血液透析患者血清软骨寡聚基质蛋白浓度与血管钙化及心血管事件关系的探讨

血液透析患者血清软骨寡聚基质蛋白浓度与血管钙化及心血管事件关系的探讨 血液透析患者血清软骨寡聚基质蛋白浓度 与血管钙化及心血管事件关系的探讨 ?254?中国血液净化2011年5月第10卷第5期ChinJBloodaurif,May,2011,Vo1.10,No.5 血液透析患者血清软骨寡聚基质蛋白浓度与血管钙化及 心血管事件关系的探讨 赵伟戈艳蕾王田力.孔炜王悦 临床研究 【摘要】目的探讨血液透析患者血清软骨寡聚基质蛋白 (cartilageoiigomericmatrixprotein, COMP)浓度与血管钙化及心血管事件的关系.方法比较血液透析患者与正常对照组血清COMP浓度的差 异,且根据患者血清COMP水平,将北京大学第三医院血液净化中心54例维持性血液透析患者分成高,低浓 度2组,胸片法评估2组间基线血管钙化情况,并随访20个月,观察2组间心血管事件的发生情况.结果低 浓度组和高浓度组的基线血管钙化发生率分别是64.5%(20/31)和91.3%(21/23),差异有统计学意义(/=5.184, P=O.023),相应的随访过程中心血管事件的发生率分别是1O.4%(3/29)和40.9%(9/22),差异有统计学意义 (Z2=6.495,P=O.011).回归提示高浓度血清COMP是维持性血液透析患者发生严重心血管事件的预测因 素之一.结论血液透析患者血清COMP浓度可能是血管钙化及心血管事件的危险因素. 【关键词】血液透析;血清软骨寡聚基质蛋白;血管钙化;心血管事件 中图分类号:R318.16文献码:Adoi:10.3969/j.issn.1671—4091.2011.05.007 Thecorrelationofplasmacartilageoligomericmatrixproteinwithvascularcalcificationand cardiovascular eventsinhemodialysispatientsZHAOWei,GEYan— lei,WANGTian-li,KONGWei.,WANGYue.Departmentof Nephrology,DepartmentofRadiology,PekingUniversityThirdHospital,Beo'ing100191,China,".Departmentof Pathophysiology,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beo'ing100191,China Correspondingauthor:WangYue,P—mail."bjwangyue@sina.com [Abstract]ObjectiveToinvestigatethecorrelationofplasmacartilageoligomericmatrixprotein(COMP) withvascularcalcificationandcardiovasculareventsinhemodialysispatients.MethodsPlasmaCOMPlevelsin hemodialysispatientsandnormalcontrolsweredeterminedandanalyzed.Fifty.fourhemodialysispatientsweredi. videdintotwogroupsbasedonplasmaCOMPleve1.andtheywerefollowedupfor20months.Vascularcalcification ofthoracicaortawasevaluatedbychestX— rayexaminationatthebeginning.Cardiovasculareventswereanalyzedat theendofthefollow— upperiod.ResultsAtthebeginningofthefollow-upperiod,vascularcalcificationwasdetected in20/31and21/23patientsinthelowCOMPgroupandthehighCOMPgroup,respectively(64.5%VS.91.3%,P 