„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„12 3.5.原辅料的物料衡算„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„13 3.6.包装材料的消耗„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 第四章 设备选型„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 4.1(工艺设备的设计与选型„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 4.2 粉碎筛分设备„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„16 4.3混合，制粒设备„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„18 4.4整粒、总混设备„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„22 4.5压片„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„23 4.6包装„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„25第五章 车间布置简述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„28 2 第一章 概 述 卡托普利片简介 【通用名】卡托普利片、开博通 【英文名】Captopril Tablets 【化学名】1-,(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基,-L-脯氨酸 【结 构】 OHO O NSH 【分子式】CHNOS 9153 【分子量】217.29 【性 状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。 【药理毒理】 本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素?不能转化为血管紧张素?，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。 【药代动力学】 本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1,1.5小时达血药峰浓度。持续6,12小时。血循环中本品的25%,30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%,50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。 【适应症】 高血压、心力衰竭。 3 【用法用量】 (1) 高血压，口服一次12.5毫克(半片)，每日2,3次，按需要1,2周内增 至50 毫克 (2片)，每日2,3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。 (2) 心力衰竭，开始一次口服12.5毫克(半片)，每日2,3次，必要时逐渐增 至50 毫克 (2片)，每日2,3次，若需进一步加量，宜观察疗效，2周 后再考虑;对近期大量服用利尿剂，处于低钠/低血容量，而血压正常或 偏低的患者，初始剂量宜用6.25 毫克(1/4片)，每日3次，以后通过测 试逐步增加至常用量。 【不良反应】 (1)皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹， 减量、停药或给抗组胺药后消失，7%,10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳 性。 (2)心悸，心动过速，胸痛。 (3)咳嗽。 (4)味觉迟钝。 药物相互作用】 【 (1)与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药 者宜停药或减量。本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。 (2)与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。 (3)与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。 (4)与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。(5)与其他降压药合用，降压作用加强;与影响交感神经活性的药物(神经节 阻滞剂或肾上腺能神经阻滞剂)以及β阻滞剂合用都会引起降压作用加强， 应予警惕。 (6)与锂剂联合，可能使血清锂水平升高而出现毒性。 【药物过量】逾量可致低血压，应立即停药，并扩容以纠正，在成人还可用血液透析清除。 【检查】应符合片剂项下有关的各项规定(附录? A)。 