脉络宁注射液的代谢性药物相互作用研究

脉络宁注射液的代谢性药物相互作用研究 南京中医药大学 硕士学位脉络宁注射液的代谢性药物相互作用研究 姓名:陈为烤 申请学位级别:硕士 专业:中药化学与 指导教师:居文政 20090601 脉络宁注射液的代谢性药物相互作用研究 摘要一脉络宁注射液对小鼠,,,,,,和,,,,,活性影响的研究 目的:研究脉络宁注射液对小鼠,,,,,,总活性及,,,,,,和,,,,,活性的影响。方法:采用紫外分光光度法，分别在,,,,,测定微粒体蛋白含量、,,,,,测定,,,,,,含量以及,,,,,测定甲醛含量，并用单因素方差分析比较给药组(正常剂量组和高剂量组)与对照组(生理盐水组和苯巴比妥组)小鼠在肝脏系数、肝微粒体蛋白含量、,,,,,,含量及甲醛生成速率等方面存在的统计学差异。结果:两种剂量脉络宁对小鼠肝脏系数和,,,,,,含量影响都不显著(,,,(,,)，但均能提高肝微粒体蛋白含量;两剂量脉络宁均可减少氨基比林的甲醛生成率;正常剂量处理后红霉素的甲醛生成率变化不明显(,,,(,,)，高剂量处理后生成率减少。结论:两种剂量脉络宁均可抑制,,,,,,的活性，正常剂量对,,,,,活性影响不显著，高剂量则可抑制,,,,,活性。二茶碱、氯唑沙宗和氨苯砜在大鼠体内的药动学相互作用研究 目的:研究茶碱、氯唑沙宗和氨苯砜在大鼠体内的药动学相互作用，评价,者作为,,;,,,,,探针的可行性。方法:首先建立以二氯甲烷为液一液萃取溶剂，以高效液相色谱一紫外法为检测手段的大鼠血浆中茶碱、氯唑沙宗和氨苯砜同时测定的样品分析方法。,,只大鼠，随机分成,组(,,,)，即茶碱组、氯唑沙宗组和氨苯砜组，每组大鼠均进行前后,轮药动学试验。在第,轮试验中，,组大鼠分别单独灌胃给予茶碱(,,,,,?,,,,)、氯唑沙宗(,,,,,?,,,)和氨苯砜(,,,,(,萝‘)，按照各自的采血时程进行采血试验;经过,,天的清洗期和恢复期后，采用相同的给药剂量，,组大鼠均同时灌胃给予,个探针药物，重复第,轮的采血试验。用所建立的分析方法测定大鼠体内探针的血药浓度，,,,,(,软件拟合计算,,小,,,、,,,,和,,,,等药动学，并用配对,检验进行同一组大鼠前后,轮试验药动学参数的统计分析比较，以判断,者合用时是否发生药动学上的相互干扰。结果:大鼠单独和同时给予茶碱、氯唑沙宗和氨苯砜后，各探针的,,小,,,、,,,,和,,,,等药动学参数在统计学上均无显著性差异(,,,(,,)。结论:茶碱、氨苯砜和氯唑沙宗在同时给药时，彼此之间不会发生药动学上的相互干扰，可作为,,;,,,,,探针用于同时评价药物对,,,,,,、,,,,,,和,,,,,,活性的影响。三脉络宁注射液对大鼠,,,,,,、,,,,,,和,,,,,,活性影响的研究 目的:研究脉络宁注射液对大鼠,,,,,,、,,,,,,和,,,,,,活性的影响。方法:,,只大鼠，随机分成正常剂量组和高剂量组，每组,只，均进行前后,轮药动学试验。在第,轮试验中，,组大鼠均同时灌胃给予,个探针药物(茶碱，,, ,,?,百,;氯唑沙宗，,,,,?,,,和氨苯砜，,,,,(,,,)，在,,,内进行采血试验;次日开始，按照临床用药剂量，连续,,天静脉给予脉络宁注射液(正常剂量组，,,,?,,,;高剂量组，,,,?,,‘,)，第,,天重复第,轮采血试验。用建好的茶碱、氯哗沙宗和氨苯砜同时测定的血样分析方法，测定大鼠体内各探针的血药浓度，,,,,(,软件拟合计算,协,,,、,,,,和,,,,等药动学参数，并用配对,检验进行同一组大鼠前后,轮试验药动学参数的统计分析比较，以判断经,种剂量脉络宁注射液处理前 后，大鼠体内,个探针的药动学过程是否存在差异。结果:在,个给药疗程(,,天)内，大鼠给予正常剂量脉络宁注射液后，,个探针的药动学参数均无显著性变化(,,,(,,);给予高剂量脉络宁注射液后，与用药前相比，茶碱的药动学参数没有显著变化(,,,(,,);而氨苯砜和氯唑沙宗的,,,,(,,,均有升高趋势(,,,(,,)，给药后分别是给药前的,(,,倍和,(,,倍，同时氯唑沙宗的,,,,显著降低(,,,(,,)。结论:正常剂量脉络宁对大鼠,,,,,,、,,,,,,和,,,,,,活性均无影响，而高剂量脉络宁对大鼠,,,,,,和,,,,,,均有弱抑制作用，但不影响,,,,,,活性。四脉络宁注射液合并使用阿司匹林对大鼠体内水杨酸药动学影响的研究 目的:研究脉络宁注射液合并阿司匹林单剂量和多剂量用药后，大鼠体内水杨酸药动学参数的变化情况。方法:首先建立以乙腈沉淀血浆蛋白，以高效液相色谱一紫外检测法为检测手段的大鼠血浆中水杨酸的样品分析方法。,,只大鼠，随机分为阿司匹林组(,,,)和合并用药组(,,,);,组大鼠均参照临床等效用量(阿司匹林，,(,,,?,,,,;脉络宁注射液，,,,?,,,,)，每天单独给予阿司匹林(阿司匹林组)或同时给予阿司匹林和脉络宁注射液(合并用药组)，连续,天，并分别在给药后的第,天和第,天于,,,内进行药动学采血试验。用所建立的水杨酸血样分析方法，测定各时间点大鼠体内水杨酸的血药浓度，,,,，(,软件拟合药时曲线并计算,,小,,,、,,,,和,,,,等药动学参数，同时采用独立样本,检验比较单剂量和多剂量合并用药后，同单独使用阿司匹林相比，大鼠体内水杨酸的药动学参数是否存在统计学上的差异。结果:单剂量给药后，相比于阿司匹林组，合并用药组大鼠体内水杨酸的,,,,、,,,,“,和,,,,(一显著减小，,,,,显著增大，,,,,变化不明显;而多剂量合并用药后，两组大鼠体内水杨酸的,,,,、,,,,,,,,、,,,,(,、,,,,和,,,,等药动学参数均无显著性差异(,,,(,,)。结论:单剂量合并用药后，脉络宁注射液可加快阿司匹林在体内的清除;而多剂量合并用药后，脉络宁注射液对水杨酸的清除影响不显著。