朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊治进展

朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊治进展 朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊治进展 国外医学儿科学分册2OO5年11月第32卷第6期.聊Medicalscienoe?sec6?ofBediac8,NeIrr2OO5,Vo1.32.No.6?383? 朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊治进展 ProfDiagnosisandTreatmentONLangerhansCellHistiocytosis 朱佳(综述)方建培(审校) (中山大学附属第二医院儿科,广州510120) 【摘要】朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种与见的树突细胞和网状细胞系统增生性疾病,病 因和发病机制可能和异常细胞克隆增殖,细胞因子介导,病毒感染及免疫紊乱有关.LCH的临床现差异 可有发热,皮疹,颅骨缺损,尿崩及骨骼破坏等.CDla和S-100蛋白可能对LCH较大, 的诊断有帮助.病理 组织中见到含Birbeck颗粒的朗格汉斯细胞是确诊依据.可溶性白细胞介素.2受体水平对其预后有提示 意义.血沉和血小板计数可用来监测LCH的活动度.治疗手段有手术,放疗化疗,免疫治疗和造血干细 胞移植. 【关键词】组织细胞增多症;郎格尔汉斯细胞 【中图分类号】R551【文献标识码】A【:文章编号】1001.3512(2005)o6.0383.02 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(I_angerhans.cell histiocytosis,MH)是一组罕见的属于单核巨噬细胞系 统的特定树突细胞和网状细胞增生为共同特点的疾 病,其儿童年发病率为3.57.O/百万l_1].按其病理特 点和临床表现分为嗜伊红细胞性肉芽肿(eosinophilic gra/luloma,EG,即嗜酸细胞肉芽肿),汉一许一克病(Hand— Sch~uller-Christiandisease,HSCD,即韩一薛.柯综合征), 莱一西病(Letterer-Siwedisease,LSD,即勒雪综合征),以 累及的范围又分为局限性和播散性两大类.本文就近 年来有关LCH的病因,发病机制,病理,诊断和治疗进 展作一综述. 1病因和发病机制 1.1克隆增殖异常LCH是一种前体细胞克隆性增 殖性疾病,是因骨髓基质环境局部失衡致使组织细胞在 1个或多个组织或器官中聚积乜J.I~H具有较高自限性, 而且缺乏在体外异常增生等恶性肿瘤所具备的特点.此 外大部分患者病理细胞中DNA含量是正常的J. 1.2细胞因子介导朗格汉斯细胞(LC)异常增殖同 细胞因子介导有关.LCH患者的白细胞介素(IL).1, ,粒一巨噬细胞集落刺激因子,肿瘤坏死因子一a,白 血病抑制因子显着升高.Dina等H对1O名LCH患者 的表皮生长因子测定发现,在播散性的LCH患者中其 水平明显升高. 1.3病毒感染有一些病毒如人疱疹病毒6型等能 诱导细胞因子的产生和刺激受损M生长J,但对LCH 超微结构的研究却未显示病毒颗粒和病毒特异性.细 作者简介:朱佳(198o-),男,湖南湘潭人,在读硕士究生,主要从 事A,JL血液病的研究. 胞产物],因此迄今还未证实病毒感染是LCH的关键 病因. 1.4免疫紊乱E一钙黏蛋白一8连接素是一种重要的 细胞黏附分子,他对维持内皮细胞的完整性起重要作 用.LC成熟需要从网状内皮环境中迁徙归巢到淋巴 结中,而E一钙黏蛋白一I3连接素对M与内皮细胞相互 作用起重要作用.I3连接素通过与E一钙黏蛋白相互接 触,调控基因转录.通常M正常活化需要去除E.钙 黏蛋白.由于E一钙黏蛋白一I3连接素突变阻碍了M这 条活化通路,导致了LC的异常增殖J. 2病理特点 LCH的病理是以组织细胞增生浸润为主要改变的 一 组疾病.光镜下在病灶部位见到的肉芽肿主要由组 织细胞构成,其次还有成熟嗜酸性粒细胞和淋巴细胞, 少见中性粒细胞和浆细胞l_8].组织细胞中的M有折 叠呈杆状或分叶核,染色质却未受影响.在他的背景 中有嗜酸细胞,淋巴细胞和CD68组织细胞等不同程 度增生].在同一器官可同时出现增生,纤维化和坏 死等不同阶段的病灶.电镜下可见胞浆内有形如网球 拍或棒状的Birbeck颗粒.新生瘤样细胞表达s一100蛋 白,大部分细胞CDla阳性I9].运用x连锁人雄激素 受体PCR能显示增生细胞的克隆来源l_9J.此外树突 细胞表型标志CDIO1联合其他标志物CDla,s一100蛋 白可能对LCH的诊断有帮助l_1... 3临床特点 LCH临床表现取决于受累器官的部位,数目和严 重程度.自然病史既有缓解又有复发l_1.