【含量测定】取本品50片(25mg)，糖衣片除去糖衣后，精密称 定，研细，精密 4 称取适量(约相当于卡托普利0.45g )，置250ml 碘瓶中，精密加水 100ml ，振摇30分钟，使卡托普利溶解，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液50ml，照 卡托普利项下的，自“加稀硫酸10ml”起，依法测定。每1ml 的碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于21.73mg 的C9H15NO3S 。 【发展进程】卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司的三名研究院开发的，由1976年2月申请专利保护，并于1977年获得批准。1981年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)认证。1996年2月施贵宝公司对它的专利权到期。 卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂ACEI的代表药物，也是第一个可以口服的ACEI。近来，有研究发现卡托普利合并坎地沙坦用于治疗慢性心力衰竭可取得较好的疗效，随之，发现越来越多的药物和卡托普利联合用药可增强两者药效。可见，尽管近年来ACEI，钙离子通道阻滞剂，血管紧张素II受体拮抗剂等各类抗高血压药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色。 5 第二章 工艺流程说明 一、片剂生产工艺 1、片剂的定义 片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏、刺激胃粘膜或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣。为适应阴道局部用的需要，可制成阴道用片剂。有些药物也可根据需要制成泡腾片。 本品为白色或类白色片式为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。 2、片剂的生产工艺流程 2.1 制备工艺流程 1 . 根据配方原料特性查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。 2 . 采购原料、来料验收(化验报告、数量、装量、包装、质量)。 3 . 所制备剂型、工艺的选择。 4 . 领料、挑选、过筛、粉碎、称量。 5 . 提取(辅料选用)、干燥、纯化浓缩。 6 . 混合制粒(压片:干法、湿法、直压)。 7 . 整粒、总混(颗粒取样化验含量、水分，检查色泽均匀度)。 8 . 压片(检查硬度、装量、片重差异、含量、标示量、崩解度)。 9 . 挑选、包衣(检查外观光洁度、裂片)。 10. 包装(检查成品外观、数量、质量)。 11. 入库。 2.2 剂型的选择 1 . 药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺 设计不合理，不仅影响产品的理化特性(如外观、溶出度、稳定性)，而且可 6 能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工 艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发 中占有十分重要的地位。 2 . 剂型选择的依据:?根据临床需要;?根据用药对象;?根据药材有效 成分的理化性质;?根据口服用量选择。 3 . 剂型选择的重要性:?关系临床疗效;?关系有效成分的吸收多少与快 慢;?关系药物本身的稳定性;?关系生产成本、经济效益。 3、卡托普利片剂生产各主要工艺工段的选择与设计如下: 领料:按生产指令从原辅料仓库中领取卡托普利原粉-，淀粉，糖粉，纯化水，硬脂酸镁等，经物净脱包装进入原辅料暂存间。 称量:原辅料按工艺要求过100目筛，在称量间称取备用。 粉碎:粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力(impact)，压缩力(compression)，研磨力(attrition 或rubbing)和剪切力(cutting 或 shear)。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。 粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。?它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。?有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。?有助于提高制剂质量。?有利于药材中有效成分的提取。粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。 本次设计中辅料(淀粉、糖粉、纯化水、硬脂酸镁)采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。主药卡托普利采用单独粉碎。 粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机(超细粉)之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。本次设计中可 7 采用万能粉碎机进行粉碎。 