0.023).Duringthefollow.upperiod,cardiovasculareventswerefoundin3/29and9/22patientsinthelowCOMP groupandthehighCOMPgroup,respectively(10.4%VS.40.9%,P=0.011).Regressionanalysisshowedthathigher plasmaCOMPlevelwasoneofriskfactorsforcardiovasculareventsinmaintenancehemodialysispatients.Conclu— sionElevatedplasmaCOMPlevelmaybeariskfactorforvascularcalcificationandcardiovasculareventsinhemo- dialysispatients. [Keywords]Hemodialysis;Cartilageoligomericmatrixprotein;Vascularcalcification;Car diovascularevents 维持性血液透析患者心血管事件的发生率及致被动沉积,近年来发现血管壁上存在成骨样细胞, 死率远高于普通人群,血管钙化被认为是其中重要骨形态蛋白等物质,提示血管钙化是主动调节的骨 的危险因素之一.血液透析患者中动脉血管钙化化过程,许多因子参与其中,包括平滑肌细胞向成 很常见,包括大,中,小各级动脉.有关血骨细胞的转化,细胞外基质的水解等等4_51.软骨 管钙化的发生机制,最初被认为是钙磷等矿物质的寡聚基质蛋白(cartilageoligomericmatrix 作者单位:1O0191北京,北京大学第三医院川肾内科,放射科 1O0191北京,.北京大学医学部病理生理系 通信作者:王悦1O0191北京,北京大学第三医院肾内科Email:bjwangyue@sina.tom 中国血液净化2011年5月第10卷第5期ChinJBloodPuri~May,2011,Vo1.10,No.5 protein,COMP)是广泛分布于肌腱,滑膜,软骨 等组织的细胞外基质,其血清浓度值作为一项生化 指标,在骨关节炎,类风湿关节炎及硬皮病的诊断, 疗效判断及预后参考中的应用正被广泛研究[6-7], 近来有研究发现其存在于血管壁基质中,并参与了 血管钙化的发生[s-g].本研究旨在探讨血清COMP浓 度与血管钙化及心血管事件的关系. 1对象与方法 1.1研究对象 北京大学第三医院血液净化中心进行维持性血 液透析的54例患者,稳定透析3个月以上,每周透 析3次,每次4h.排除:明显感染,类风湿 关节炎,严重骨关节炎及近期骨损伤者.另有28例 健康体检人群作为对照组,其性别,年龄与血液透析 患者大致相当,且无骨关节炎,类风湿关节炎,骨损 伤及心血管疾病史,胸片无主动脉弓钙化. 1.2研究方法 1.2.1分组先是血液透析患者与正常对照组血清 COMP浓度的比较.后根据COMP浓度将54例血液透析 患者分为2组,高于平均数者称为高浓度组(31例), 低于平均数者则为低浓度组(23例),分析两组间基 线一般资料及血管钙化的差异,随访20个月,随访 终点是发生了严重的心血管事件或因心血管事件死 亡.心血管事件是指充血性心力衰竭,急性心肌梗 死,严重心律失常,脑血管疾病及外周血管疾病_l0], 比较2组间心血管事件发生率的差异. 1.2.2实验室检查血液透析前空腹抽取静脉血, 使用OLY~?)USAU5400全自动生化分析仪检测血白蛋 白,三酰甘油,胆固醇,血钙,血磷,放射免疫 法测定全段甲状旁腺激素.血清COMP浓度采用酶联 免疫吸附法测定(药盒购自武汉优尔生公司). 1.2.3血管钙化的检测及程度的评定用胸部正位 片评估主动脉弓钙化情况?现为线性钙化伴或 不伴斑点状钙化的划分为血管钙化组,无上述表现 划分为无钙化组.以主动脉折曲处,作水平和垂直 线,其中,主动脉弓钙化范围在一个象限之内为轻 ? 255? 度钙化;钙化范围大于一个象限,但在两个象限之 内者,为中度钙化;超过2个象限或者同时合并降 主动脉钙化者,为重度钙化.由一位有经验的放射 科医师盲法阅片. 1.3统计学分析 应用SPSS16.0软件包进行统计学分析,计量 资料用均数?