大剂量动脉灌注氟尿嘧啶后局部与外周血药浓度比较

大剂量动脉灌注氟尿嘧啶后局部与外周血药浓度比较 大剂量动脉灌注氟尿嘧啶后局部与外周血 药浓度比较 药物研究2002年第l1卷第11期 大剂量动脉灌注氟尿嘧啶后局部与外周血药浓度比较 金永新,要林青,余新林 (兰州铁路局中心医院,甘肃兰州730000) 中图分类号:R912文献标识码:B文章编号:1006—4931(2002)11—0028—02 摘要目的:了解大剂量动脉灌注氟尿嘧啶(5一Fu)后局部与外周 血药浓度之间的差异.方法:用紫外分光光度法测定大剂量动脉灌 注5一Fu后局部与外周的血药浓度.结果:标准曲线的回归方程为 y=一7.02+279.54X,相关系数r=0.9927,回收率为92.61%, 103.8%,日内差异为6.89%,7.82%,日间差异为6.53%, 7.93%.5例肿瘤患者大剂量动脉灌注5一Fu后.局部动脉和外周 静脉血药浓度无显着性差异(P>0.05).结论:5一Fu大剂量动脉 灌注提高了局部的血药浓度,但外周的血药浓度也很高. 关键词氟尿嘧啶(5一Fu);血药浓度;动脉灌注;紫外分光光度法 氟尿嘧啶(5一Fu)是抗代谢类抗肿瘤药,是治疗消化道癌,乳 腺癌,子宫内膜癌,宫颈癌等的首选药物,临床上常采用口服,静脉 推注,静脉滴注等方式给药,但疗效欠佳而且毒性较大_】1.为了增强 疗效和减少全身化疗的毒性,近年来利用介入技术以5一Fu联合 表阿霉素等其它抗肿瘤药大剂量动脉灌注对肿瘤患者进行治疗, 取得了较好的效果.但所用药物是否都能达到介入治疗提高局部 药物浓度,减少全身副反应的目的呢?为搞清这一问题,笔者根据 我院现有条件用UV法对5一Fu血药浓度进行测定,并对大剂量动 脉灌注后局部动脉和外周静脉血药浓度进行比较,希望能为临床 合理用药提供理论依据. 1方法 1.1药品和试剂 5一Fu标准品为中国药品生物制品检定所提供,乙酸乙酯, 异丙醇,三氯甲烷等均为分析纯,6tool/L盐酸,0.1tool/L盐酸, 1mol/L氢氧化钠均按2000年版药典自配,试验用水为蒸馏水. 1.2仪器 TU一1221型紫外分光光度计(北京市通用仪器设备公司), FA1604S型电子天平(上海天平仪器厂),800型离心沉淀器(上海 手术器械厂),XW一80A型旋涡混合器(上海医科大学仪器厂),电 热恒温水浴锅(上海医疗器械五厂). 1.3标准溶液的配制 精密称取5一Fu标准品20mg,加水稀释至100mL,得浓度为 200Ixg/mL的标准储备液,避光冷藏,用前室温放置.取储备液,配 制浓度分别为10,20,30,40,60,80,100,150Ixg/mL的系 列标准液. 1.4血样的处理 将待测血液标本离心处理5rain(2500r/rain),分离血清, 吸取1mL血清于试管中,加1mL蒸馏水,再加1mL生理盐水, 用6mol/L盐酸将pH值调至2,加三氯甲烷7mL,于旋涡振摇器中 振摇10s,放置20rain,分层后取出上层液,再加三氯甲烷同法操 作.取出上层液,用1mol/L氢氧化钠将pH值调至7后,离心处理 15rain(3000r/rain),取上清液,用乙酸乙酯一异丙醇(19:1)萃取3 次,合并萃取液,70~C水浴蒸干121.用0.1mol/L盐酸5mL溶解残 渣,所得溶液过滤,在265nm处测其吸收度. 1.5标准曲线的制作 取1mL健康人血清于试管中,分别加入上述标准溶液1mL,再 加生理盐水1mL,之后处理方法同"血样的处理".以血药浓度对吸收 ? 28? 度回归,回归方程为y=一7O2+27954X,相关系数r=O.9923, 线性范围为10,150Ixg/mL. 1.6回收率试验 分别取30, 80.150~g/mL 的标准溶液1mL, 加嘲{^血清lmL, 生理盐水1mL, 表1回收率(n=5) 按"血样的处理"项下方法操作,对每一浓度的标准血样各提取测 定5次,测定值除以理论值即为本方法的回收率,结果见表1. 