小儿发病 年龄最多见于3个月1.5岁,2岁以后减少.1_SD多 ? 384?国外医学儿科学分册2005年11月第32卷第6期.唧di'scimcessec6?0fa扛 ic8.November2005,vo1.32..N— o— .6 在1岁内起病,2岁后减少.HSCD多在1岁后发病,大 体分布在2,5岁之间,5岁以后减少.EG从1岁即可 发病,见于各年龄组,以2,7岁较多,EG发病早的若不 经化疗常可转为HSCD.性别男多于女,约为1.5:1. LCH可呈单灶或弥漫状,全身器官皆可受累,常累 及骨和皮肤,其他常见受累器官还包括肺,肝,脾,耳, 淋巴结,骨髓,胸腺,小肠,垂体,脑膜等富含组织细胞 的器官.常见的症状和体征有皮疹,骨骼损害,肺,肝, 脾,垂体浸润. LSD最常见的症状是发热和皮疹,皮疹特点呈红 色斑丘疹,湿疹或皮脂溢出样,以后结痂,主要分布在 躯干,头发和发际,脱痂后留下白色或色素沉着;其次 是咳嗽,面色苍白,耳溢脓,部分患者有腹泻,肝脾肿 大,肺部广泛浸润影和淋巴结轻度肿大. HSCD又称慢性黄色瘤,是EG引起的多病灶,以 突眼,尿崩和颅骨缺损为三大主要症状.眼球突出多 为单侧.尿崩为细胞组织浸润垂体或下丘脑所致,个 别的蝶鞍被破坏. EG病灶多局限,为单一性溶骨性损害,任何骨皆 可受累.严重的是脊椎病变,特别是发生椎弓破坏常 伴神经系统症状,甚至发生肢体瘫痪. 4诊断 LCH是一综合征,临床可表现多器官被浸润,症状 随受累器官多少和部位而不同,差异很大.病程既可 自然缓解也有复发,容易误诊.临床上表现为发热,咳 嗽,腹泻,皮疹,肝脾肿大,贫血,突眼,尿崩,颅骨缺损 等时,在排除感染后应考虑LCH在内的罕见病.LCH 诊断需有组织学依据J,免疫表型s一100蛋白阳性,超 微电镜下见到病灶内浸润的组织细胞中含有病理l生的 Lc和Birbeek颗粒是确诊依据.皮疹印片对该病诊断 有特殊意义. 按1987年国际组织细胞协会的诊断LCH分 为三度:一度(初步诊断),根据临床实验室,x线片(如 骨骼,肺等改变)及普通病理结果(病理切片中见到异 常Lc细胞)而定;二度(诊断),在初步诊断的基础上, 需有免疫组化s一100蛋白等阳性结果;三度(确诊),在 初步诊断的基础上经超微结构检查发现Birbeek颗粒 或CDla阳性. 此外,目前临床工作者,更倾向于Lavin—Osband分 级法评分进行LCH分级,采用三项与预后关系最密切 的指标:年龄?2岁为1分,受累器官?4个为1分,器 官功能受损为1分.I级为0分,II级为1分,III级为 2分,IIII级为3分.分值越大,预后越差,说明发病年 龄,受累器官数目和功能受损情况与预后关系最密切, 尤以器官功能失调,如肝功损害,肺部受浸和血液系统 受累对死亡有显着的预测价值. 5治疗 5.1手术治疗适用于单发的EG.年长儿(5岁以 上)被累及的单发颅骨病灶仅用手术刮除即可痊愈. 对脊柱被侵犯的LCH患儿,手术不作为常规治疗手 段,因有潜在椎骨高度重塑副作用.但KaragozGuzey 等[】]认为对于活动性不好和不便随访的有脊柱损害 的LCH患儿,可恰当选择手术适应证. 5.2放射治疗对于眼眶骨,下颌骨,乳突或脊椎骨 等手术后易复发或承重部位的骨损害有发生骨折危险 的应采用放疗,剂量为10Gv以下. 5.3化疗 5.3.1全身性化疗(1)I,IV级LCH患者均可采用 改良LCH—I:甲基泼尼松30mg/(kg?d),连用3d (第1,3天);再与鬼臼噻酚苷(VM26)100mg/(m2?d), 连用3d(第4,6天);由应用VM26开始计算,以后每 3周前3d用同样剂量的VM26,3周为1个疗程,共8 个疗程,总疗程半年左右.(2)2一氯脱氧腺苷(2-CDA, 为嘌呤核酸类似物):它是一种抗代谢药物,有很强抗 单核细胞活性,作用于静息和活化淋巴细胞,能诱导处 于低生长分数的细胞群凋亡,对其他组织相对低 毒引.大多数患者用2-CDA作为补救性治疗,治疗剂 量和程序存在很大差异.一项国际组织细胞协会的研 究表明,15名LCH患者(12名为儿童)用2一CDA治疗, 总反应率60%,剂量从0.1mg/(kg?d)[约3mg/(m~?d)] 持续输注,加量至13mg/(?d),持续输注5d,周期2 , 6.中枢神经系统和肺损害的LCH患者,国外有用 2一CDA作为一线治疗药物.Pardanani等用2-CDA治 疗[0.7mg/(kg?d),5,7d,中位数4d],包括1名中枢 神经系统损害的5名播散性LCH患者,总反应率 100%.其主要的副作用是暂时性骨髓抑制,有的合并 皮肤带状疱疹,1名患者持续6个月血小板和中性粒 细胞减少.总之对于难治性或复发性,播散性LCH患 者,用2一CDA治疗的疗效比较明显.(3)激素冲击治 疗:?激素是有化疗指证的所有LCH患者一线治疗 药物;?使用激素能尽量避免放疗;?进展期对细胞毒 药物和常规强的松治疗无反应,作为挽救治疗,能 有效逆转淋巴结病,肺部改变和巨脾,可迅速控制疾病 的活动进展,减少致死率,复发率和晚期并发症的可能. 