综述-原发性中枢神经系统血管炎

原发性中枢神经系统血管炎 方亦斌   原发性中枢神经系统血管炎（Primary angiitis of central nervous system， PACNS）是一种罕见的血管炎，它选择性地累及脑血管或脊髓血管。 1922年Harbitz(1)所称的“一种不明种类的血管炎” 可能是对PACNS最早的描述。30年后，Newman和Wolf (2)又将其称为“非感染性肉芽肿性血管炎”。到1959年，Cravioto和Feigin(3)将其描述为一种独立的临床疾病，并从病理学上对PACNS进行了阐述，标志了对PACNS的现代研究的开始。1988年Calabrese(4) 和 Mallek提出了对PACNS的初步诊断标准，使对PACNS的研究得到了很大的发展。在近几年对一些PACNS的研究分析中发现，有一部分患者的病情相对较轻，有良性特征，且单独应用类固醇有效，这种病被命名为“良性中枢神经血管病”（Benign angiopathy of the central nervous system BACNS），是PACNS的重要的临床亚型(5)。 随着研究的不断深入，病例的报道逐渐增多，但对其命名仍没有统一，如中枢神经系统肉芽肿性血管炎（granulomatous angiitis of the central nervous system, GACNS）、单纯性中枢神经系统血管炎等（Isolated angiitis of the central nervous system, IACNS）。 病因及发病机理: PACNS的发病机理尚不清楚，但可能与水痘－疱疹病毒感染有关(6,7)。在许多疱疹性眼炎综合征患者中，由于病毒的退行性增殖，可在三叉神经节和大脑中动脉及其分支等处发生血管炎。在一些PACNS病人中，可在电镜下看到其大脑血管壁中存在病毒样微粒。其他病毒，比如巨细胞病毒(8)、E-B病毒(9)、和嗜T淋巴细胞III型病毒(10)、AIDS病毒(11)等，同样可造成血管炎，但目前尚不能确定其为PACNS。通过给火鸡静脉注射支原体gallisepticum，Thomas等创建了类似PACNS的一种大脑血管炎模型(12)。并且在其受侵犯的脑血管壁中可发现支原体样的微生物。在两例PACNS患者的尸检中亦报道在电镜下发现支原体样包涵体，但冰冻脑组织培养结果显示支原体阴性(13)。 PACNS与淋巴瘤、白血病的关系也是值得研究的，尤其是在临床或学证据证明继往或现行水痘－疱疹病毒感染的患者中(4，14，15)。这就提示我们：病毒感染、免疫抑制及细胞免疫的削弱可能都是PACNS形成的重要因素。 一、108例PACNS 病人的临床表现 临床表现： PACNS的临床表现是非特异性的，包括头痛、局部麻痹、认知减退等（见表一）。此病可发生于任何年龄，但多见于40-50岁人群，无明显性别差异。发病情况各异，可为超急性的，也可为隐匿性，但发病前往往有持续6个月或更长的前趋症状(16)。 头痛是最常见的症状，其程度可不同，从慢性轻度疼痛到剧痛。非局灶性的神经损害是PACNS的特征性改变，并伴有认知功能的减退。偶见致单纯性躁狂症病例及造成意识减退或波动的情况。事实上，血管炎可累及CNS的任何解剖部位，而促发多种神经系统疾患，如一过性脑缺血(17)、中风、偏瘫、四肢轻瘫、共济失调、癫痫(16，17)等。少数情况下尚可发现脑肿瘤的临床表现及neurovadingraphic。病变也可累及脊髓而表现出单纯的脊髓症状。常常以蛛网膜下或脑内出血发病。虽然PACNS没有典型的临床症状，但慢性进行性的神经系统功能障碍，包括局灶性或非局灶性的损害，是具有一定特异性的。而高热、体重下降、关节痛、肌痛等多见于系统性血管炎的全身表现在PACNS是不常见的，若出现这些症状应考虑其他诊断。 BACNS在临床上以青年女性为多见，且多在经受急性灶性神经事件后发生，其临床表现与PACNS相似而以急性头痛和/或局灶性神经病变为主(5)。 诊断与鉴别诊断：     1988年Calabrese 和 Mallek提出了以下PACNS的初步诊断标准： 1、 不明原因的后天获得性神经元损害 2、 血管造影或组织病理学检查表明患有发生于CNS的血管炎 3、 排除系统性血管炎或其他继发性血管炎。 表二、对PACNS辅助诊断的各项统计 但目前仍无有效的早期诊断的辅助检查或血清学检查，实际应用于临床的主要包括CSF分析，CT、MRI及脑血管造影和CNS组织病理分析，但我们对其敏感性、特异性及前瞻性仍知之甚少（见表二）。 1、CSF分析是诊断PACNS的必要部分，在组织学确诊为PACNS的患者中，90%的人的CSF发生异常改变(16)。若以脑血管造影为依据诊断者，则敏感性要低得多。CSF表现为无菌性脑膜炎的特征性改变：轻度淋巴细胞增生，糖水平正常及蛋白质增多。CSF检查正常多提示PACNS阴性的结果，但并不能绝对排除PACNS的诊断。 2、CT、MRI虽无特异性诊断价值，但在鉴别诊断中意义较大。当怀疑有中枢神经系统的血管炎时，MRI的敏感性较CT要高。约50%的PACNS患者CT结果可显示正常，而MRI的敏感性较高，却缺乏特异性。常规MRI检查可显示双侧多发性小脑幕上梗死。包括在脑皮质、深部白质和/或软脑/脊髓膜的损伤(18)。