关键词:脉络宁注射液，细胞色素,,,,，茶碱，氯唑沙宗，氨苯砜，阿司匹林，水杨酸 ,,,,，, , ,, ,,,,,,,，, ,,,,—,,,, ，,,,,,,,，,,, ,, ,,，,,,,，,, ，,,,,,，,, ,, ,,,,,,, ,,,,;, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,;,,,, ,, ,;,,,,,,,, ,, ,,;, ,,,,,, ,,, ,,,,, ,;,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,， ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,;, ,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,, ,,,,;,,,,:,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,;,(,,,,,,,:,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,,,,,,(,?,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ;,,,,,,, ,, ,,,,,,; ,,;,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,，,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,, ,,,(,,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,;,, ,, ,,,,, ;,,,,,;,,,,，,,,,,,; ,,,,,,,,,, ;,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,, ;,,,,,,,, ;,,,,,,，,,,,,, (,,,,,,(,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,),,, ;,,,,,, ,,,,, ,,;,(,,,,,;,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,),,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,—,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,;,(,,,’,,, ,,,,,)?,,,,,,,:,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,,, ,, ,,,,,,,;,,, ,,,,;, ,, ,,;, ,,,,, ;,,,,,;,,,,,,, ,,,,,, ;,,,,,,(,,,(,,)，,,, ,,,, ,,,,, ,,;,,,,, ,,,,,,; ,,;,,,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,;,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,,;,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,;,,, ,,,, ,,;,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,;,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,, ,, ,, , , ,,,, ,,,,?,,,,,,,,,,,,,, ，,,,;,,,,，,,, ,,, ,,,,;,,, ,, , ,,,, ,, ,,,(,,, ,,,,,,,,(,,枷,;,,,,? ,,,;,,,,,,:,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ;,,,, ,,,,,, ,,,,, ,;,,,,,,,,, ,,,,,, , ,;,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,;,,, ,,,,;, ,, ,;,,,,,, ,, ,,,,,，,,, ,,,,,, ,,,, ;,,,, ,,,,,,, ,;,,,,,, ,, ,,,,,( , ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,，;,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,;,,,,, ,, ,,,,;,,,,:,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,，;,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,,,(,,,,,,,:,, ,,,,,，, ,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,;, ,,？,,, ;,,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,(,,,,),,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,，;,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,，,, ,,,;, ,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,？,,,—,,？