5.3.2局部LCH治疗Treat等用0.01%氮芥软 膏取代激素封闭性治疗LCH皮疹,耐受性好,过敏 反应少. 5.4免疫治疗有严重病变患者应用胸腺肽取 得好的效果.a干扰素(IFN.a)和IFN.环胞菌素A对调 节免疫功能,减少化疗的远期副作用有一(下转封三) (上接第384页)与野定效果.Culic等用依托泊苷和 IFN—Q治疗多系统受损的LCH患者:依托泊苷200rag/ (m2?d),连用3d,15个疗程,每疗程间隔3周;继以 IFN—o300万IU/(m2?d),皮下注射,持续1年,继减 为每周3次,维持3个月.依托泊苷累积量不超过9g/ m 2 .Rajwal等?报道1名16个月累及多系统的LCH 患儿,在经过高强度化疗后,最终发展到晚期肝病,28 个月时接受针对骨损害的维持治疗,最后做了肝移植. 移植后在他罗利姆(tacrolimus)和强的松龙免疫抑制剂 治疗基础上,加入CD25单抗(basiliximab),移植l6个 月后LCH获得持续缓解. 5.5造血干细胞移植Akkaril等?副采用造血干细 胞移植治疗多系统受累,对常规化疗无效且侵犯了血 液系统的难治性LCH患者.据统计】,移植后1和2 年生存率分别为45%(95%CI25,66)和35%(95%CI 16,56),治疗相关病死率高,致死原因包括复发,疾病 进展,静脉闭塞症,播散性血疱以及败血症或感染性休 克,但也给部分难治性患者带来持续缓解. 6实验室指标和预后 多系统受损比单一系统受损患者的后遗症发生率 要高,包括尿崩,听力丧失,扁平椎,硬化性胆管炎,肺 纤维化/N大泡,生长迟缓,五官和牙齿畸形,学习和情 感障碍". Lavin-Osband分级的级别越高,预后愈差.S一100 蛋白及CDla抗体在许多单核细胞白血病表达为阳 性,推断S一100及CDla抗体阳性的LC细胞有转化为 恶性细胞的可能. Rosso等口监测LCH患儿治疗前和治疗后可溶性 不|一2R水平,结果其值愈高与疗效及预后相对较差存在 着正相关,可溶性IL-2R?17500pg/rrd,比其他指标更 有预测价值. LCH活动状态可以引起终生后遗症,故早期监测 有非常重要的意义.血沉和血小板增高可作为LCH 活动度的预测指标加]:血沉平均值活动期为21mrrdh, 中间阶段11nrn/h,缓解期7nrn/h;相应三个期间的血 小板计数为433×109/L,365×109/L和304×109/Ll"j. 参考文献 1AricoM,NicholsK,WhidoekJA,eta1.FamilialclusteringofIangerhans cellhlstiocytosis[J].BrJHaematol,1999,107(4):883—888. 2PardananiA,PhylikyRL,LiCY,eta1.2-Chlortxteoxyadenosinetherapyfor dissenrinatedIangerhanscellhisfiocytosis[J].MayoClinProc,2003,78(3): 301.306. 3SimonartT,UrbainF,VeatebontJM,eta1.Iangerhans'cellhistioeytosis arisingatthesiteofbasalcellcarcinomaexcision[J].JCutanPathol,2000, 27(9):476-478. 4DinaA.ZahavaV.InessM.I11eroleofvascularendothelialgro~hfactorin Iangerhanscellhistiocytosis[J].JPediatrHematolOncol,2005,27(2):62— 66. 5culicS,JakobsonA,CulicV,eta1.Etoposideasd1ebasicandinterferOB— alphaasthemaintenancetherapyforIangerhanscellhistiocytosis:aRTC lJJ.PeAiatrHematolOncol,2001,18(4):291—294. 6BankMI,RengtvedP,CarstensenH,eta1.Iangerhanscellhistiocytosis:an evaluationofhistopathol0gicalparameters,demonstrationofproliferationby Ki一67andmitoticbodies[J].APMIS,2003,1l1(2):300—308. 7LeenenPJ.EgelerRM.Langerhans'cellhistiocytosisiscausedby dysregulationoftheE-cadherin—beta-catenincascade:ahypothesis[JJ. 1mmunolCellBiol,1999,77(5):460467. 