筛分:筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。 筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，本次设计中选择旋振筛。 混合:混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。 混合的机理有三种: 对流混合 :在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。 剪切混合 :由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 扩散混合 :相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。 混合的影响因素有:a)物料的粉体性质的影响。b) 设备类型的影响。c) 操作条件的影响。 混合度是混合过程中物料混合程度的指标。本次设计中主要采用三维混合机。 制粒:制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是?保证片剂各组分处于均匀混合状态;?制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求;?合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。本次设计中采用湿法制粒机，混合制粒在混合制粒间进行制粒，取卡托普利原粉、巯甲丙脯酸，淀粉，糖粉，纯化水，硬 8 脂酸镁加入混合制粒机中，盖严，混合30分钟。 干燥:干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其他溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有:热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。 本次设计中采用GFG系列沸腾干燥机，干燥在干燥间进行干燥，将上述湿颗粒用高效沸腾干燥机干燥，温度60,70?，时间约35分钟，水分?5,，操作时应随时观察有无结料现象，干燥成干颗粒时放凉后，称重。装入洁净干燥的容器中，贴上物料标志卡，转中间站。 整粒，总混:制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过12目钢丝筛。 本次设计中将上述干颗粒转入整粒总混间，过20目筛网整粒，将整粒过后的物料及过100目筛的硬脂酸镁，加入三维混合机内混合30分钟后，然后装入衬有洁净塑料袋容器中，检验，密封称重，并贴上物料标记卡，送中间站。 压片:一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛;用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。计算片重即可压片。片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量 压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。 片剂的形状由冲模决定。上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状可划分为圆形，异形(包括多边形和 9 曲线形)。 本次设计中，采用旋转式压片机，压片在压片间进行压片，从中间站领取检验合格的干混合物，压片。压片前先试压，检查平均片重、外观、硬度及崩解度，合格后，方能正式开机，开机后，每隔15分钟检查一次片重，并做好记录，试压中的不合格片，做废品处理。压好的素片放在洁净干燥的容器中，称重，挂上物料标志卡，送中间站。冲模大小8.5?，转速35,40转/分、压力22,27KN，素片外观光洁平滑无杂点，边缘整齐，无缺角，硬度?30N、素片理论片重为0.065~0.070g/片，重量差异为+5,以内，片厚为3.5,4?、崩解时限为10分钟。 包衣、打光: 在包衣间进行包糖衣，操作程序:隔离层?粉衣层?有色糖衣层?打光。 将蔗糖、滑石粉及食用色素及明胶等包衣辅料，配制成包衣液，以增重50,包糖衣，用蜡打光抛光后，移入晾片间，以托盘均匀摊铺，晾片12小时。将晾片过后的药片用双层无毒塑料袋盛装，置洁净不锈钢桶中，挂上状态标示，入中间站存放，请验。 包装:包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生合格;某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。 (1)内包装、外包装 内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。 内包装 备瓶:根据批包装指令从包材库领取卡托普利片聚乙烯瓶、盖，核对品名、数量、检验报告书，检查包装情况，脱去外包经物送入固体制剂车间内包材暂存间，挂上状态标志卡，备用。 10 内包装((包装规格:25mg/片)):在包装间将已检验合格的糖衣片进行分装操作。包装规格为12片/板。 外包装，按《外包装SOP》进行外包装。 首先确认包装材料的名称、数量、规格、类型、及物料代码，确认外包间清场符合要求，设备完好。将小盒、标签在打码机上进行打码(产品批号、生产日期和有效期至)，批号印制清晰且位置正确;打印品经QA现场监控员确认后方可大量印制。