,,, ,,,,,;,,,, ,,,, ,,;,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,, , ,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,(, , ,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,, , ,,,,,,(,一,)，,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,，;,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,(,,;, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,;,;,,,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,(，, ,,, ,,,,, ;,;,,，,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,?,,,,)，;,,,,,,,,,,,,(,,,,,?,,”,),,, ,,,,,,,(,,,,?,,”,),, ,,,,,,,,,,,,，,,,,,;,,,,,,(,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,, ,,, , ,,,,,,(,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,，,, ,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,，,,,,,;,,,,,,)，,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,, ,,,,, ,, ;,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,?,,”, ,,,,, ,,？,,,,, ,,, ,,,,,,,,(,,,,, ,,一, ,, ;,,,,,,, ,,, ,,;,,,,,，,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,, ;,,;,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,，;,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,, ;,;,,(,,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,, ;,;, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,;,,, ;,;,,(,,, , ,,,, ,,,,,, ;,,;,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,，,,, ,,, ,(, ,,,〔,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,;,,;,,,,,,,,,—,,,, ,,,,,,,, ,, , ;,,,,,,,, ,,, ;,,;,,,,, ,,,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,,,,，,,;,,,,,, ,,,,，,,,，,，(,, ,,, ,,,,(,,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,, ;,;,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,(,, ,,, ,,, ,, ,,, ,,,,,,,;,,;, ,,,,, ,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,?悖铮耄椋睿澹簦椋?,,,,,,;,,,, ,,,,, , ,,,,,, ,,, ,,,,,(,,,,,,,:，, ,,, ,,;,;,, ,,,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,,,,,，,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,;,,(,,,(,,),,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,, ,,，,,,，,,,, ,,, ,,,, ,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,(,,,;,,,,,,:,,,, ,,,,,,,,,,,,，;,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ;,,;,,,,,,,,, ,,,,,,,(,,,,,，,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,, ,,, ,, ,,;;,,(,,,,,？