8AsianV,AkayOM,DurakB,eta1.Iangerhanscellhistiocytosiswith transformationtoacuteleukemiashowing45,X,t(8;21),5q-,一Ykaryotype lJJ.IeukLymphoma,2002,43(8):1683—1685. 9RubakT,KotdekR,Rob&E,eta1./angerhanscellhlstiocytosisinapatient withsystemiclupuserythematosus:aclonaldiseaserespondingtotreatment d1cladribine,andcyclophosphamide[J].IeukLymphoma,2002,43(10): 2O41.2O46. 10BoulocA,BoullandML,GeissmannF,eta1.CD101expressionby langerhanscellhistiocytosiscells[J].Histopathology,2000,36(3):229— 232. 11AkayS,EyubogluFO,AricanA,eta1.Effectofpulsesteroidtherapyina patientwithIangerhans'cellhistiocytosis[J].Respimlogy,2001,6(4):357— 360. 12K~tragozGuzeyaF,BasaNS,EmelaE,eta1.Polyostoticmonosystemic calvarialandspinalIangerhans'cellhistiocytosistreatedbysurgeryand chemotherapy[J].PediatrNeurosurg,2003,38(4):206—211. 13GohNS,McDonldCF,MacGregorDP,eta1.Successfultreatmentof Iangerhanscellhistiocytosiswith2-chlorodeoxyadenosine[J].Respimlogy, 2003,8(1):91-94. 14TreatJR.SuchinKR.JamesWD.Topicalnitrogenmustardointmentwid1 occlusionforIango~ans'cellhistiocytosisofthescalp[J].JDemmtolog Treat,2003,14(1):4647. 15RajwalSR,StringerMD,DavisonSM,eta1.Useofbasilixinmbinpediatric livertranspltmtationforIangerhanscellhistiocytosis[J].PediatrTrm~splant, 2003,7(3):247-251. 16AkkarilV,DonadieuJ,PigoetC,eta1.Henratopoieticstemcell transplantationinpatientswithsevereIangerhanscellhistiocytosisand hematologicaldyffunction:experienceoftheFrenchIangerhansCellStudy Gronp[J].BoneMarrowTransplantation,2003,31(12):1097—1103. 17EapenRM.KinugawaN,EgelerRM,eta1.111eroleofhematotmieticstem celltransplantationinlangerhanscellhistiocytosis[J].PedatricBlood Cancer,20o4,3:324. 18KusumakumaryP.JamesFV.PermanentdisabilitiesinchildhoodsurviVOYS0f Imngerhanscellhistiocytosis[J].PediatrHematolOncol,2000,17(5):375— 381. 19RossoDA,RoyA,ZelazkoM,eta1.Prognosticvalueofsolubleinterleukin2 receptorlevelsinLangerhanscellhistiocytosis[J].BrJHaematol,2002,l17 (1)54-58. 20CalmingU,HenterJ1.Elevatederythrocytesedimentationrateand t|u'ombocytosisaspossibleindicatorsofactivediseaseinLangerlmns'cell histiocytosis[J].ActaPaediatr,1998,87(10):1085—1087. (收稿日期:2005—04—27) (本文编辑:程晓秋)