包装规格为2板 /小盒,1000小盒/箱。 (2)标签、说明书 根据药品管理法的规定:药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。 标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。 说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。 贴签:标签位置统一、端正、逢中，倾斜度?3mm。 装小盒:将封好的水泡眼包装好的药两板、一张说明书，以统一的方式装入小盒(说明书绕瓶放入纸盒)，并封口。 装箱:将装盒后的药品1000盒方向一致、整齐的装入纸箱内，并放入装箱单一张。最后用封口胶封严箱口，每箱横竖各捆包装带两道，打包紧实牢固、整齐美观。最后用封箱胶封严箱口并在外箱盖上三期印章，QA复核。 将成品送至成品库寄存并挂上待验标志，检验合格后办理入库手续。 生产过程的质量监控要点美观。最后用封箱胶封严箱口并在外箱盖上三期印章，QA复核。 工艺卫生和环境卫生: 1、预处理、配料、制粒、整粒、总混、颗粒内包装在D级洁净区内完成;装在一般生产区内进行。 每个工序生产操作开始前应检查: ——生产场所是否符合清洁卫生要求，并已取得“清场合格证”。 ——设备状况是否完好。 ——操作人员是否按规定着装。 11 ——操作人员是否按规定程序进入操作间。 ——洁净区的温湿度、压差是否在规定范围内。 ——各种工具、容器是否已清洁、消毒。 生产操作过程中动作要轻、准、稳，应减少无关的动作和交谈。 操作过程中应避免手与药品直接接触，确需接触时应戴洁净的手套。 不同品种的产品生产不得在同一操作室内同时进行，同一品种不同批号的制剂生产同室操作时应采取有效隔离措施。 生产操作结束后，应严格执行清场#管理制度#和各项清洁规程，并经QA检查员检查合格后签发“清场合格证”。 2、废水管理和处理: 生产过程中产生的废水经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。 生产过程中产生的废渣按《三废管理程序》的规定转至垃圾站倾倒。 生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。 3、定性和定量的限度要求: 指标名称 法定标准 内控标准 本品为白色或类白色片，或糖衣片或 本品为糖衣片，除去包衣后显性 状 薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白 白色或类白色。 色。 完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度完整光洁，色泽均匀，有适宜外 观 和耐磨性。 的硬度和耐磨性。 12 (1)取本品的细粉适量(相当 (1)取本品的细粉适量(相当于卡 于卡托普利50mg)，加乙醇4ml 托普利50mg)，加乙醇4ml振摇使卡 振摇使卡托普利溶解，滤过， 托普利溶解，滤过，滤液照卡托普利 滤液照卡托普利项下的鉴别 项下的鉴别(1)项试验，显相同的 鉴 别 (1)项试验，显相同的反应 反应 (2)在含量测定项下记录的色 (2)在含量测定项下记录的色谱图 谱图中，供试品溶液主峰的保 中，供试品溶液主峰的保留时间应与 留时间应与对照品溶液主峰的 对照品溶液主峰的保留时间一致。 保留时间一致。 重量差异 ?5% ?4% 供试品溶液色谱图中如有与对 供试品溶液色谱图中如有与对照品 照品溶液相应的卡托普利二硫卡托普利溶液相应的卡托普利二硫化物色谱 化物色谱峰，按外标法以峰面二硫化物 峰，按外标法以峰面积计算，不得过 积计算，不得过卡托普利标示 卡托普利标示量的3.0%.。 量的3.0%.。 溶出度 ?标示量的80% ?标示量的90% 含卡托普利(CHNOS)应为标示量含卡托普利(CHNOS)应为标91539153含量测定 的90.0~110.0% 示量的95.0~105.0% 细菌数 ?1000个/g ?500个/g 微生物 霉菌数 ?100个/g ?50个/g 限度 检查 大肠埃希菌 不得检出 不得检出 贮藏条件和注意事项:遮光，密封保存。 有效期:24个月。 中间体(半成品)质量标准 取样方法:按《取样操作规程》(SOP-QA-00-005)进行。 13 定性和定量的限度要求: 颗粒 检验项目 质量标准 性状 白色或类白色，有类似蒜的特臭，味咸。 。 粒度 应能全部通过12目筛，细粉总量不得过 12%。 水分 1.5%,2.0% 含量测定 含卡托普利应为 98%, 99.5 %。 素片 检验项目 质量标准 性状 本品为白色或类白色片。 外观 完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性。 崩解时限 ?12分钟 重量差异 ?4% 水分 1.5%,2.0% 贮藏条件和注意事项:遮光、密闭、在洁净区保存。 复验期:3个月。 二、片剂的生产工艺流程 14 第三章 物 料 衡 算 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。 1、物料衡算的基础 物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。 ?G1=?G2+?G3+?G4 式中:?G1—输入物料量总和; ?G2—输出物料量总和; ?G3—物料损失量总和; ?G4—物料积累量总和。 