,,,,,,’,,,, ,,, ,, ,,,, ,,,,,,,, ,, , ,,;,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,;,, ,, ,,,,(,),, ,;,,,,,,,, ,, ,,, , ,,，,,,,,, ,,, ,,,,,,(, ,,,,;,, ,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,, ,;,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,，,,,,, , ,,, ,,,,,, ,,,,;,,,,:,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,;,, ,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,, ,;,,,,,,,, ,, ,,, ,,, , ,,， ,,,,,, ,,, ,,,,,,(,,,,,,,:, , ,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,(,,,)，,(,,,,,,,?,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,(,,;, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,;,;,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,(， ,,,,, ;,;,,，,,,,,,, ,,,, ,,,, ;,,, ,,, ;,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, (,,,,,?,,,,)，;,,,,,,,,,,,,(,,,,?,,,,),,, ,,,,,,,(,, ,,?,,,)，,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,(,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,, ,,,,, ,, ;,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,, , ,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,。, ,,,,, ,,？,,,,, ,,, ,,,,,,,,(,,, ,,,, ,,,，,;;,,,,,, ,, ;,,,,;,, ,,,,,,，,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,,(,,,?,,,,,, ,,,,,,(,,,, ,,,,, ,,, ,,,?,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,，,,,,,;,,,,,,),,, ,, ;,,,,;,,,,, ,,,,(,, ,,, , ,,, ,,,，,,,,, ,, ,,, ,,,,, ;,;,, ,,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,;,,,;,;,,(,,, ,,,,, ;,,;,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,,,, ？,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,, ,,,,,,,(,,, ,(, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,, ;,,;,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, , ,,,,,, ,,, ;,,;,,,,, ,,,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,,,,，,,;,,,,,, ,,,，,,,，,,,, ,,, ,,,,(,,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,;,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,, ;,;,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,, ,,, ,(,, ,,, ,,, ,, ,,, ,,,,,,,;,,;,,,,, , ,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,,,,;,,, ,,, ,,, ,,,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,, ,, , ,,,,,, ,, ,,,,(,,,,,,,:，, ,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,，,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,,;,,,, ,,, ,,, ,,,,;, ,,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,, ,, , ,,,,,,(,,,(,,);,,,,,,,,,，,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,,，,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,,,’, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,，,,, ,,,,,,, ,,, ;,,,,,,,,,,,,’, ,,,,,,, ,,,,—,,,,,;,,,,,, ,,,,,,,;,,,,,(,(,, ,,, ,(,, ,,,,, , ,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,，,,,,,;,,,,, ,,,,,,),,,;,,,,,,,,,,,,’, ,,,, ,,;,,, ,,,,,,,(,,,;,,,,,,:,,,,,,—,