1.7精密度试验 对"回收率 试验"项下3种 浓度的标准血 样进行日内与 日间精密度试 表2日内,日问差异(n=5) 验,其日内差异(在一日内的不同时间提取测定5次),日间差异 (每日提取测定一次,连续测定5d)见表2. 2肿瘤病人血药浓度的测定 2.1病例的选择 所选5例患者均为本院住院病人,均经病理组织学确诊为晚 期癌症且不能手术切除者,分别自股动脉插管,在数字减影仪指示 下,将导管插至肿瘤部位的动脉.首先将5一Fu注射液用5%葡萄糖 2倍稀释后经导管灌注,剂量为20mg/kg,给药时间1015rain,待 给药结束后60rain再给予其他联合用抗肿瘤药. 2.2血药浓度的测定 对5名肿瘤患者按20mg/kg动脉灌注5一Fu,并分别于给药 前和给药后0,5,15,30rain自动脉插管体外开口处和对侧上肢 静脉取血3mL,按"血样的处理"项下的方法分别测定局部和外周 的血药浓度. 2.3测定结果 测定结果见表3. 表35一Fu大剂量动脉灌注后不同时间内局部与外周血药浓度 3讨论 3.15一Fu及其他抗肿瘤药大剂量动脉灌注区域性治疗与常规 的短时间静脉注射治疗不同,理论上讲,它能使肿瘤局部的血药浓 度增高,作用时间延长,同时外周和组织中的浓度相对较低,药物 的毒副反应减少.但从本次试验结果来看,5一Fu给药后0,3rain 内局部血药浓度虽然较外周血药浓度略高,但经统计学分析并无 显着性差异(P>0.05),即超大剂量用药在提高局部血药浓度同 时,外周组织的血药浓度也在升高(按0.1,1mg/L为临床治疗所 需要的有效血浓度I),未达到介入治疗提高局部药物浓度,降低药 中国药业China口删口cPH矗c口 2002年第11卷第11期药物研究 双氯芬酸钠缓释胶囊在不同pH中释放度的考察实验 张南生,王武弟 (1.温州医学院附属第一医院药剂科,浙江温州325000;2.浙江康乐药业有限公司,浙江温州325000) 中图分类号:R912文献标识码:B文章编号:1006—4931(2002)11—0029—01 摘要目的:考察不同pH条件下药物的体外释放度.方法:采用不1仪器与试药 同pH的释放介质,按《中国药典)2000年版体外释放度转篮法测956MC型分光光度计(上海分析仪器厂),RC一3B型药物溶出 定双氯芬酸钠缓释胶囊的释放情况.结果:该药的释放受pH值的仪(天津大学无线电厂);双氯芬酸钠精制品(温州药检所提供),双 影响较大.结论:采用pH=6的介质作为体外释放试验较为理想.氯芬酸钠缓释胶囊(江苏某厂,批号:0101026,0104082, 关键词双氯芬酸钠缓释胶囊;释放度;考察0106151). 双氯芬酸钠(DiclofenacSodium)系非甾体抗炎药,临床上适用介质为0.01mol/L盐酸液和pH=4,6,7.4的磷酸盐缓冲 于风湿性关节炎,骨关节炎等引起的疼痛.双氯芬酸钠缓释胶囊因液(均经脱气处理). 半衰期长,服药间隔时间长,副作用少而倍受患者欢迎.释放度作2方法与结果 为缓释制剂的一个基本特征,在缓释制剂的前期开发及质量标准2.1浓度与吸收度的关系 制定中有重要意义….双氯芬酸钠的释放受pH值的影响较大,而精密称取干燥至恒重的双氯芬酸钠精制品约50mg,置100mL 且双氯芬酸钠水溶性较差,因此考察该药在多种pH值下的释放情量瓶中,加乙醇20mL使溶,加水至刻度,分别取0.5,1,0,2,0, 况将有助于进一步了解该药在体内的吸收情况.笔者对市售双氯3,0,4.0mL,用水稀释至100mL,在276nm的波长处测定吸收度…. 芬酸钠缓释胶囊在不同pH值(分别为2,4,6,7,4)的介质中释同样,再用0.01mol/L盐酸液和pH=4,6,7.4的磷酸盐缓冲液 药情况进行了试验,旨在为其质量评价提供实验依据.分别将药液稀释至100mL,在276nm波长处测定吸收度.结果表 '''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''??????????????I 物毒副作用的目的…. 3.25一Fu对大多数肿瘤有效,是许多癌症的首选药.