当系统内部积累量为零时，上式可以写为: ?G1=?G2+?G3 2、物料衡算的基准 (1)对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算; (2)对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。 3、物料衡算条件 年产量:1亿片 一年按250个工作日计算，每天一个2班次，每班实际工作8小时。 4、处方 处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础和依据。根据有关参考文献进行处方设计如下: 每20万片投料量 规格:25mg 卡托普利 1.28kg 6.25mg 淀粉 3.08kg 15.00mg 15 糖粉 0.82kg 4.00mg 硬脂酸镁 0.05kg 0.25mg 纯化水 2.12kg - 5、物料衡算的范围 在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。 6、原辅料的物料衡算 损耗:原辅料2% 铝塑包装材料1% 纸盒包装材料0.5% 纸箱包装材料0.05% 设所有原辅料的纯度为99.5% 颗粒收得率98% 产品总收得率98% 根据卡托普利片的处方和损耗率确定车间所需物料如下: 每年的原辅料需求量: 每年原辅料需求量=总年量片数×每片含量?收率 每年原辅料需求量: 卡托普利的量:1*10^8*6.25/98%/99.5%=6.4095*10^8mg=641.00kg 糖粉的量:1*10^8*4/98%/99.5%=4.1021*10^8mg=410.20kg 淀粉的量:1*10^8*15/98%/99.5%=15.3830*10^8mg=1538.30kg 硬脂酸镁的量:1*10^8*0.25/98%/99.5%=0.2563*10^8mg=25.60kg 纯化水的量:1*10^8/2*10^5*2.125=1062.50kg 每年损耗量: 卡托普利的量:64100kg*2%=12.82kg 糖粉的量:41020kg*2%=8.20kg 淀粉的量:153830kg*2%=30.77kg 硬脂酸镁的量:2560kg*2%=0.512kg 16 每班次需求量、损耗量见物料一览表 每班次损耗名称 年用量 年损耗量 每班次用量 量 卡托普利(kg) 641.00 12.82 1.28 0.0256 糖粉(kg) 410.20 8.20 0.82 0.0164 淀粉(kg) 1538.30 30.77 3.08 0.0615 硬脂酸镁(kg) 25.60 0.512 0.05 0.0010 纯化水(kg) 1062.50 - - - 每班次都应严格按照该班次所需达到的产量生产，以保证后一班次的工作能够顺利进行。 7、包装材料的消耗 单剂量包装主要分为泡罩式(亦称水泡眼)包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。 本次设计采用 (1)泡罩式包装。 泡罩式包装的底层材料(背衬材料)为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。包装规格为12片/板， 2板 /小盒 ， 1000盒/箱 (2)铝塑包装用量 铝塑包装涉及到的包装材料包括:铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜、PVC塑料硬片。冲裁后药板尺寸为55mm×76mm。 铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜及PVC塑料硬片年用量: 21*10^8/12*55*76/99%/10^6=35185m 2年损耗量:3.5185*10^4*1%=351.85m 17 (3)中包装及外包装用量 a)中包装为小纸盒，则: 年用量:1*10^8/12/2/99.5,=4.1876*10^6个 年损耗:4.1876*10^6×0.5,=2.0938*10^4个 b)外包装为纸箱，1000小盒/箱，则: 纸箱年用量:4.1876*10^6/99.95%/1000=4.190*10^3个 年损耗:4.190*10^3*0.05,=2.10个 每班次包材的用量与损耗量见包材消耗一览表 包材消耗一览表 名称 年用量 年损耗量 每班次用量 每班次损耗量 2PVC、铝箔(m) 35185 351.85 70.37 0.70 小纸盒(个) 4.1876*10^6 2.0938*10^4 8375 41.9 纸箱(个) 4.190*10^3 2.10 8.38 - 18 第四章 设备选型 1、粉碎设备 (1) 粉碎的目的、意义 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度;有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性; 有利于制剂中各成分的混合均匀等。 (2) 粉碎方式 粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即自由粉碎与闭塞粉碎;循环粉碎与开路粉碎;干法粉碎与湿法粉碎;低温粉碎。 (3)粉碎机 粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有“万能粉碎机”之称。 