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,,,,, ,,,,,,,;, ,,, ,;,,,,,,,, ,, ,,, ,,, , ,,，,,,,, , ,,, ,,,,,,;,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,,;,,,, ,,, ;,,,,, ,,, , ,, ,;,,,,,,，,,, ;,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,;,,,,,,,, ,, ,,,,, , ,,, ,,,,,,(, ，,,,;, ,, ,,,,,,, ,, ;,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,, ,,,,,,;,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,; ,;,, ,, ,,,,,,,,;,,,,:,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,, ;,,,,,,,,,, ,,, ,,,～,,,,,, ，,,,;,,,, ;,,,, ,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,, ,, ,,,,;,,,; ,;,, ,, ,,,,(,,,,,,,:,, ,,,,,，, ,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,,址,,—,,,,,,,,,;, ,,？,,, ;,,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,(,,,,),,, ,,,,,,,,, ,,, ？,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,; ,;,, ,, ,,, ,,,,,,，,, ,,,;, ,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,, ,;,,,,,,,,,,(, , ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,？,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,(,,, ,,,,,),,, ,,,,,,,,,,, ,,,,, (,, ,,,,,)(,;;,,,,,, ,, ,,, ;,,,,;,,,, ,？,,,,,,,, ,,,,,,，,,,,,, ,(,,,‘,,”, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,?,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,;,,,,，,,, ,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,,?,;,,,, ,,, , ;,,,,;,,,,, ,,,,(，, ,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,，,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,—,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, , ,, ,,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,(,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,？,,,,,,,,, ,,,,,, ;,,;,,,,,,,,,, ,, ,,,,;,,,; ,;,,，,,, ,,, ,(, ,,,(,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,;,,;,,,,,,,,,—,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,;,,,; ,;,, ,,, ;,,;,,,,, ,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,,,,，,,;,,,,,, ,,,，,,,，,,,, ,,, ,,,,(,,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,;,, ,,,,, ,,, ,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ，,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,(,, ,,, ,,, ,, ,,, ,,,,,,,;,,;, ,,,,, ,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,((,,,, ,,, ,,,,,,,,?,,,,,,,,,,,, ,, ;,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,,, ,,,,;, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,;,,,; ,;,,,, ,,,,(,,,,,,,:,,,,, ,,,,,,—,,,, ,,,,,,,,,,,,,,，,, ;,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,，,,, ,, ,,,,, ,,,,’,