目前对 5一Fu血药浓度测定方法及药动学方面的研究较多,但对5一Fu血 药浓度与疗效,毒副作用及给药时间的关系的研究较少.我院近年 来的临床观察表明,大剂量动脉灌注的治疗较好,主要表现在 患者主观感觉改善,部分患者的肿瘤缩小.但从本次试验结果看, 这种治疗方案的外周组织血药浓度远高于临床需要的治疗浓度, 这必然产生多种药物毒性作用,如胃肠道反应,白细胞及血小板减 少等.这提示动脉灌注治疗的实际效果不能只通过临床观察,还须 通过必要的监测来判断. 3.3本实验利用氟尿嘧啶不溶于氯仿的性质,先在酸性条件下用 氯仿除去蛋白,再在中性条件下,用乙酸乙酯一异丙醇(19:1)进行 提取,回收率较高.本次试验虽达到预期目的,但本法测定时取血 量较多,并且受紫外分光光度法本身的限制,其灵敏度不高,故仅 限于大剂量动脉灌注时高浓度的测定,对于低浓度5一Fu的测定 宜采用灵敏度更高的方法如高效液相色谱法. 本次试验由于时间所限和病例较少,所得结论是否对临床有 指导价值尚需进一步论证. 参考文献:, [1]李家泰.临床药理学[M】.第2版.北京:人民卫生出版社.1991: 795—796. , [2】金杏泉,陆婉琴,徐静芳,等,胃,直结肠癌病人口服优福定和复方喃 氟啶胶囊后5一氟尿嘧啶血药浓度的测定[J】.中国临床药理学杂志, 1992,8(4):225. [3】陆明廉.血药浓度测定和临床应用[M】.上海:上海科学技术出版社, 1986:2—10. [4】王希锐.介入放射学问答[M】.第2版.北京:人民军医出版社, l999:237. (收稿13期:2001—12—06;修回13期:2002—02—19) ComparisonofLocalandPeripheralBloodConcentration ofFluorouracilafterHighDoseArterialPerfusion JinYongxin.YaoLinqing,Xinlin fTheCentralHospitalofLanzhouBureauofRailroad,Lanzhou,Ganshu,China7~oooo) AbstractObject]ve:Tostudydifferencebetweenlocalandperipheralbloodconcentrationof Fluorouracil(5一Fu) afterhighdosearterialperfusion.Methods:Assaylocalandperipheralbloodconcentrationof 5一Fuafterhighdose a~efialperfusionbyUVspectrophotometry.Results:RegressionequationofstandardCUlW eisY=一7.O2+279.54X. correlationcoefficientr=0.9927,recoverrateis92.61%一 103.8%,deviationindaysis6.89%一7.82%,deviation betweendaysis6.53%一 7.93%.For5casesofcancerpatient,afterhighdosearterialperfusionof5一Fu,localand peripheralbloodconcentrationhasnosignificantdifference(P>0.05).Conclusion:High dosearterialperfusionof 5一 Fuincreasethelocalbloodconcentration.butitalsoincreasethepefipheralbloodconcentrati on. KeyFluorouracil(5一Fu);Bloodconcentration;A. rterialperfusion;UVSpectrophotometry 中国药业ChinaPharmaceuticals?29?