本设计采用的即为万能粉碎机。 先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求应用符合其标准的设备。综合考虑生产能力，功率消耗，参考设备价格及主要材质，粉碎设备我们选用广州赛豪有限公司的180型304不锈钢万能粉碎机，主要简介如下。 主要用途: 适用于制药、化工、食品等行业的物料粉碎之用,禁用于粉碎易燃、易爆炸的物品。 工作原理, 本机利用活动齿盘和固定齿盘间的相对高速运转,使被粉碎物经齿盘冲击、摩擦及物料彼此间碰撞而获得粉碎。粉碎物可直接从磨腔中排出,经出料口出来, 19 一般的物料经过粉碎后要经过棉布袋来收集,粉碎后的物料收集在袋内,空气则从布袋的细小孔眼出来,不会将细粉排出,从而起到不浪费,不污染的效果。粒度大小由更换不同目数的筛网决定。本机结构简洁、坚固,运转平稳,粉碎物料快速、均匀,效果良好。本机全为不锈钢材料制作,机壳内部,粉碎槽,所有齿槽经精密机加工从而达到表面平滑,易于清理,改变了普通粉碎机内壁粗糙、易积粉、难清理的现象,使食品、药品、化工等生产更能符合国家标准,达到GMP的卫生要求。 技术参数: 180型304不锈钢万能粉碎机技术参数 外形尺 主轴转 生产能力电压 粉碎细电机功寸,长×重量型号 速 ,kg/h, ,V, 度(目) 率(kw) 宽×高(kg) (r/min) mm, 480X 220/3810-120 180 10-120 4200 2.2 520X 75 0 目 1040 20 【180型304不锈钢万能粉碎机】 2、筛分设备 因为粉碎机的粉碎细度可通过筛网调节，所以，没有必要使用专门的筛分设备，如使用，可选用河南省新乡市鼎丰专业振动机械有限公司XZS-800旋振筛，主要简介如下: XZS-800旋振筛主要特点: 1.体积小、重量轻、移动方便、出料口方向可任意调整,粗、细料自动排出,可自动化或人工作业。 2 .筛分精度高、效率高,任何粉、粒、粘液类均可使用。 3.筛网不阻塞、粉末不飞扬、筛分最细可达500目,28微米,过滤最细可达5微米。 4.独特网架设计,子母式,、筛网使用长久、换网方便、仅需3—5分钟、操作简单、清洗方便。 5.无机械动作、保养简易、可单层或多层使用、与物料接触部位为用不锈钢制作,医药用除外,。 XZS-800旋振筛主要结构: 各种旋振筛,一般由筛盖,通常设有进料接口,、筛框,内装筛网组件,、驱 21 动装置,通常为立式振动电机,、隔振装置,一组支承弹簧,、底座等几部分组成,其中,筛盖与筛框为振动部分,其它部分为非振动部分,另外,底座兼有支承功用。筛框为旋振筛的主要参振部分。筛框通常由板材卷焊而成,其上下端均有一承接圈,下内部设有一法兰圈,用于固定筛网组件等结构。 工作原理,旋振筛起动后,其动力装置即振动电机上下两端不同相位的偏心块、由于高速放置作用而产生一复合惯性力,该惯性力强迫筛机振动体作复旋运动,筛框在振动力的作用下连续作往复运动,进地而带动筛面作周期性振动,从而使筛面上的物料随筛箱一同作定向踊跃式运动,其间,小于筛面孔径的物料通过筛孔落到下层,成为筛下物,大于筛面孔径的物料经连续跳跃运动后从排料口排出,最终完成筛分工作。旋振筛振动体的运动轨迹为一复杂的空间三维曲线,此曲线在水平面上的投影为圆形,在两垂直面上的投影为两相同的椭圆。 技术参数, XZS-800旋振筛技术参数 有效筛最大入筛面规 公称直径筛面直振次功率型号 面面积料力度格,目/ ,mm, 径(mm) ,rpm, ,KW, 3,m, ,mm, 英寸, 400 800 720 0.4 <20 1500 0.55 2-325 22 【XZS-800旋振筛】 3、混合 混合是生产重要工序之一。大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机包括水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机，容器固定型混合机包括搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。 本次我们采用华联药机的CSD-400型三维运动混合机，具体如下。 适用于制药,化工,食品,电子机械,矿冶,国防工业及科研单位的粉状,颗粒状的高均匀度混合, 该机的混合筒多方向运动, 物料无离心力作用,无比重偏析及分层积聚现象,各部位有悬殊的重量比,混合率达99.9,以上,是目前最理想的混合设备。 技术参数, CSD-400型三维运动混合机 主轴转 最大装最大装外型尺 料筒容量速功率整体重型号 料容量料重量寸 ,L, ,R/MI,KW, 量,KG, (L) KG ,MM, N, csd-4400 340 200 >=10 4 2000* 1200 23 00 1900* 1850 【CSD-400型三维运动混合机】 【CSD-400型三维运动混合机】 4、制粒: 本次选择浙江小伦机械有限公司GL-25型湿法制粒机，具体如下。 用途, GM系列湿法制粒机,作为制药行业内固体制剂生产的重要工艺设备,对原辅料实现混合造粒,或者制作软材用。采用PLC自动控制系统,设备与工艺符合当前GMP与国家药典要求。 特点 1. 锥柱体料缸结构,配合Z型搅拌桨,保障良好的混合制粒效果,获得良好的湿颗粒, 2. 设计选择模块化工作平台,灵活选择在线湿法整粒机,具有良好的工艺与工况适应性, 3. 设计提供压力喷射粘合剂注入方式,手动粘合剂注入方式或者其他 24 方式的粘合剂注入单元, 具有丰富的产品适应性, 4. 