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,,,, ,,,，,,,,(,,, ,,, ,,,,,一,,;,,,,,, ,,,,,,,;,,,,,，,,,, ,,;,,,,,,,,,,,,,;,,,,,，,,, ,,,, ;,,,,,, ,,,,,,,,,;,,,,,;,,, ,,,,, ,,,,,,,,(,,,, ,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,, ,,,,，,,;,(,,,，,,,,(一，,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,;,,(,,,(,,),,,,,,, ,,, ,,, ,, ,,,,, ,,,,(,,,;,,,,,,:,,,,,,—,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ;,,,, ,,,,,,;,,,,,,, ,, ,,,,;,,,; ,;,, ,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,,;,,, ,,,,,,,,,—,,,, ,,,,,,,,,, ，,,,;,,,, ,,,,,,(,,, ,,,,,:,,,,,,,,,, ，,,,;,,,,，,,,,;,,,,, ,,,,，,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,，,,,,,,,，,,,,;,,,; ,;,, 符号,缩略语符号,缩略语 中 文 英文,,, 血药浓度一时间曲线下面积 ,,,, ,,,,, ;,,,,,,,, 清除率 ,,,,,,,;,,,,, 峰浓度 ,,, ,,,,,,, ;,,;,,,,,,,,,,,,,,, 细胞色素,,,,酶 ,,,,;,,,,, ,, ,,,,,, 高效液相色谱法 ,,,,—,,,,,,,,,;, ,,？,,, ;,,,,,,,,,,,,,, 概率,,,,,,,,,,,, 相关系数 ,,,,,,,,,,, ;,,,,,;,,,,,,, 相对标准偏差 ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,) 标准偏差 ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, 半衰期,,,,,,,,, ,,,,, 平均值 ,,,, 原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作?撸ㄐ枨妆剩??海吩伲块??。罗年一‘月?,日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保盔团。 (请在以上方框内打“?”)学位论文作者(需亲笔)签名:舀(’勾噶 哆年矿,月一,日导师(需亲笔)签名:居,驭如以年‘月,日导师(需亲笔)签名:,布曩丛如以年‘月,日 ， 南京中医药人学硕士学位论文 第,章 引言,(药物代谢与细胞色素,,,,酶 大多数药物为脂溶性的弱电解质化合物，在被机体摄取后，都要进行代谢转化，生成极性较大的化合物以利于从肾脏和(或)胆汁排出体外。经过代谢转化，药物的药理活性和毒性可能减弱或消失，也可能产生活性和毒性更强的代谢物，或者母药没有活性，即前体药(,,,,,,,)，经过代谢后生成有活性的代谢物在体内发挥药效作用【，】。从广义上来说，药物代谢一般可分为，相代谢和，，相代谢，大部分化合物经历了，相和，，相，而少数则只经过了，相或，，相代谢。，相代谢主要是通过氧化、还原、水解和氢化过程在母体化合物结构中引入极性官能团(,,，,,，,,,或,,,,)，从而产生极性比母药大的初级代谢物【,,。除了一些极性较大的初级代谢物可直接排出体外之外，其他代谢物则要同体内的内源性小分子化合物(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及谷胱甘肽等)发生，，相结合反应产生次级代谢物后才能排出体外。这些结合反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化、乙酰化、谷胱甘肽结合和脂肪酸结合等。若药物自身结构中含有极性官能团(,,，,,，,,,或,,,,)，则可直接发生，，相结合反应。除了乙酰化和甲基化使药物极性减小外，其他结合反应均可增加药物的极性。 体内药物代谢反应需要在各种代谢酶的参与下才能发生，其中，相代谢主要由细胞色素,,,,(,,,,,,)酶系介导。目前已知，,,,,,,酶系是一类以铁卟啉为辅基的蛋白质，因还原型,,,,与一氧化碳的复合物,,,,一,,在,,,,,处有一强的吸收峰，故而得名为,,,,,,;它主要包括两种细胞色素(细胞色素,,,,和细胞色素,,)、两种黄色蛋白 (,?,,一细胞色素,,,,还原酶和,,,,一细胞色素,,还原酶)以及磷脂等，其中以细胞色素,,,,和细胞色素,,,,还原酶最为重要【,】。,,,,,,酶系是混合功能氧化酶 (,,,,,(,,,;,,,, ,,,,,,,,)的统称，是一组由许多同工酶组成的超基因大家族 (,,,,,,,,,,,)。随着分子生物技术的发展和人类基因组计划的 完成，已基本明确编码人类,,,,,,的基因由,,个基因家族(,,,,,,,,)和,,个亚家族(,,,,,,,,,,,)组成【,】。这些基因编码产生的各种,,,,,,亚型酶具有相同的催化中心，但因活性部位的三维结构不同从而表现出不同的底物特异性。 人体内参与药物生物转化的,,,,,,酶主要包括,,,,,,,,、,,,,,,、,,,,,,、,,,,,,,,,,,、,,,,,,、,,,,,,、,,,,,,,,，占肝,,,,,,总量的,,,以上，其中,,,,, (约,,,)、,,,,,(约,,,)、,,,,,,(约,,,)、,,,,,,(约,,)、,,,,,,(约,,)、,,,,,,(约,,)、,,,,,,(,,,)的含量依次降低【引，它们在许多内源性化合物 (如胆汁酸、甾体类化合物及胆固醇等)和外源性物质(药物、污染物、杀虫剂及食物成分等)的生物转化中扮演着重要角色【,,。