标准差表示,2组均数比较采用t检 验,计数资料的比较采用卡方检验,logistic回归 分析心血管事件的发生与COMP浓度及年龄等的相关 性.以尸<0.05为差异有统计学意义. 2结果 2.1一般情况 血液透析患者血清C0浓度较正常对照组显着 升高,分别为(67.33?40.92)ng/ml和(21.15? 23.32)ng/ml,差异有统计学意义(尸<O.05).54 例患者血清COMP均值为67.33ng/ml,高于该均值 的患者23例为高浓度组,其均值为100.93ng/ml, 低于该均值的患者31例称为低浓度组,其均值为 43.49ng/ml.高浓度组与低浓度组患者研究起始时 的年龄,透析龄(月),性别,合并糖尿病情况及血钙, 血磷等指标差异均无统计学意义(尸>0.05),但2 组间既往心血管病史的比例差异有统计学意义(尸< 0.05,表1). 2.2血管钙化 观察起始时,54例患者中共有41例存在血 管钙化(75.9%),其中29例为中,重度血管钙化 (53.7%).高浓度组血管钙化发生率显着高于较低浓 度组,分别为91.3%(21/23)和64.5%(20/31),差异 有统计学意义(=5.184,P=0.023),其中中,重度 血管钙化的发生率同样显着高于低浓度组,分别为 85.7%(18/21)和55.O%(11/20),差异有统计学意义 (=4.668,P=0.031). 2.3心血管事件率 随访20个月,2例患者进行了肾移植,1例患 者死于妇科肿瘤,余51例患者中发生心血管事件的 为12例,其中因严重心力衰竭死亡的3例,因脑 表1高COMP浓度患者组与低浓度组的一般情况比较(n=54,?S) 注:iPTH为全段甲状旁腺激素;COMP为软骨聚基质蛋白:一表示未进行统计学检 验 ? 256?中国血液净化2011年5月第lO卷第5期 ChinJBloodPurif,May,2011,Vo1.10,No.5 血管意外死亡的2例,还有5例随访过程中发生过 心力衰竭,1例心肌梗死,1例下肢动脉闭塞.高 浓度组患者的心血管事件发生率显着高于低浓度 组,分别是40.9%(9/22)和10.4%(3/29),差异有 统计学意义(/--6.495,P=0.0l1). 2.4危险因素分析 单因素分析显示发生心血管事件的患者在基线 年龄,COMP浓度,血管钙化程度及是否有心血管 疾病病史与没有发生心血管事件的患者存在显着差 异,多元回归分析提示心血管病史及血管钙化程 度是心血管事件发生的独立预测因素,因为COMP 浓度与血管钙化相关,回归模型存在严重共线 性.剔除血管钙化及心血管病史指标后,COMP浓 度及年龄也同样是维持性血液透析患者发生心血管 事件的预测因素(表2). 表2回归分析影响血液透析患者心血管事件发生的因素 注:-高浓度组与低浓度组 3讨论 心血管疾病是维持性血液透析患者死亡的主要 原因,超过50%的患者死于该类疾病,是普通人群 的20,3O倍ll2].动脉血管钙化被认为是其中重要 的病理过程,有资料显示血管钙化与动脉粥样硬化 斑块数量,心肌梗死,心脏骤停等心血管事件呈密 切的相关.由于血管钙化在慢性肾脏病及血液透析 患者中普遍存在,近年来关于该方面的机制研究是 热点.现在人们普遍认为血管钙化是一种类似于骨 和软骨形成的主动调节过程,是众多促进及抑制因 子相互作用的结果,中心环节是血管平滑肌细胞向 成骨样细胞转化,表达及分泌细胞外的骨基质成 分,进而开始矿化过程[.最新一些研究认为在血 管钙化的发生发展过程中,正常的血管壁细胞外基 质的组成和表达发生了变化,并参与了钙化过程的 主动调节,在整个血管钙化的发展过程中起到重要 作用[引.本文即从临床方面观察COMP这一存在于正 常血管壁的细胞外基质与血管钙化及心血管事件的 关系. 血清COMP是1992年Hedbom在牛关节软骨基质 中发现的一种细胞外基质蛋白,是由5个亚单位通 过二硫键连接而成的多聚体糖蛋白,其相对分子质 量为524000,属于凝血栓蛋白(thrombospondin, TSP)家族的一员,又称TSP一5.广泛分布于肌腱, 滑膜,软骨等骨骼组织中,在骨关节炎,类风湿 关节炎等骨关节疾病中,其由于从正常组织中降解 增多及增生的病理组织的合成增多,使得组织液及 血液循环中的浓度升高,从而被广泛应用于该类疾 病的诊断,疗效判断等研究中[e.].