提供制粒终点判定功能,具有很好的工艺重现性, 5. 设计提供自真空原辅料投料方式,降低劳动强度,杜绝粉尘污染,避免交叉污染,很好的 满足当前GMP的洁净生产要求, 6. 搅拌桨与制粒刀采用复合机械密封与气密封形式,杜绝物料泄漏残留,避免交叉污染,很 好的满足当前GMP的洁净生产要求, 7. 搅拌桨与制粒刀采用变频控制,速度可设定,客户可灵活调节适应多种生产工艺的要求, 工作原理, 物料通过自真空,如选择该投料方式,,或者其他方式投料进料仓,在搅拌桨的作用下被机械力流化,在料仓内形成良好的运动轨迹,混合均匀,注入粘合剂,开启制粒刀,物料通过粘合剂粘接形成桥架形成母粒,在机械能转换作用下,逐渐长大形成符合要求的湿颗粒。 技术参数, GL-25型湿法制粒机 搅拌速 全容积工作容功率制粒刀速率制粒刀电机型号 度 ,L, 积(L) ,KW, (RPM) 功率,KW, (RPM) GL25 25 10-20 50-420 2.2 1000-2500 1.1 25 【GL-25型湿法制粒机】 5、干燥 本次选用的为常州恒诚富士特干燥设备有限公司的GFG-100系列高效沸腾干燥机，具体如下: 工作原理 空气经加热净化后,由引风机从下部导入,穿过料斗的孔网板。在工作室内,经搅拌和负压作用形成流态化,水份快速蒸发后随着排气带走,物料快速干燥。 性能特点 ◎流化床为圆形结构避免死角。 ◎料斗设置搅拌,避免潮湿物料团聚及干燥时形成沟流。 ◎采用翻倾卸粒,方便迅速彻底,亦可按要求设计自动进出料系统。 ◎密封负压操作,气流经过过滤。操作简便,清洗方便。 ◎干燥速度快,温度匀称,每批干燥时间一般在20-30分钟,视物料而定。 适应物料 ◎机制螺杆挤压颗粒、摇摆颗粒、湿法高速混合制粒颗粒。 26 ◎医药、食品、饲料、化工等领域湿颗粒和粉状物料干燥。 ◎大颗粒、小块状、粘性块粒状物料。 ◎魔芋等干燥时体积变化的物料。 技术参数, GFG-100系列高效沸腾干燥机 风机功 投料搅拌功搅拌转速蒸汽耗量主机高度型号 率 ,KG, 率(KW) ,RPM, ,KG/H, ,M, ,KW, Cfg-1 100 11 1.1 8-11 170 2.9 00 【GFG-100系列高效沸腾干燥机】 6、压片: 本次采用广州雷迈机械设备有限公司XYP-7小型旋转式压片机，以下为具体介绍: 整机为不锈钢材料精密机加工制作而成,支撑架为铝合金材料,上、下可以独立拆开,便于运输。工作室由全透明有机玻璃罩密封,可有效防蚊虫、防尘, 27 清洁、美观,工作情况一目了然,废料容易清洁,完全符合国家GMP生产标准。清除残余药粉和废料时可以将玻璃罩移开,非常方便。 该机可将粉剂、小颗粒压制成12毫米以下的圆形或异型片剂,产量为9000-16200片/小时,片剂厚薄、压力大小、压片速度均可根据客户的要求随意调节。该机外形简洁、小巧,重量轻,操作简便,适合制药、食品、化工、电子等行业使用。配有过载保护装置,当压力过载时,能自动停机。本机配有电磁制动电动机和其它安全保护装置,运行时也能调整与操作。 技术参数, XYP-7小型旋转式压片机 电动外型 生产 最大压最大压最大填最大片转盘转速机功尺寸冲模数能力 型号 片压力片直径充深度剂厚度,R/MIN率,M,付, ,PC (KN) ,MM, ,MM, ,MM, , ,KWM, /H, , 9000-1.5 480* XYP-7 7 40 12 15 6 30 1620630* 0 1100 28 【XYP-7小型旋转式压片机】 7、内包装 本次采用上海昱沃实业发展有限公司的DPP-80小型泡罩包装机，具体如下。 产品概述和性能特点, 1.行程可调,模具定位槽定位,更换模具方便,接触式加热,正压吹泡成型, 2.自动下料,可根据用户的要求设计各种模具及下料器, 3.热封,停机热手动分离、不会烫伤包装物,延长机械使用寿命, 4.可选择切线压痕、打批号及废料回收装置, 5.采用机械手夹持进给,直线往复运行,同步准确可靠, 6.无级变频调整,PC电路面板,可配人机界面,. 技术参数, 型 号 DPP80 冲裁频率(次/分) 10-35 冲裁版块(版) 1 生产能力(版/小时) 600-2100 行程可调范围(mm) 10-100 最大成型面积及深度(mm) 110×90 3气泵容积流量(m/min) ?0.25 电源 220V 50Hz 4.5KW 药用PVC 110×(0.15-0.5) 包装材料规格 (mm) PTP铝箔 110×(0.02-0.035) 29 外型尺寸(mm) 1800×460×1070 重量(Kg) 500 【DPP-80小型泡罩包装机】 第五章 车间布局简述 4.1 简述 布置的目的是对厂房所使用设备的排列作出合理的安排，对车间今后生产的正常进行，产品的质量及其对经济指标，特别是基建费用有重大的影响，它关系 30 到整个车间的命运。合理的车间布局会有节省一定的人力、物力、资金等各种好处。 4.2 车间品面布局原则 (1)适合全厂总平面布局的要求，应尽可能使各车间的平面布置在总体上达到协调、整齐、紧凑、美观、相互融洽、浑为一体。 (2)遵循《药品生产质量管理》、《医药工业洁净厂房》等规范。 4.3 布局 为了克服发生混药或者是相互污染的可能性，可将车间设计为物料运输不交叉的布局。将仓库、接受、放置等贮存区置于车间一侧，而将生产、留检、包装基本构成环形布置，中间以走廊隔开。在相同的厂房面积下基本消除了人物流混杂这一状况。具体的图如下: 31