显影剂的使用则使皮质部及软脑/脊髓膜的损伤处显影增强，但这些结果是非特异性的。若病理检查提示PACNS，MRI的敏感度可达到100%。如果MRI与CSF检查都为正常结果，则可以排除PACNS的诊断，而无需进行进一步的检查(19)。但也人认为：对于PACNS的诊断，MRI并不是一种有效的辅助诊断，无论MRI的结果如何，临床高度怀疑为PACNS的患者均应作脑血管造影(20)。 3、脑血管造影被越来越多地应用到PACNS的诊断中。Hellman(21)在对大量怀疑为血管炎的患者进行血管造影术检查后，证明，该检查副作用极少，然而可惜的是脑血管造影的敏感性很低。在组织学诊断为PACNS的患者中，有40%的造影结果显示为正常(19)。Dura, Calabresa(22)曾对血管造影术的敏感性、特异性、及前瞻性进行了评估，认为该法对PACNS的诊断多是依靠PACNS的非血管炎的改变，如动脉粥样硬化、血管痉挛、感染等，所以降低了其敏感性。在血管造影中，可见到血管狭窄和灶性膨大，当两者相间出现，便成为串珠样结构(23)。但这一影像无特异性，无法与其他侵及大脑的炎性、非炎性血管炎相鉴别，比如药物反应及高血压等。多发性微动脉瘤是血管炎在外周组织的特异性改变，但其在CNS中的特异性和敏感性都很低。总之，脑血管造影在诊断中的应用效果比之预期的要差。但除了在血管炎的早期诊断中的应用外，血管造影还是目前唯一的简便的监测病情和评估治疗结果的方法(24,25)。可以通过定期血管造影检查，观察疾病进展及器官损害。目前对疗程的控制往往是依靠医生个人的经验，而定期进行组织活检以确定疗程又显然是不合适也是不可行的。而血管造影能很好地解决这个问，因而可用来判断免疫抑制剂的应用是否不足或过量，从而防止了其细胞毒性副作用。而磁共振血管造影则是一门相对较新的技术，尚未有人对其进行过系统的评估。但与常规造影相比，其较低的空间分辨率对小血管病变的判断是不利的。要注意的是，血管造影的结果必须与临床表现及实验室检查的结果相结合来指导诊断。 4、脑组织活检是对PACNS诊断的金标准，但是否应对病人行开颅脑活检仍需慎重考虑。因为行脑活检有2%的致残率(26)，且尸检结果显示，有大约1/4的假阴性率。这个数字可能偏高，因为这里还存在着技术上因素，比如较难同时取得软脑/脊髓膜及皮质样品而影响了结果（因本病以累及软脑膜为主，在有些病例的皮层活检发现脑组织完全正常，因而活检时采集的标本应包括皮层及软脑膜(16)）。此外，本病呈节段性损害的特性也降低了CNS活检的敏感性。立体定体活检在对CNS血管炎的诊断中的意义尚有待研究，虽然有文献报道其对肿瘤有较高的诊断价值。对于没有局灶性损伤的病人，活检标本的选取最好选择在非优势半球的颞叶上部，活检标本应含有其表面血管的纵切面(17)。在炎症慢性化（indolent）或肉瘤继发基底部脑膜炎的情况下，在subtemporal tip处取样更合适。CNS组织细菌培养及特殊微生物染色是必需的。与血管造影相似的，CNS活检用于诊断必须有临床表现的支持，作标本的连续切片往往能提高活检的阳性率。 表三、PACNS与BACNS的诊断条件(16) 对PACNS的诊断不能简单地依赖于某一种方法，而应综合考虑临床表现、CT、MRI、血管造影及病理检查结果。一般先进行CSF检查、CT、MRI等无创性检查，尔后再进行脑血管造影及脑组织活检。BACNS的脑脊液改变多不严重，可以是正常，也可只有轻度淋巴细胞增多及/或轻度蛋白升高。其脑血管造影类似PACNS的表现，可出现动脉串珠样改变，而脑活检可以为阴性。对两者的诊断点见表三。 本病尚需与以下疾病相鉴别： 治疗： 目前对PACNS的治疗为：联合应用皮质激素和环磷酰胺。这种方案主要是在cupps (24)1983年对一部分PACNS患者治疗成功的基础上发展起来的。但病人的个体差异决定了对其治疗也不能一概而论。即使对一些组织学检查确诊的病人也不一定应用联合疗法，这应取决于病人的临床表现 。对组织学证明的慢性进行性炎症的患者，应主张应用二联疗法，并在病情缓解后继续应用6－12个月以上。 对于符合BACNS临床标准的病人，Calabrese 建议不对其进行活检，而给予一短疗程（3-6周）类固醇激素加钙通道拮抗剂治疗。对那些病情进展者，则建议行病理活检证实，并联合应用免疫抑制剂治疗(5)。 总结： 被诊断为PACNS的患者常常具有不可逆的病变过程，且预后差。定期血管造影检查对PACNS的诊断是很有帮助的。临床上应联合应用多种辅助手段来诊断PACNS，并使对其的治疗达到最佳效果。对BACNS可不行脑活检，且可单用激素治疗，但必须对其进行密切的随访，因其有可能转变为PACNS(27)。但PACNS作为一种罗罕见的疾病，对其诊断、治疗等各方面仍有待进一步的研究和完善，所以对所有的病例都宜进行脑组织活检，以获得更多的信息。 参考文献： （1）Harbitz F: Unknown forms of arteritis, with special reference to their relation to syphilitic arteritis and periarteritis nodosa. 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