最新研究发现 COMP亦存在于正常血管壁组织中,对血管平滑肌细 胞起保护及支持作用,在动脉粥样硬化的发生过程 中,部分是由于COMP在基质水解酶的作用下发生了 大范围降解,从而使得平滑肌细胞易于迁徙,转 化,促进了内膜的增生及中膜钙化[s],也使得血 液循环中的浓度升高.另外也有可能为血管壁在矿 化过程中,发生了软骨内成骨,即成骨样细胞分泌 软骨的细胞外基质,一方面使得易位矿化易于发 生,另一方面释放至组织及血液循环中的COMP浓度 也升高. COMP在维持性血液透析患者血清的浓度及其与 血管钙化以及心血管事件的关系尚未见报道.本研 究首先比较了血液透析患者与正常对照人群的血清 COMP浓度,发现两者之间存在差异,由于先前有 研究表明透析前后血清COMP浓度没有变化[坞],即 透析本身不影响血清COMP浓度,所以血液透析患者 血清COMP浓度较对照组升高可能并非由于清除减 少,而是由于血管钙化的普遍存在及上文所述的机 制造成的.另外尿毒症是否会促使血清COMP浓度升 高,这需要与非尿毒症的同等血管钙化程度的患者 进行比较,本研究未涉及到,需要进一步的研究, 但考虑到这并不影响其与血管钙化及心血管事件的 关系趋势.本研究的重点是以入选的血液透析患者 的平均COMP浓度将患者分成高,低浓度2组,需 要说明的是这里高低浓度的分组是相对的,是以一 组正态数据的均数作为了分割点.在观察的起点, 可能影响血管钙化的年龄,透析龄,性别及合并糖 尿病情况,血钙,磷,甲状旁腺激素等指标在2 组之间没有明显差异,而高浓度患者既往心血管事 件发生率和血管钙化及其严重程度显着高于低浓度 组.随访结束时,COMP高浓度组患者心血管事件 的发生率同样显着高于低浓度组患者,这些结果均 提示COMP可能与血管钙化和心血管事件有一定的相 关性. 有研究报道血液透析患者年龄,血管钙化程度 及既往心血管疾病史3个因素都是其心血管事件的 独立的影响因素[14].本研究的随访观察发现血液透 中国血液净化2011年5月第1O卷第5期ChinJBloodPunt,May,2011,Vo1.10,No.5?257? ,血 析出现心血管事件的患者在年龄,COMP浓度 管钙化程度,既往心血管疾病病史4个方面与没有 发生心血管事件的患者存在显着差异.多元回归分 析发现COMP浓度及年龄是维持性血液透析患者发生 心血管事件的预测因素,进一步提示血清COMP浓 度,尤其是COMP高,低浓度的分组变量同样是维 持性血液透析患者心血管事件预后的危险因素. 本研究存在着样本量少,随访时间短,血管钙 化只评估了大动脉而没有衡量中小动脉等不足,需 要大样本,长期随访来进一步证实.另外,在血 管钙化尤其是中膜钙化的过程中,COMP降解及调控 过程,也需要进一步的基础研究.本研究提示在维 持性血液透析患者中血清COMP浓度可能是其血管钙 化以及心血管事件的危险因素. 参考文献 QunibiWY,NolanCA,AyusJC.Cardiovascularcalcification inpatlentswithend—stagerenaldisease:acentury—old phenomenon[J].KidneyIntSuppl,2002:$73—80. 王宓,王梅,甘良英,等.血液透析患者血浆胎球蛋AA水平及其 与血管钙化的关系[J].中国血液净化,2007,6:263—266. 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(收稿日期:20l1—0卜l1) (本文编辑:赵青艺) ,…,…,,…/…,…,…/,…,…,…,…,…,…,…,…,,,, 《中国医药导刊》(双月刊)征订启事 ? 消息? 本刊刊号:CN11—4395/R,ISSN1009—0959,广告经营许可证:京西工商广字第0111 号 国家食品药品监督管理局主管,国家食品药品监督管理局信息中心主办.2008年 为双月刊,大16开 本,80页,每册定价15元,共90元.邮发代号2-492.读者可在附近邮局订阅或拨打"1l185"电话订阅. 联系:开户名:国家食品药品监督管理局信息中心;开户行:建设银行北京展览路支行帐号: 11001016700056002517;通讯:北京西城区;Ik~L士路甲38号局信息中心《中国医药导TtJ>>;邮编:100810; 电话:62219478,62214715;传真:62214866;E—mail:cjmg—s~163.com;联系人:苍宁 ??