,,,,,,参与咖啡因、茶碱、非那西丁、,, ,,(雌 第,章引言二醇、普萘洛尔、维拉帕米、硝苯地平、丙咪嗪等多种药物的代谢，并在十几种前致癌物的激活或灭活中发挥重要作用，其活性与药物的疗效或毒性及某些肿瘤的易感性密切相关，,,,,,,的活性个体差异较大，受非遗传因素的影响，具有明显的种族及性别差异【,,。,,,,,,参与香豆素的羟化反应及,(乙氧基香豆素的,(去烷基化反应，只在成人肝脏中被检测到，而胎儿时期无此亚型的表达哺】。,,,,,由,,,,,,、,,,,,,、,,,,,,,和,,,,,,,四种亚型组成，在神经系统药物(巴比妥类、苯二氮口类、丙咪嗪等)以及甲苯磺丁脲、奥美拉唑和萘普生、布洛芬等镇痛药及,(华法林等,,多种药物的代谢中均有参与【,】。其中，,,,,,,,介导的羟化代谢因不同个体、不同种族和不同性别的基因差异而表现出功能多态性，可分为快代谢型(,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,，,,)和慢代谢型(,,,, ,,,,,,,,,,,，,,)，白种人,,发生率为,,一,,，黄种入,,发生率为,,,一,,,，黑人,,发生率则介于白种人和黄种人之间【,,】。,,,,,,参与阿米替林、氯丙咪嗪、氟哌啶醇、苯乙双胍、可待因、丙咪嗪、异奎胍等,,余种药物及某些环境中毒性化合物的代谢，由于,,,,,,基因的遗传多态性，其在体内活性有极大的个体差异和种族差异，其基因存在,,多种突变，从而影响了,,,,,,的稳定性和表达能力【,,】。,,,,,,是许多小分子有机物，如乙醇、恩氟烷、氯唑沙宗、氟烷、对乙酰氨基酚等在体内的主要代谢酶，它在人胚胎期未见表达，但在胎儿出生前,,,开始具有代谢氯唑沙宗的能力…】。,,,,,,是成人,,,,,,中最重要的酶类，参与红霉素、地平类药物、利多卡因、环孢素、奥美拉唑、可的松、雌二醇、,,,—,,,还原酶抑制剂等,,个类别共,,,多种药物在体丙的代谢以及部分前致癌物的活化【,,,,(中药的代谢性药物相互作用 合并用药是现代药物治疗的突出特点，若处方合理，则疗效增强，毒副反应降低;若处方不当，则疗效降低，不良反应增加，导致治疗失败。据美国,,,估计，住院患者的严重不良反应发生率为,(,,，致死性药物不良反应发生率为,(,,,，因药物相互作用导致的死亡占住院患者致死原因的第,,,位【,,】。药物相互作用(,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,，,,，,)是指一种药物的作用时间或作用强度因先后或同时服用其他药物而发生量上的改变，其结果大体上可分为有益的和有害的两大类型。大量的实验和临床实践证明，中西药物相互作用中，有益的相互作用 是很少的，而不良的相互作用是较为普遍的，即大多数药物的相互作用中包含了不安全因素。,,，,的发生主要表现在药效学和药动学,个方面。临床上常见的药物相互作用主要发生在药动学方面，涉及药物吸收、分布、代谢和排泄的每一阶段，尤以代谢性药物相互作用最为引人关注，造成的影响最大。 代谢性药物相互作用(,,,,,,,,; ,,,,(,,,, ，,,,,,;,,,,,，,,,，,)是指,种或,种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生的影响，从而使疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至治疗失败【,,】。据统计，,,,的代谢性药物相互作用由,,,,,,酶系介导，即对药物代谢酶,,,,,,,活性的诱导或抑制作用，从而引起体内效应部位的其他药物浓度发生改变而导致病人对药物的反应性产生差异，继而导致代谢性药物相互作用的发 生。 , 南京中医药大学硕上学位论文 中药是在中医基础理论指导下使用的药物，是中华民族的瑰宝，几千年来经久不衰。传统观念认为，中药来源于天然，是大自然的造化之物，相对于化学药物，是绝对安全无毒副作用的。其实不然，中药及其制剂是由许多具有潜在生物活性的化学成分以未知量组合而成的，包括挥发油(,,,,,,,,, ,,,,)、鞣质(,,,,,,,)、香豆素(,,,,,,,,,)、皂苷(,,,,,,,,)、糖苷(,,,;,,,,,,)、黄酮类(,,,,,,,,,,)、萜类(,,,,,,,,,,)、蒽醌类(,,,,,,？,,,,,,,)、多酚类(,,,,,,,,,,,)以及生物碱类(,,,,,,,,,)化合物。这些成分可能具有内在的药理活性，但同时也可能是致毒的。所有这些成分在体内都要经过和化学药相同的途径进行消除(代谢和排泄)，同时又可能对体内的药物代谢酶活性产生诱导或抑制，因此在中药合并使用其它药物(中药或西药)时就可能存在着潜在的代谢性药一药相互作用。对于植物性中药而言，其中的化学成分在植物体内的种类和含量在不同的药用部位(根、茎、叶等)、不同的生长季节(春、夏、秋、冬)、不同的生长条件(光照、温度、湿度等)、不同的加工炮制方法下是不完全一样的，因此从定性和定量的角度完全阐清中药的化学成分是不可能的，这就使中药的代谢性药一药相互作用更加复杂化，因此开展这方面的研究对指导临床合理用药以及新药开发是非常有意义的。,(脉络宁注射液的研究概况 脉络宁注射液(原名“,,,”注射剂)是江苏省中医药研究所于,,,,年,月开展的一项中医药省级课，经临床、药理、制剂、生化、病理等学科的六年协作研究，于,,,,年,月通过省级成果鉴定，并获得了江苏省(,,)科技成果四等奖，由南京金陵制药厂生产，行销全国。 脉络宁注射液是顾亚夫研究员多年来精心研治脉管炎等血栓闭塞性疾病的经验方，由金银花、，玄参、石斛和牛膝,味中药材经提取浓缩而成的中药复方静脉注射剂，具有养阴清热、补益肝肾、活血化瘀的功效，已被国家中医药管理局确定为全国中医院急诊必备中成药。临床上.